甘露醇激發(fā)試驗在哮喘診治中的臨床應用

1、甘露醇激發(fā)試驗在哮喘診治中的臨床應用甘露醇試驗是一種易于操作、安全、標準的支氣管激發(fā)試驗，臨床上用于哮喘診斷。其敏感度中等，能發(fā)現(xiàn)大約60%的哮喘患者。因此，試驗結果陰性時不能排除哮喘。甘露醇試驗的優(yōu)點是特異性高，對有癥狀的疑似哮喘患者而言，甘露醇試驗陽性提示哮喘可能性高，且存在氣道炎癥，對于患者的抗炎治療非常有幫助。本綜述介紹了目前甘露醇在臨床上或臨床試驗中使用的相關知識，并針對該試驗的有效性等突出問題進行討論。概述哮喘是少年兒童和青年人最常見的慢性肺部疾病，發(fā)病率較高。因為哮喘病情易反復，很多患者就診時肺功能往往正常。對于這部分患者而言，有必要進一步檢查以明確診斷。支氣管激發(fā)試驗可用來檢測

2、那些有癥狀但肺功能正常的疑似哮喘患者。多年來，人們發(fā)展了多種支氣管激發(fā)試驗，但大多數試驗的設備及校準要求高，且僅能夠在有三級專業(yè)設置的地方實施。甘露醇試驗則較為人性化、安全、可重復性好，對支氣管激發(fā)試驗的廣泛使用起到了促進作用一個明確的優(yōu)點是操作簡便，準備工作少且無需校準，這使得現(xiàn)在很多診所也能夠開展支氣管激發(fā)試驗。而這之前，即使檢測可使患者獲益，他們也無法對患者進行檢測。但甘露醇試驗的敏感度約只能識別60%的哮喘患者，這可能是個問題，因為很多臨床醫(yī)生習慣把激發(fā)試驗陰性作為哮喘的排除手段，同時這可能會導致哮喘的診斷不足。而甘露醇試驗的一個優(yōu)點是特異性高，通過刺激氣道的炎癥細胞，促使支氣管收縮介

3、質釋放，并作用于氣道平滑肌。嗜酸性粒細胞氣道炎癥程度與對甘露醇的反應密切相關。因此，試驗陽性高度提示哮喘，極少數非哮喘患者也有反應，但這與直接激發(fā)試驗（比如乙酰膽堿激發(fā)試驗）明顯不同，后者中很多非哮喘患者常有陽性結果。考慮到甘露醇試驗特異性高，試驗陽性對于發(fā)現(xiàn)病情處于顯著活動期的哮喘患者是有幫助的，這部分患者需要規(guī)律抗炎治療，而試驗陰性可能提示病情活動度低，無需抗炎治療。盡管甘露醇試驗使用地越來越多，但仍有許多未解決的重要問題，比如關于甘露醇的最佳利用及試驗的解釋說明等。下面介紹目前臨床上或臨床試驗中甘露醇試驗有效性的知識，并討論與該試驗最佳使用相關的突出問題。甘露醇試驗作用機制甘露醇試驗是一

4、種間接支氣管激發(fā)試驗，與其他間接激發(fā)試驗如運動激發(fā)試驗、一磷酸腺苷吸入激發(fā)試驗、高滲鹽水吸入激發(fā)試驗等相似，均通過誘導氣道炎癥細胞釋放支氣管收縮介質，間接作用于氣道平滑肌。相反，直接激發(fā)試驗（比如組織胺或乙酰膽堿激發(fā)）則直接作用于氣道平滑肌的毒蕈堿受體，不管氣道有無炎癥，均可引起平滑肌收縮和支氣管痙攣。甘露醇是一種糖醇C6H8(OH6)，不易被機體吸收。受試者吸入甘露醇時，其可停留在氣道表面，增加局部滲透濃度。為保持細胞內外滲透壓平 衡，細胞內水分移出氣道，引起細胞收縮。這一鈣離子依賴過程可引發(fā)炎癥細胞釋放支氣管收縮介質（比如組胺、前列腺素類、白三烯），最終導致哮喘患者氣道平滑肌收縮。對吸入甘

