二氫吡啶類鈣通道阻滯劑在慢性穩(wěn)定性冠心病中應(yīng)用中國專家共識

1、二氫吡啶類鈣通道阻滯劑在慢性穩(wěn)定性冠心病中應(yīng)用中國專家共識（2012年）一、引言鈣通道阻滯劑（CCB）是臨床廣泛應(yīng)用的一類心血管藥物。20世紀(jì)60年代，F(xiàn)leckenstein發(fā)現(xiàn)CCB有抗心絞痛作用，1975年硝苯地平開始用于治療心絞痛。1995年Furberg等根據(jù)短效硝苯地平小規(guī)模臨床研究的薈萃分析，對CCB的安全性提出質(zhì)疑1。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，短效CCB增加心血管病死亡率的主要原因可能是血壓快速下降而激活交感神經(jīng)、增加血漿去甲腎上腺素（NE）水平，使心率增加，誘發(fā)或加重心肌缺血。而長效CCB不增加或僅輕微增加NE水平，對心率影響較小，與短效制劑明顯不同2, 3。近10年來，隨著臨床研究證

2、據(jù)的不斷積累，CCB在冠心病治療中的地位不斷提高，被國內(nèi)外指南推薦使用。本共識旨在歸納二氫吡啶類CCB用于慢性穩(wěn)定性冠心病的臨床試驗(yàn)證據(jù)和使用方法，供臨床醫(yī)師參考。二、分類CCB分為二氫吡啶類CCB和非二氫吡啶類CCB，均可用于冠心病治療。二氫吡啶類CCB防治冠心病的臨床試驗(yàn)證據(jù)主要來自硝苯地平、氨氯地平、非洛地平和拉西地平，其他二氫吡啶類CCB在此方面的臨床研究證據(jù)較少。 （一） 硝苯地平 1.短效和緩釋制劑 硝苯地平是第一個(gè)用于穩(wěn)定性心絞痛和變異型心絞痛治療的二氫吡啶類CCB。硝苯地平普通片為短效制劑，服用后起效快、作用強(qiáng)，但維持時(shí)間短。除明顯擴(kuò)張外周血管使血壓降低外，對冠狀動脈（冠脈）也

3、有擴(kuò)張作用，并可抑制自發(fā)的或由麥角新堿誘發(fā)的冠脈痙攣，通過減輕心臟后負(fù)荷和增加冠脈血流發(fā)揮抗心絞痛的作用。實(shí)驗(yàn)研究顯示，在心肌缺血或缺血-再灌注時(shí)，硝苯地平還可減輕因心肌細(xì)胞內(nèi)鈣超載所致的心肌損傷。但服藥后快速強(qiáng)大的血管擴(kuò)張和降壓作用可反射性地興奮交感神經(jīng)，導(dǎo)致心率增快和心肌收縮力增強(qiáng)，有可能給冠心病患者帶來不利影響。硝苯地平緩釋制劑的作用時(shí)間延長,但血漿濃度仍然不夠平穩(wěn)，且一天需要兩次服藥。 2.控釋制劑 硝苯地平控釋片采用激光打孔滲透泵控釋系統(tǒng)，藥物進(jìn)入體內(nèi)后以恒定的速率釋放硝苯地平分子，從而保持血漿藥物濃度穩(wěn)定，減少了普通片血漿濃度不穩(wěn)定、容易激活交感神經(jīng)的不利后果，保留了硝苯地平的降壓

4、和抗心絞痛作用，作用持續(xù)平穩(wěn)。多項(xiàng)研究顯示，硝苯地平控釋片還具有減緩動脈粥樣硬化病變進(jìn)展的作用。 （二）氨氯地平 氨氯地平是長血漿半衰期的長效二氫吡啶類CCB。它的降壓作用起效和緩，原形藥物的清除半衰期為3550小時(shí)，作用持續(xù)時(shí)間長，可達(dá)到24小時(shí)平穩(wěn)降壓。多項(xiàng)研究顯示，氨氯地平有減緩動脈粥樣硬化病變進(jìn)展的作用，有明確的抗心絞痛和減少心肌缺血的作用。 （三）其它二氫吡啶類CCB 臨床上可以用于穩(wěn)定性心絞痛治療的還有緩釋劑型的非洛地平和拉西地平等。三、藥理學(xué)作用二氫吡啶類CCB通過與細(xì)胞膜L型鈣通道1亞單位特異性結(jié)合，阻滯細(xì)胞外Ca2+經(jīng)電壓依賴性L型鈣通道進(jìn)入血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)，減弱興奮-收縮耦

