Z9-1藥物對(duì)核糖體中蛋白質(zhì)合成的抑制-抗菌藥與抗生素

1、走進(jìn)生活的生物化學(xué)專題九：藥物對(duì)核糖體中蛋白質(zhì)合成的抑制 抗菌藥與抗生素 抗菌藥物的分類及作用機(jī)理抗菌藥物的分類及作用機(jī)理青霉素類青霉素類 氨芐青霉素氨芐青霉素 鄰氯青霉素鄰氯青霉素RNA 合成抑制合成抑制喹諾酮類喹諾酮類利福霉素類利福霉素類核酸合成抑制核酸合成抑制胞質(zhì)膜抑制胞質(zhì)膜抑制多粘菌素多粘菌素 BDNA 合成抑制合成抑制磷霉素磷霉素頭孢菌素類頭孢菌素類頭霉素類頭霉素類大環(huán)內(nèi)酯類大環(huán)內(nèi)酯類 麥迪霉素麥迪霉素紅霉素紅霉素氯霉素氯霉素蛋白質(zhì)合成抑制蛋白質(zhì)合成抑制細(xì)胞壁合成抑制細(xì)胞壁合成抑制四環(huán)素類四環(huán)素類氨基糖苷類氨基糖苷類 抑制核酸代謝抑制核酸代謝抑制蛋白質(zhì)合成抑制蛋白質(zhì)合成影響胞漿膜的通

2、透性影響胞漿膜的通透性抑制細(xì)菌細(xì)胞壁合成抑制細(xì)菌細(xì)胞壁合成抗菌藥物的作用靶位抗菌藥物的作用靶位化療可怕么？化療可怕么？ 抗菌藥抗菌藥 能抑制或殺滅細(xì)菌，用于預(yù)防和能抑制或殺滅細(xì)菌，用于預(yù)防和治療細(xì)菌性感染的藥物。治療細(xì)菌性感染的藥物。 抗生素（抗生素（antibiotics） 是微生物的代謝是微生物的代謝產(chǎn)物，分子量較低，低濃度時(shí)能產(chǎn)物，分子量較低，低濃度時(shí)能殺滅或抑制其他病原微生物。有殺滅或抑制其他病原微生物。有天然和人工半合成二類。天然和人工半合成二類。（antibacterial spectrum） （antibacterialactivity） 化療指數(shù)（CI）是評(píng)價(jià)化療藥物安全性的指

3、標(biāo)。一般以動(dòng)物半數(shù)致死量（LD50）和治療感染動(dòng)物的半數(shù)有效量（ED50）的比值表示，即CILD50/ED50；化療指數(shù)愈大，表明藥物毒性愈小，相對(duì)較安全，但并非絕對(duì)安全，如化療指數(shù)高的青霉素可致過(guò)敏性休克。 l抗生素抗生素(antibiotics)是微生物產(chǎn)生的能夠殺滅或抑制細(xì)菌的是微生物產(chǎn)生的能夠殺滅或抑制細(xì)菌的一類藥物。一類藥物。l抗代謝藥物抗代謝藥物 次黃嘌呤次黃嘌呤指能干擾生物代謝過(guò)程，從而抑制細(xì)胞過(guò)指能干擾生物代謝過(guò)程，從而抑制細(xì)胞過(guò)度生長(zhǎng)的藥物，如度生長(zhǎng)的藥物，如：6-MP （6-巰基嘌呤）。巰基嘌呤）。在體內(nèi)轉(zhuǎn)變成在體內(nèi)轉(zhuǎn)變成6MP核苷酸，因而可抑制核苷酸，因而可抑制IMP轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)

4、變?yōu)樽優(yōu)锳MP及及GMP。l 某些毒素也作用于基因信息傳遞過(guò)程某些毒素也作用于基因信息傳遞過(guò)程。NNNNHHHSHNNNNHHHO6-巰基嘌呤巰基嘌呤n抗生素發(fā)展歷史n1928 佛萊明發(fā)現(xiàn)青黴素n1939年 弗洛理、錢恩純化以動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)其治療效果n1945 共同獲得諾貝爾獎(jiǎng)n1935 杜馬克發(fā)現(xiàn)磺胺類藥物n1939 諾貝爾獎(jiǎng)n1944 瓦克斯曼發(fā)現(xiàn)鏈黴素n1952 諾貝爾獎(jiǎng)n1950 枯草桿菌素、氯黴素、四環(huán)黴素、紅黴素、萬(wàn)古黴素、喹諾酮類(quinolone)n放線菌屬分離出眾多抗生素n1962年至今僅兩類新型抗生素被研發(fā)成功noxazolidinone環(huán)氧酮類 (linezolid)nc