5、露醇做出反應過程中，肥大細胞扮演了重要角色。甘露醇激發(fā)試驗后，尿液中代謝物的濃度（白三烯E4、列腺素D2）和肥大細胞標志物（911-PGF2）水平顯著升高，且奈多羅米鈉（一種肥大細胞穩(wěn)定）可降低機體對吸入甘露醇的反應，其可能的機制是抑制肥大細胞釋放前列腺素D2。甘露醇試驗實施方案及說明干燥的甘露醇制成微粒大小可吸入的干粉，封裝后通過吸入器給藥。甘露醇支氣管激發(fā)試驗操作標準包括一個手持式干粉吸入裝置和19粒含有甘露醇干粉的膠囊。根據氣道高反應性的有無，該試驗所需時間為3-31分鐘 （平均17分鐘）。蓄積試驗過程中需要增加氣道滲透濃度以便引發(fā)炎癥介質釋放，從而導致支氣管痙攣。試驗過程中應避免任何延

6、誤，超過35 分鐘的試驗應作廢。出于安全考慮，當第一秒用力呼氣容積（FEV1）占預計值比70%預計值方可進行測試，并確保測試之前患者沒有使用支氣管擴張劑或抗組胺藥物。試驗必須在35分鐘之內完成，超出這個時間限制可能會得出假陰性結果。進行試驗前6小時不要吸煙、當天不要進行劇烈運動。吸入糖皮質激素可降低機體對吸入甘露醇的反應，很大可能是因為肥大細胞和嗜酸性粒細胞減少后導致能引發(fā)平滑肌收縮的介質減少。白三烯受體拮抗劑孟魯司特的數據也表明，在使用孟魯司特鈉后，甘露醇試驗恢復時間縮短，但機體對吸入甘露醇的敏感性并未降低。尚未有呼吸系統(tǒng)感染影響機體對甘露醇反應的研究，但人們認為在下呼吸道感染后6周內不宜行

7、甘露醇試驗，因為這段時間內氣道反應性可能是升高的。試驗初始時，吸入空膠囊（0mg甘露醇）。每一次劑量吸入后都重復測量FEV1（使用兩次可重復測量FEV1值的最高值），空膠囊吸入后的FEV1值作為基線值，與接下來的FEV1值對比。逐漸增加吸入甘露醇的劑量（5、10、20、40、2*40、4*40、4*40、4*40mg），直至基線FEV1值下降15%，或連續(xù)兩個劑量后FEV1值下降10%，或蓄積劑量已達到總量635mg。該試驗只需1個肺活量計便可完成，無需其他醫(yī)療設備。PD15表示使基線FEV1下降15%所需的甘露醇劑量，描述了機體對甘露醇的敏感性?？捎糜诳偨Y試驗結果。另外一個報告甘露醇試驗的方

8、法是甘露醇反應度，稱為反應劑量比率（RDR），以FEV1的下降率/甘露醇劑量的比值來計算。例如，一受試者在累積使用635mg甘露醇后其FEV1較基線值下降了15%，那么其PD15是635mg，而RDR為0.024%（FEV1下降值/甘露醇劑量=15% / 635mg）。使用RDR值的好處是為試驗陰性的受試者提供了對甘露醇反應的量化指標，F(xiàn)EV1下降低于15%為陰性。吸入甘露醇后最常見的不良反應是咳嗽。在一項納入2005名受試者的甘露醇激發(fā)試驗相關III期臨床試驗中，對甘露醇與高滲鹽水進行比較，甘露醇試驗組83%的受試者發(fā)生咳嗽，而高滲鹽水試驗組發(fā)生率為73.5%。甘露醇激發(fā)試驗組的嚴重咳嗽（嚴

9、重到停止試驗）發(fā)生率僅有1.3%。部分患者發(fā)生咳嗽或頭痛等不良反應，且無法重復試驗。但是，在使用甘露醇試驗監(jiān)測哮喘病情的STAMINA研究中，沒有患者因為不良反應而退出研究，表明甘露醇試驗還是可以在大多數患者身上重復實施的。試驗開始當天最常見的不良反應是頭痛（6.1%），其次是咽痛（2.6%）和咳嗽（1.3%）。在試驗7天內，頭痛是兩組最常見的不良反應（甘露醇組12.4%，高滲鹽水組14.5%）。通常來說，甘露醇試驗是安全的，在III期臨床研究中，沒有發(fā)生嚴重不良反應。在一項納入592名受試者的III期臨床試驗中，哮喘組FEV1平均下降21.0%，非哮喘組平均下降5.5%。592名受試者中，僅