5、聯(lián)，降低阻力血管的收縮反應(yīng)性。其血管選擇性較高，主要影響小動脈和毛細(xì)血管前括約肌，對靜脈平滑肌影響很小。因此，可以通過降低血壓來降低心臟的后負(fù)荷，減小室壁應(yīng)力，減少心肌氧耗量。此類藥物還能擴(kuò)張冠狀動脈，拮抗冠脈痙攣，增加冠脈血流量。四、CCB的抗動脈粥樣硬化作用動脈內(nèi)Ca2+超負(fù)荷、血管內(nèi)皮細(xì)胞功能異常和平滑肌細(xì)胞增殖是動脈粥樣硬化形成的重要因素。二氫吡啶類CCB能阻斷鈣內(nèi)流，升高血漿一氧化氮含量，改善內(nèi)皮細(xì)胞功能，抑制平滑肌細(xì)胞增殖，從而延緩動脈粥樣硬化病變的病理生理進(jìn)程。 （一）延緩頸動脈內(nèi)膜中層增厚 國際硝苯地平控釋片高血壓治療研究（INSIGHT）顯示，與利尿劑相比，硝苯地平控釋片能逆

6、轉(zhuǎn)高血壓患者頸動脈內(nèi)膜中層的增厚，并顯著減慢了冠脈鈣化的速率4。前瞻性隨機(jī)評價(jià)氨氯地平血管作用試驗(yàn)（PREVENT）發(fā)現(xiàn)，與安慰劑相比，氨氯地平顯著減慢了冠心病患者頸動脈內(nèi)膜中層的增厚速度5。歐洲拉西地平動脈粥樣硬化研究（ELSA）則顯示，在高血壓患者中，拉西地平減緩頸動脈內(nèi)膜中層增厚的效果顯著優(yōu)于阿替洛爾6。 （二）對冠狀動脈病變的影響 血管內(nèi)皮功能異常是冠狀動脈粥樣硬化的始動因素，并影響冠心病病理進(jìn)展的全過程。硝苯地平和西立伐他汀恢復(fù)冠狀動脈內(nèi)皮功能系列研究，包括ENCORE I和ENCORE II兩項(xiàng)研究，采用定量冠脈造影加乙酰膽堿試驗(yàn)的方法對冠心病患者進(jìn)行評價(jià)，結(jié)果顯示硝苯地平控釋片可

7、有效改善冠心病患者的內(nèi)皮依賴性血管擴(kuò)張能力，并改善冠脈內(nèi)皮功能7,8。 國際硝苯地平抗動脈粥樣硬化研究（INTACT）采用冠脈造影方法評估CCB對冠脈病變的影響。結(jié)果表明，與安慰劑相比，硝苯地平使新發(fā)冠脈狹窄的數(shù)量減少279。日本心血管病多中心研究-B（JMICB）顯示，合并高血壓的中重度冠脈狹窄患者治療三年后，硝苯地平緩釋片組所有冠脈最小節(jié)段直徑與基線狀態(tài)相比基本無變化，而ACE抑制劑組的冠脈最小節(jié)段直徑卻顯著降低10。氨氯地平與依那普利限制血栓形成事件比較試驗(yàn)（CAMELOT）11的NORMALISE研究亞組應(yīng)用血管內(nèi)超聲技術(shù)評價(jià)冠脈粥樣硬化進(jìn)展。結(jié)果顯示，對于基線血壓大于均值的患者，氨氯

8、地平治療有助于縮小冠狀動脈粥樣斑塊的體積。五、二氫吡啶類CCB治療心絞痛及減少心血管事件的臨床研究證據(jù)（一）治療心絞痛 在硝苯地平控釋片晝夜節(jié)律抗缺血研究（N-CAP）中，硝苯地平控釋片治療顯著減少慢性穩(wěn)定性心絞痛患者的心絞痛發(fā)作次數(shù)和心肌缺血事件12。在總?cè)毖?fù)荷歐洲試驗(yàn)（TIBET）中，硝苯地平緩釋片改善慢性穩(wěn)定性心絞痛患者運(yùn)動能力和減少缺血發(fā)作的效益與阿替洛爾相當(dāng)，顯著優(yōu)于安慰劑13。歐洲晝夜節(jié)律抗缺血研究（CAPE）和冠脈成形術(shù)氨氯地平再狹窄研究(CAPARES)顯示，氨氯地平治療顯著減少慢性穩(wěn)定性心絞痛患者有癥狀的和無癥狀的心肌缺血發(fā)作14，15。 （二）對冠心病患者心血管病事件的影