5、yclic lipopeptide (daptomycin)環(huán)脂勝肽類抗生素 抗生素的分類根據(jù)抗生素的來(lái)源分根據(jù)抗生素的來(lái)源分 放線菌產(chǎn)生的，占目前發(fā)現(xiàn)的抗生素的放線菌產(chǎn)生的，占目前發(fā)現(xiàn)的抗生素的2/3。真菌產(chǎn)生的，主要包。真菌產(chǎn)生的，主要包括青霉菌和頭孢菌素。細(xì)菌產(chǎn)生的，多粘桿菌，枯草桿菌，芽孢桿菌括青霉菌和頭孢菌素。細(xì)菌產(chǎn)生的，多粘桿菌，枯草桿菌，芽孢桿菌產(chǎn)生的粘多菌素。動(dòng)植物產(chǎn)生的，蒜中的蒜素，動(dòng)物臟器中的魚(yú)素產(chǎn)生的粘多菌素。動(dòng)植物產(chǎn)生的，蒜中的蒜素，動(dòng)物臟器中的魚(yú)素（ekmolin).根據(jù)作用譜分根據(jù)作用譜分:廣譜抗生素，如氨芐青霉素，可抑制廣譜抗生素，如氨芐青霉素，可抑制G-&

6、;G+細(xì)菌細(xì)菌抗抗G+菌的抗生素：如青霉素。菌的抗生素：如青霉素。抗抗G-菌的抗生素：如鏈霉素菌的抗生素：如鏈霉素抗真菌的抗生素：如制霉菌素抗真菌的抗生素：如制霉菌素抗病毒的抗生素：如四環(huán)類抗生素對(duì)立克次體積較大病毒有一定的作用。抗病毒的抗生素：如四環(huán)類抗生素對(duì)立克次體積較大病毒有一定的作用?？拱┛股兀喝绨⒚顾兀拱┛股兀喝绨⒚顾兀ˋdriamycin)目前在抗病毒、抗癌、等方面還沒(méi)有理想的抗生素。目前在抗病毒、抗癌、等方面還沒(méi)有理想的抗生素。根據(jù)抗生素的結(jié)構(gòu)分類根據(jù)抗生素的結(jié)構(gòu)分類以以-內(nèi)酰胺類抗生素：包括其青霉素、頭孢菌素類等。它們內(nèi)酰胺類抗生素：包括其青霉素、頭孢菌素類等。它們含有一

7、個(gè)四元內(nèi)酰胺環(huán)，為目前最受重視的一類。含有一個(gè)四元內(nèi)酰胺環(huán)，為目前最受重視的一類。Penicillin StructureB-內(nèi)酰胺是抗生素具有抗菌活性所必需的，而內(nèi)酰胺是抗生素具有抗菌活性所必需的，而R基團(tuán)則賦予抗生素的穩(wěn)定基團(tuán)則賦予抗生素的穩(wěn)定性、抗菌譜等的變化。性、抗菌譜等的變化。6-氨基青霉烷酸（6-APA） 羧芐青霉素 青霉素G 氨芐青霉素，氨比西林 氨基糖苷類抗生素：包括鏈霉素、慶大霉素含有氨基糖苷類或氨基糖苷類抗生素：包括鏈霉素、慶大霉素含有氨基糖苷類或氨基環(huán)醇氨基環(huán)醇四環(huán)類抗生素：四環(huán)素類、土霉素以四個(gè)苯為母核。四環(huán)類抗生素：四環(huán)素類、土霉素以四個(gè)苯為母核。多肽類抗生素：多粘菌