10、有14名FEV1下降超過30%。大多數受試者的FEV1值可在60分鐘內自發(fā)恢復到基線值的95%，無需藥物干預，但如果試驗過后即刻給予2受體激動劑則可使 FEV1在20分鐘內完全恢復。甘露醇試驗結果解析甘露醇試驗陽性是指較基線FEV1值下降15%（與吸入0mg膠囊以后測量到的FEV1值比較）。在年輕健康受試者中，最高反應觀察值為10%，所以也有學者認為下降10%可作為陽性反應的臨界值。然而，需要指出的是，少數研究表明，受試者可能對試驗有不正常反應，比如受試者有慢性咳嗽或其他非特異性呼吸道癥狀，近期有肺部感染或受試者吸煙等，這部分受試者中，26%試驗結果為陽性，吸煙受試者在戒煙后其甘露醇反應可恢復

11、正常。這一觀察結果提示了其他類型氣道炎癥也可導致對甘露醇反應增高。在解釋甘露醇試驗結果過程中，應該考慮到其他非特異性氣道炎癥的可能性，比如吸煙、近期肺部感染等。如果使用甘露醇試驗作為臨床試驗中一種衡量哮喘控制程度的方法，則在重復試驗時，如果受試者對甘露醇的反應隨著劑量加倍而有所不同，則本次試驗結果應作廢。因此，對甘露醇有輕度氣道高反應性的哮喘患者而言，其對甘露醇試驗的反應可能在陰性和陽性之間自發(fā)性改變。鑒于此，把吸入甘露醇劑量310mg作為界限納入陽性標準是值得推薦的。診斷和監(jiān)測哮喘哮喘的診斷過程包括三大主要部分：明確診斷（是哮喘嗎）、確定治療（病是否需要規(guī)律抗炎治療）、預測療效（治療對病人是

12、否有幫助）。一旦治療開始，評估療效很重要（哮喘控制改善了嗎），還要判斷是否需要進一步調整治療（是維持、升高還是降低治療級別）。所有這些問題都需要一個有效的、可重復的、能夠反映潛在疾病過程和判斷預后的病情指標來解決。雖然僅憑癥狀便可做出哮喘診斷，但強烈推薦進行客觀試驗以便確診，避免誤診。對大多數患者而言，哮喘是一種伴隨終身的慢性疾病，且一旦診斷為哮喘，便會對患者產生很多消極影響。尤其是對年輕患者，因為他們不能像健康人一樣可以享有完整的健康保險和獲得穩(wěn)定的就業(yè)機會。同時，很多國家的哮喘患者診療不足，對患者本身健康狀況和社會經濟影響都很大。由于哮喘易反復，確診較為困難，很多患者在就診時其肺功能正常或

13、接近正常。因此，肺量測定法（包含可逆性試驗）對哮喘診斷的敏感性較低，不能據此排除哮喘。如果患者肺功能正常，那么下一步要做的就是支氣管激發(fā)試驗。GINA 哮喘管理指南建議把癥狀、肺功能、癥狀緩解藥物的使用三者結合起來綜合評估哮喘的控制情況。由于很多哮喘患者的肺功能正常，因此很大程度上需要依靠哮喘控制的主觀衡量指標來調整治療。這種情況下，推薦增加其他客觀哮喘控制指標（如氣道高反應性）。但現(xiàn)行評價哮喘控制的方法并沒有包含這些客觀指標，沒能做到有效利用。甘露醇試驗作為哮喘管理手段是有優(yōu)勢的，因為患者對試驗的反應情況可反映出氣道炎癥的控制程度，而后者與哮喘控制程度有關，該試驗還可預測降低激素劑量后哮喘的