9、響 硝苯地平控釋片治療冠心病效果評價(jià)研究（ACTION）共納入7665例患者，其中69的患者基線時(shí)冠脈有顯著狹窄。在接受常規(guī)強(qiáng)化治療的基礎(chǔ)上，隨機(jī)分至硝苯地平控釋片組和安慰劑組，平均隨訪4.9年16。結(jié)果顯示，兩組患者主要終點(diǎn)事件發(fā)生率無顯著差異，硝苯地平控釋片長期治療沒有增加死亡率及心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)。硝苯地平控釋片組新發(fā)心力衰竭、致殘性卒中、任何卒中和短暫腦缺血發(fā)作、冠脈造影均顯著減少。另外，受試者中有52的患者合并有高血壓，硝苯地平控釋片使這些患者的主要終點(diǎn)事件減少13。對于合并單純收縮期高血壓的冠心病亞組，硝苯地平控釋片組的大多數(shù)終點(diǎn)事件風(fēng)險(xiǎn)均顯著下降，其中主要終點(diǎn)事件減少18，任何心血管

10、事件減少22，新發(fā)心力衰竭減少40，提示對于合并高血壓或單純收縮期高血壓的穩(wěn)定性心絞痛患者，硝苯地平控釋片治療獲益更顯著。 CAMELOT旨在比較氨氯地平、依那普利或安慰劑對穩(wěn)定性冠心病患者預(yù)后的影響。共納入1991例冠心病患者，均具有至少一處冠脈狹窄在20以上的病變，但排除左主干狹窄在50以上的患者。隨機(jī)分組接受氨氯地平、依那普利或安慰劑治療11。結(jié)果顯示，氨氯地平治療使主要心血管病事件（心血管死亡、非致死性心肌梗死、心臟驟停復(fù)蘇、冠脈血運(yùn)重建、因心絞痛或心力衰竭住院、各種類型卒中、新診斷的外周血管疾病）發(fā)生率降低31。 日本心血管病多中心研究-B（JMIC-B）納入1650例冠心病合并高血

11、壓的患者，隨機(jī)分組給予硝苯地平緩釋片或ACE抑制劑（依那普利、咪達(dá)普利或賴諾普利）治療3年10。結(jié)果顯示，兩治療組之間主要終點(diǎn)事件（心血管病死亡、猝死、心肌梗死、心絞痛或心力衰竭住院、嚴(yán)重心律失常和冠脈重建治療）發(fā)生率相似，兩組間各單項(xiàng)心血管病事件的發(fā)生率、腦卒中以及總死亡率也無顯著差別。六、臨床應(yīng)用建議（一）國內(nèi)外冠心病指南中有關(guān)CCB使用的建議 1. 2006年歐洲穩(wěn)定性心絞痛指南推薦17，若心絞痛患者不能耐受-受體阻滯劑治療或-受體阻滯劑療效欠佳時(shí)，可使用CCB治療（類推薦，證據(jù)水平A）；當(dāng)-受體阻滯劑治療無效時(shí)，可聯(lián)合使用二氫吡啶類CCB(，B)。 2. 2007 年歐洲高血壓指南推薦

12、18，伴有心絞痛和冠狀動脈粥樣硬化以及外周血管疾病的高血壓患者優(yōu)先選用二氫吡啶類CCB。 3. 2007年中國慢性穩(wěn)定性心絞痛指南中，除采納歐洲心絞痛指南中CCB的推薦內(nèi)容外，還增加了一條新的推薦19：合并高血壓的冠心病患者可應(yīng)用長效CCB作為初始治療藥物(，B)。 4. 2010年修訂版中國高血壓指南中指出20, 對高血壓伴穩(wěn)定性冠心病患者，如有受體阻滯劑使用的禁忌證，可代之以二氫吡啶類CCB，尤其長作用的制劑（如氨氯地平、非洛地平、硝苯地平控釋或緩釋制劑）或長作用的非二氫吡啶類制劑（如維拉帕米或地爾硫），這些藥物同樣對高血壓伴心絞痛患者有效。 （二）臨床應(yīng)用建議 1. 慢性穩(wěn)定性心絞痛合并高血壓的患者（特別是老年患者）可應(yīng)用長效二氫吡啶類CCB作為初始治療藥物之一；血壓正常的慢性穩(wěn)定性心絞痛患者首選-受體阻滯劑，必要時(shí)可換用或加用二氫吡啶類CCB。 2. 當(dāng)冠心病患者不能耐受b-受體阻滯劑或b-受體阻滯劑作為初始治療藥物療效欠佳時(shí)，可使用CCB作為減輕癥狀的治療藥物；當(dāng)b-受體阻滯劑作為初始治療藥物效果不滿意時(shí)，可聯(lián)合使用長效二氫吡啶類CCB。 3. 推薦使用具有明確臨床研究證據(jù)的長效二氫吡啶類CCB，避免使用短效制劑。 4. 除血管痙攣性心絞痛以外，急性冠脈綜合征患者一般避免使用CCB。 5. 劑量：硝苯地平控釋片30mg/d，氨氯地平5mg/d，非洛地平緩釋