8、素、桿菌肽由產(chǎn)孢子桿菌產(chǎn)生。多肽類抗生素：多粘菌素、桿菌肽由產(chǎn)孢子桿菌產(chǎn)生。蒽環(huán)類抗生素：阿霉素、柔紅霉素屬于抗癌類抗生素。蒽環(huán)類抗生素：阿霉素、柔紅霉素屬于抗癌類抗生素。喹諾酮類抗生素，如環(huán)丙沙星、諾氟沙星。喹諾酮類抗生素，如環(huán)丙沙星、諾氟沙星。按照作用機(jī)制分類按照作用機(jī)制分類抑制細(xì)胞壁合成的抗生素抑制細(xì)胞壁合成的抗生素影響細(xì)胞膜功能的抗生素影響細(xì)胞膜功能的抗生素抑制病原菌蛋白質(zhì)合成的抗生素，如四環(huán)素抑制病原菌蛋白質(zhì)合成的抗生素，如四環(huán)素抑制核酸合成的抗生素如絲裂霉素抑制核酸合成的抗生素如絲裂霉素C抑制生物功能作用的抗生素，抑制生物功能作用的抗生素，根據(jù)抗生素的生物合成途徑分類根據(jù)抗生素的生

9、物合成途徑分類氨基酸、肽類衍生物，如青霉素、頭孢霉素等寡肽抗生素；氨基酸、肽類衍生物，如青霉素、頭孢霉素等寡肽抗生素；糖類衍生物，如鏈霉素等糖苷類抗生素；糖類衍生物，如鏈霉素等糖苷類抗生素；以乙酸、丙酸為單位的衍生物，以乙酸、丙酸為單位的衍生物， 如紅霉素等丙酸衍。如紅霉素等丙酸衍?？股仡惪股仡惪股乜股刈饔命c(diǎn)作用點(diǎn)作用原理作用原理應(yīng)用應(yīng)用四環(huán)素族（金霉素四環(huán)素族（金霉素 新霉素、土霉素）新霉素、土霉素）鏈霉素、卡那霉素、鏈霉素、卡那霉素、新霉素新霉素氯霉素、林可霉素氯霉素、林可霉素紅霉素紅霉素梭鏈孢酸梭鏈孢酸 放線菌酮放線菌酮嘌呤霉素嘌呤霉素原核核蛋白原核核蛋白體小亞基體小亞基原核核蛋

10、白原核核蛋白體小亞基體小亞基原核核蛋白原核核蛋白體大亞基體大亞基原核核蛋白原核核蛋白體大亞基體大亞基原核核蛋白原核核蛋白體大亞基體大亞基真核核蛋白真核核蛋白體大亞基體大亞基真核、原核真核、原核核蛋白體核蛋白體 抑制氨基酰抑制氨基酰-tRNA與小亞基與小亞基結(jié)合結(jié)合改變構(gòu)象引起讀碼錯(cuò)誤、抑改變構(gòu)象引起讀碼錯(cuò)誤、抑制起始制起始抑制轉(zhuǎn)肽酶、阻斷延長(zhǎng)抑制轉(zhuǎn)肽酶、阻斷延長(zhǎng)抑制轉(zhuǎn)肽酶、妨礙轉(zhuǎn)位抑制轉(zhuǎn)肽酶、妨礙轉(zhuǎn)位與與EFG-GTP結(jié)合，抑制肽結(jié)合，抑制肽鏈延長(zhǎng)鏈延長(zhǎng)抑制轉(zhuǎn)肽酶、阻斷延長(zhǎng)抑制轉(zhuǎn)肽酶、阻斷延長(zhǎng)氨基酰氨基酰-tRNA類似物，進(jìn)位類似物，進(jìn)位后引起未成熟肽鏈脫落后引起未成熟肽鏈脫落抗菌藥抗菌藥抗菌

11、藥抗菌藥抗菌藥抗菌藥抗菌藥抗菌藥抗菌藥抗菌藥醫(yī)學(xué)研究醫(yī)學(xué)研究抗腫瘤藥抗腫瘤藥抗生素抑制蛋白質(zhì)生物合成的原理抗生素抑制蛋白質(zhì)生物合成的原理 四四環(huán)環(huán)素素族族氯霉素氯霉素鏈霉素和卡那霉素鏈霉素和卡那霉素嘌呤霉素嘌呤霉素放線菌酮放線菌酮 嘌嘌呤呤霉霉素素作作用用示示意意圖圖抗生素的生產(chǎn)和提取工藝菌種菌種孢子孢子制備制備發(fā)酵發(fā)酵種子種子制備制備發(fā)酵液的預(yù)處理發(fā)酵液的預(yù)處理提取和精制提取和精制成品包裝成品包裝現(xiàn)代抗生素工業(yè)生產(chǎn)工藝現(xiàn)代抗生素工業(yè)生產(chǎn)工藝抗生素的提取n一般用溶媒提取法：利用抗生素在不同的pH條件下的化學(xué)狀態(tài)（游離酸，堿或鹽）存在時(shí)，在水及與水互不相容的溶媒中溶解度不同的特性，使抗生素從一液