14、惡化情況。此外，由于甘露醇試驗可模擬運動時氣道水分丟失所造成的生理刺激，所以它非常適合評估運動相關癥狀和對申請某些有體力要求的職業(yè)（如軍人、警察）人員進行篩選。下面將繼續(xù)討論甘露醇試驗用于哮喘診斷、評估哮喘控制、預測機體對治療的反應和調整哮喘治療的有效性。甘露醇試驗對哮喘診斷的有效性很多確診或疑似哮喘診斷的成人或兒童研究表明，甘露醇試驗對哮喘診斷具有有效性。甘露醇試驗對哮喘診斷的敏感性取決于這些研究當中哮喘的定義。哮喘作為一個臨床診斷，由呼吸專科醫(yī)生根據患者癥狀和肺功能做出診斷，甘露醇試驗在成人患者中的敏感性為55%-59%，兒童患者中為43%-44%（表2）表2.甘露醇試驗的敏感性與特異性很

15、多關于成人和兒童的研究對甘露醇試驗的敏感性和特異性做了檢驗?？傮w上這些研究均表明甘露醇試驗在哮喘的診斷中具有中等敏感性，而特異性較高。但當哮喘診斷建立在有哮喘癥狀和支氣管激發(fā)試驗陽性（其他刺激如運動或乙酰膽堿激發(fā)）時，根據人群測試結果顯示，其敏感性可提高到60%-90%。這反映出哮喘的臨床診斷囊括了更多患者，一些更為輕微的哮喘患者可能不存在氣道高反應性。吸入激素治療可以降低患者對甘露醇試驗的反應，因此，這類哮喘患者對甘露醇試驗敏感性較低，Brannan等人報告為51%。因為甘露醇是通過刺激氣道炎癥細胞來發(fā)揮作用，所以患者對甘露醇的反應性取決于氣道炎癥活動的程度，因此，該試驗的特異性很高，很少有

16、非哮喘患者出現(xiàn)陽性結果。雖然仍缺乏受試者具有臨床代表意義（有疑似哮喘呼吸道癥狀）的大型臨床研究，但目前的證據認為甘露醇試驗陽性高度提示哮喘診斷。相 比較而言，乙酰膽堿或組胺試驗都是直接激發(fā)試驗，激發(fā)物直接作用于氣道平滑肌受體，這些激發(fā)試驗特異性較低，非哮喘患者也可呈陽性，包括無癥狀受試者和具有非特異性呼吸道癥狀（比如咳嗽或鼻炎）的患者。對于這部分患者，解釋其直接激發(fā)試驗陽性結果較為困難，且對于預測患者對治療的反應也無太大臨床意義。此外，人們一直在探討，究竟直接激發(fā)試驗是否可作為一個診斷哮喘的敏感性手段。在一項關于甘露醇試驗的大型III期臨床試驗中，對甘露醇與乙酰膽堿試驗對疑似哮喘患者診斷的有效

17、性進行了比較。有趣的是，與甘露醇試驗相比，乙酰膽堿試驗對發(fā)現(xiàn)哮喘的敏感性稍低（51%vs55%）。該臨床試驗是目前為止最大的、且嚴格按照GCP標準執(zhí)行的臨床試驗，其結果表明乙酰膽堿激發(fā)試驗的敏感性并沒有先前認為的那么高。這個發(fā)現(xiàn)或許對評估疑似哮喘策略產生重要影響。甘 露醇試驗的敏感性較低，故不能據此排除哮喘診斷，但其特異性較高，所以是發(fā)現(xiàn)有氣道炎癥哮喘患者（對激素治療有反應）的較好手段。最近對慢性阻塞性肺疾病的研究結果也支持這個觀點。該研究結果認為：甘露醇試驗陽性提示患者對吸入激素治療有反應，經吸入激素治療后患者生活質量改善，氣道高反應性降低。甘露醇試驗模擬了運動過程中氣道水分丟失對氣道造成的

18、生理刺激。因此，該試驗在發(fā)現(xiàn)有運動相關癥狀患者的運動誘發(fā)支氣管痙攣（EIB）中起重要作用，而且研究已經表明，甘露醇試驗在對有身體素質要求的職業(yè)（比如優(yōu)秀運動員、消防員、軍人）中發(fā)現(xiàn)EIB和哮喘個體的敏感性較高。因此，在申請進入軍隊或警察部門時，常使用甘露醇試驗排除有明顯運動誘發(fā)支氣管收縮的個體，且該試驗在這些場合上用得更頻繁。當前，甘露醇試驗在哮喘診斷中扮演的角色需進一步明確，而且需要在具有代表性的、非選擇的疑似哮喘人群中與其他標準診斷試驗進行對比。目前尚未清楚如何在哮喘診斷策略中更好的利用甘露醇試驗，僅在可逆性試驗陰性的時候才做甘露醇激發(fā)試驗嗎？甘露醇試驗是肺功能正常患者的第一選擇嗎？什么時