12、相轉(zhuǎn)移到另一液相中（如有機(jī)溶劑），已達(dá)到濃縮和提純的目的。Crystal Structure其他干擾蛋白質(zhì)生物合成的物質(zhì)其他干擾蛋白質(zhì)生物合成的物質(zhì)n毒素(toxin)n干擾素(interferon)白喉毒素白喉毒素(diphtheria toxin)的作用機(jī)理的作用機(jī)理NCONH2N+OCH2OOHOHADPCONH2白白喉喉毒毒素素（有活性有活性）OCH2OOHOHADP（無(wú)活性無(wú)活性）白喉毒素 n白喉?xiàng)U菌分泌的毒素，具有NAD+: 白喉酰胺ADP-核糖基轉(zhuǎn)移酶的活性，催化將NAD+的ADP-核糖基團(tuán)轉(zhuǎn)移到真核生物蛋白質(zhì)合成延伸因子EF-2的白喉酰胺殘基上，使EF-2失活。 干擾素n干擾素

13、是人體受到病毒感染時(shí)產(chǎn)生的一種多功能蛋白質(zhì)（生物學(xué)上叫細(xì)胞因子）。我們都得過(guò)流行性感冒，當(dāng)你發(fā)熱、全身肌肉、關(guān)節(jié)酸痛、全身無(wú)力時(shí)，你就感受到了干擾素的存在。當(dāng)然也還有其它細(xì)胞因子的參與，但干擾素是病毒感染時(shí)產(chǎn)生的最主要的細(xì)胞因子之一。如果您曾經(jīng)注射過(guò)干擾素，醫(yī)生會(huì)告訴你打干擾素后會(huì)出現(xiàn)“流感樣癥狀”，這是因?yàn)榱鞲袝r(shí)的癥狀其實(shí)也是干擾素引起的。干擾素的重要作用n干擾素是個(gè)多功能的蛋白質(zhì)，屬于人體天然免疫的重要組成部分?？偟膩?lái)說(shuō)，干擾素具有以下幾個(gè)重要作用：n1、抗病毒作用。當(dāng)我們的機(jī)體感染病毒時(shí)，體內(nèi)會(huì)產(chǎn)生大量的干擾素。n2、抗增生作用。這是干擾素能用于治療多種腫瘤的原因。n3、免疫調(diào)節(jié)作用。干

14、擾素是天然免疫的一部分，但干擾素也參與多種特異性的細(xì)胞免疫，如增強(qiáng)感染的肝細(xì)胞表達(dá)被T淋巴細(xì)胞識(shí)別的蛋白質(zhì)，幫助T細(xì)胞識(shí)別病毒感染的細(xì)胞等。n4、抗纖維化作用。這是為什么干擾素治療的病人肝纖維化會(huì)明顯好轉(zhuǎn)。 n此外，干擾素還有抗新血管增生、促進(jìn)細(xì)胞凋亡等多種功能。但在治療慢性乙肝方面，抗病毒作用和免疫調(diào)節(jié)作用，以及抗纖維化作用可能是主要的。干擾素的作用特點(diǎn) n干擾素屬誘生蛋白，正常細(xì)胞一般不自發(fā)產(chǎn)生干擾素，在受誘生劑(包括病毒、細(xì)菌和某些化學(xué)合成物質(zhì))激發(fā)后，干擾素基因去抑制而表達(dá)；n干擾素系統(tǒng)是發(fā)揮作用最快的第一病毒防御體系，可在很短時(shí)間(幾分鐘內(nèi))使機(jī)體處于抗病毒狀態(tài)，并且機(jī)體在1周3周內(nèi)

15、對(duì)病毒的重復(fù)感染有抵抗作用；n干擾素的抗病毒效應(yīng)是通過(guò)與靶細(xì)胞受體結(jié)合，誘導(dǎo)抗病毒蛋白(AVP)而間接發(fā)揮作用，對(duì)病毒起抑制作用而非殺滅；n干擾素具有種屬特異性，并且不同病毒、不同細(xì)胞對(duì)干擾素敏感性不同；n型和型干擾素發(fā)揮不同效應(yīng)，不能相互替代。 干擾素的作用機(jī)理機(jī)理有兩方面：n一是在某些病毒雙鏈RNA存在時(shí)，誘導(dǎo)特異蛋白激酶活化，使起始因子eIF2磷酸化失活，抑制病毒蛋白質(zhì)合成；n二是干擾素與雙鏈RNA共同活化特殊的2-5A合成酶，生成 2-5A，再活化核酸內(nèi)切酶RNase L，使病毒RNA降解。干擾素的作用機(jī)理干擾素的作用機(jī)理干擾素誘導(dǎo)的蛋白激酶干擾素誘導(dǎo)的蛋白激酶dsRNA干擾素誘導(dǎo)干擾

16、素誘導(dǎo)eIF2磷酸化而失活磷酸化而失活A(yù)TPeIF2ADPeIF2-P（失活）（失活）Pi磷酸酶磷酸酶干擾素誘導(dǎo)病毒干擾素誘導(dǎo)病毒RNA降解降解降解降解mRNAdsRNA干擾素干擾素AAPAPPPP2 5 2 5 5 2 - 5 AAPPPATP2-5A合成酶合成酶RNaseLRNaseL活化活化干擾素的分類 n在過(guò)去，干擾素是按其與受體結(jié)合的原則，分為型和型，后來(lái)發(fā)現(xiàn)型干擾素按其與抗體結(jié)合的抗原性不同又可分為二類，故把型干擾素又分為、兩大類，將原來(lái)的型干擾素命名為，此后30多年都把干擾素分為、三大類，其中雖然有很多人聲稱發(fā)現(xiàn)了第四、第五類干擾素等，但均未得到國(guó)際干擾素和細(xì)胞因子研究學(xué)會(huì)(IS

17、ICR)的肯定，最后均被否定。直到近幾年，干擾素的研究又有了十分重大的突破性進(jìn)展。新發(fā)現(xiàn)的IFN-1(lambda 1)、IFN-2和IFN-3，或IL-28A、IL-28B和IL-29都有干擾素活性，但它結(jié)合的受體與型干擾素受體不同。 干擾素的分類按其與受體結(jié)合的不同，將IL-28A、IL-28B、IL-29或IFN-1(lambda 1)、IFN-2和IFN-3命名為型干擾素。所以，按干擾素與其結(jié)合的受體不同分為Type、Type和Type。干擾素的具體分類如下：n型干擾素包括IFN-(亞型IFN-1、2、3等；亞亞型IFN-1a、1b、1c或IFN-2a、2b、2c等)；IFN-；IFN

18、-；IFN-；IFN-等。n型干擾素即過(guò)去的IFN-。n型干擾素包括IFN-1、IFN-2和IFN-3。 JAK-STAT通路是干擾素介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活的主要方式 nJAK為Janus家族的蛋白酪氨酸激酶，包括Jak-1、Jak-2、 Jak-3、 Tyk-2，STAT(signal transducer and activator of transcription)，即細(xì)胞轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子(包括STAT-1、STAT-2、STAT-3、STAT-4、STAT-5a、STAT-5b、STAT-6)，其中Jak-1、Jak-2、Tyk-2與STAT-1、STAT-2直接參與了干擾素介導(dǎo)的

19、JAK-STAT信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。 JAK-STAT通路具體過(guò)程 n首先從受誘導(dǎo)表達(dá)的INF-/和INF-分別與異構(gòu)二聚體受體INF AR1-INF AR2和INF GR1-INF GR2的胞外區(qū)結(jié)合開(kāi)始，由此激活與兩種受體胞內(nèi)區(qū)相連的蛋白酪氨酸激酶Jak-1、Tyk-2與Jak-1、Jak-2。nSTAT-1、STAT-2在Jak-1、Tyk-2催化作用下，使蛋白鏈特定位置的酪氨酸磷酸化并形成異二聚體，再與干擾素調(diào)節(jié)因子-9(INF-9)形成三聚體，而兩分子的STAT-1在Jak-1、Jak-2作用下形成同源二聚體。n形成的三聚體和同源二聚體分別與染色體的ISRE元件和GAS元件結(jié)合，從而激活各種抗病毒基因啟動(dòng)子，生成多種抗病毒蛋白，參與