19、候選擇甘露醇試驗而不選擇直接激發(fā)試驗呢（比如乙酰膽堿）？當為了確定哮喘診斷，以便著手規(guī)律的抗炎治療時，可行甘露醇試驗。若陽性則強烈提示氣道高反應性，后者與顯著氣道炎癥有關（見下表）。當哮喘診斷可能性較低，但為了排除哮喘診斷時，可進行直接激發(fā)試驗，若結果陰性則表明呼吸道癥狀并非由氣道高反應性引起。表3.甘露醇試驗結果分析甘露醇試驗通過刺激氣道炎癥細胞發(fā)揮作用，試驗陽性提示哮喘診斷，且存在嗜酸性粒細胞氣道炎癥。甘露醇試驗的敏感性中等，在控制良好或輕度哮喘患者或非嗜酸性粒細胞性哮喘患者當中可為陰性。如果試驗持續(xù)時間超過35分鐘，或者試驗之前進行了劇烈運動，均可能出現(xiàn)假陰性結果。吸煙或慢性咳嗽均可引起

20、患者對甘露醇的反應增高。健康人行甘露醇試驗，其FEV1下降值罕見高于10%。甘露醇試驗評估哮喘控制的有效性哮喘控制情況的評估是哮喘管理的重要組成部分，它是治療決策的基礎，也是療效評價的指標。未控制的哮喘患者需要著手治療或升階梯治療，而控制良好則可能需要降階梯治療。通常由癥狀頻率、癥狀緩解劑的使用、肺功能水平和急性加重等情況綜合評價哮喘控制情況。但是，很多哮喘患者一些癥狀并未報告，而其他患者報告的如運動中氣短等癥狀又不足以反映哮喘控制的不足。因此，對哮喘控制情況進行客觀可靠的衡量很重要，在臨床上如此，在研究新的抗哮喘藥物的臨床試驗上也應該如此。衡量哮喘控制情況必須反映其生理機制，如氣道炎癥和氣道

21、收縮性，這些可提示哮喘的預后并預測患者對治療的反應。激發(fā)試驗為陽性的哮喘患者往往提示哮喘控制不佳，因為其氣道炎癥更為嚴重，呼氣流量峰值變異率更高，且哮喘癥狀多與生活質量差相關。甘露醇試驗陽性提示嗜酸性粒細胞性氣道炎癥活躍，而陰性則提示氣道嗜酸性粒細胞增多的可能性很小。研究表明，82%的甘露醇試驗陽性患者其呼氣一氧化氮（eNO）20ppb。相比之下，無氣道高反應性的患者中僅有15%超出這個數值。此外，對甘露醇有反應的患者中有56%痰液嗜酸性粒細胞3%，70%痰嗜酸性粒細胞1%。相比而言，對甘露醇無反應的患者中，兩者均為0（Porsbjerg CEA 2008）。27%的甘露醇無反應者其PEF變異

22、率20%，而77%甘露醇反應陽性者其PEF變異率20%。盡管甘露醇無反應者的氣道嗜酸性粒細胞沒有增多，且PEF變異率20%的患者較少，但其中54%的患者有持續(xù)性哮喘癥狀，而這在臨床上可能理解為哮喘控制不足，因為臨床上僅憑癥狀和肺功能來評價哮喘控制情況。與此同時，對甘露醇試驗的反應性與嗜酸性粒細胞氣道炎癥活躍程度有關，后者可由痰嗜酸性粒細胞或呼出氣一氧化氮（eNO）來評估。這表明可能隨著嗜酸性粒細胞氣道炎癥活躍程度的增加，使基線FEV1下降15%所需的甘露醇劑量（PD15）將減少。一項小樣本量研究認為，患者對甘露醇試驗的反應與痰嗜酸性粒細胞無關。但該研究只納入了31名已經接受吸入激素治療的哮喘患

23、者，僅獲得19名患者的痰液，且這19名患者的氣道炎癥較為輕微。目前需要開展更大型的研究來證實在相關患者群體中氣道嗜酸性粒細胞增多與氣道高反應性（甘露醇激發(fā)試驗）之間的關系。甘露醇試驗預測氣道嗜酸性粒細胞增多的最佳界限值仍未明確。對甘露醇試驗的反應可預示降低吸入激素劑量過程中哮喘有惡化可能。相反，也可能預示在增加吸入激素劑量后，患者氣道高反應性（甘露醇試驗）程度降低，急性加重次數減少。盡管仍需更多證據支持，但這些研究結果均支持把甘露醇試驗作為一個客觀的哮喘控制衡量指標。需要一項納入更多哮喘患者的臨床試驗來確定氣道高反應性（甘露醇試驗）與哮喘控制指標之間的關系，并由一系列臨床公認數據對這些患者進行

24、前瞻性評估。包括癥狀評分、速效2受體激動劑的使用情況、急性加重次數、峰流量變異率和氣道炎癥的衡量（比如eNO、痰嗜酸性粒細胞）。尤其是需要明確患者氣道高反應性（甘露醇試驗）的改變轉化成對哮喘預后有影響的最小臨床重要差異值。甘露醇試驗預測治療反應的有效性哮喘患者甘露醇試驗陽性預示著對吸入激素有反應。Brannan等人發(fā)現(xiàn)，哮喘患者在吸入激素治療后，其氣道高反應性（甘露醇試驗）程度顯著下降。氣道高反應性程度的降低與FEV1和癥狀的改善相關。最近一項由Baraket等人開展的研究中， 22個甘露醇試驗陽性的哮喘患者分別吸入低劑量 （11人）和高劑量（11人）丙酸氟替卡松治療。兩組均甘露醇PD15均升

25、高大約3倍劑量，同時ACQ（原文獻為AQLQ）評分也有顯著改善。這些研究表明，經過激素治療后，患者對甘露醇試驗的反應是可逆的，而且氣道對甘露醇高反應性的改善與癥狀改善相關。此外，氣道對甘露醇高反應性程度的降低與eNO水平顯著降低有關，這表明氣道對甘露醇高反應性程度的改善可以減輕嗜酸性粒細胞氣道炎癥的程度。這些觀察結果認為，臨床上可用甘露醇試驗陽性來預測哮喘患者對吸入激素治療的反應，也可據此在臨床研究上篩選患者進行抗炎治療。問題是這些研究只納入了甘露醇試驗陽性的哮喘患者。因此并不能很好地說明患者對甘露醇試驗反應性的改善是否是病情控制所必需的。為了在哮喘管理中更好的運用甘露醇試驗，需進一步臨床研究

26、，納入更多的非選擇性分組的哮喘患者（不管患者對甘露醇是否有高反應性）。此外，甘露醇試驗預測患者對抗炎治療反應的有效性尚未與臨床上其他哮喘控制指標相比較，比如癥狀評分，肺功能檢查（包括可逆性試驗），呼氣流量峰流速（PEF）監(jiān)測和呼出氣一氧化氮含量（eNO）。甘露醇試驗監(jiān)測哮喘病情的有效性迄今僅有一項臨床研究評估了甘露醇試驗在哮喘病情監(jiān)測上的有效性， 即STAMINA研究。該研究納入了119名甘露醇試驗陽性的哮喘患者，予吸入環(huán)索奈德治療，然后根據患者氣道高反應性狀況，或根據患者癥狀、使用速效2受體激動劑情況、肺功能水平和PEF變異率等，每2個月增加劑量，該研究總共持續(xù)了12月。實驗組（氣道高反應性治療組）每天給予較高劑量的環(huán)索奈德進行治療（514g VS 208g），患者的氣道高反應性程度顯著降低（1.56倍劑量，原文獻1.52），F(xiàn)eNO和血清ECP水平也降低，對乙酰膽堿的反應性也降低，而對照組甘露醇的RDR（相對劑量反應）并無減小。該研究過程中，實驗組（氣道高反應性治療組）報告的哮喘癥狀、癥狀緩解劑的使用、輕度急性加重的次數（84% vs 115% ）均比對照組少，但兩組主要終點（嚴重急性加重的減少）并無明顯差異。很大可能是因為本研究納入的多數是輕度哮喘患者