權(quán)重配方模型的非線性混合效應(yīng)分析

1、 1121 定雖藥理學(xué)中國床藥理學(xué)與治療學(xué) 中國藥理學(xué)會左辦CN 31-1206 R】SSN 10042501hup：/ www. ejept. com2011 Ocii!6( 1O)：1121-1125權(quán)重配方模型的非線性混合效應(yīng)分析:一個藥物相互作用研究實例黃繼漢I，張密I,王民2,鄭青山】1上海中醫(yī)藥大學(xué)藥物臨床研究中心上海201203；-山西皮爾復(fù)臨床醫(yī)藥研究所丸原030006.山西 1994-2012 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved, 1121 1994-2012 Chin

2、a Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved, 1121 摘要 目的：懇于權(quán)重配方模型采用非線性混合 效應(yīng)分析(NONMEM)-對尿囊素、甲硝哇及地宸 米松聯(lián)合抗炎作用的組方合理性進(jìn)行定量評價. 結(jié)杲與原算法比校。方法：實臉數(shù)據(jù)為昆明種小 鼠組織纖溶酶原激活物(t-PA)樣品于405 nm處 的吸光度值以權(quán)重配方模型為基本模型紐方間 相互作用為固定效應(yīng).并考慮隨機效應(yīng)通過 NONMEM法建立最終模型定量評價尿囊素、甲 硝呼和地宸米松的聯(lián)合抗炎作用及其交互作用。 結(jié)果：尿于墊休效應(yīng)的權(quán)重配方模型建立成功(P

3、 1 為拮抗Q0. 山 0. bl2 0則A與B屬協(xié)同性作用；（2）幾 血I|幾I |仇I則A與B屬 拮抗性作用;（3）它悄況較為復(fù)雜應(yīng)貝體分 析。1. 1.3隨機效應(yīng)模型 式3中耳為模型的隨機 效應(yīng)服從N（0/）分布，反映個體間變異疋為 模型殘差，服從N（0/） 反映個體內(nèi)變異 T。=（3）1.2最終模型與評價根據(jù)最終模型結(jié)介效應(yīng) 面優(yōu)化法思想篩選主要起效組分與理論藥效建 立效應(yīng)面圖對組方優(yōu)化預(yù)測最優(yōu)組方。沖先對模型進(jìn)行信度檢驗確定模世是否具統(tǒng) 計學(xué)意義（P0. 05）.再根據(jù)權(quán)重殘差（weighted residualWRES）和實測值與預(yù)測值散點相關(guān)圖觀測模型的擬合優(yōu)劣。WRES呈均數(shù)為

4、0、方差 為1的標(biāo)準(zhǔn)分布一般在4 Z間波動超過此限為異常值。實測值與預(yù)測值散點相關(guān)圖，衣示模 型的梢密度標(biāo)準(zhǔn)單位線是斜率為1的。截距為 o的回歸線趨勢線號單位線方向一致U接近提 示模型擬合較好。1.3實驗數(shù)據(jù) 試驗復(fù)方和約品為山西皮爾復(fù) 臨床醫(yī)藥研究所專利產(chǎn)品；實驗數(shù)據(jù)見我們先前 發(fā)農(nóng)的文獻(xiàn)。昆明種小凰禁食8 h隨即分為 7組每組10只，雌雄冬半。其中6組為給藥組. 第7組為5%GS對照組。按原文獻(xiàn)方法獲収組 織纖溶胡原激活物（t-FA）樣品于105 nm處測 定吸光度（人伽）記錄/實驗組.4険與對照組 A冊均值求差即t-PA活性升高值（Ados f ） 見表 1。根據(jù)建立出的繪終模型選取最優(yōu)

5、組方重新設(shè) 計實驗或通過一個C知的實驗結(jié)果去檢驗理論 上的故優(yōu)組方及其預(yù)測值即模型的外部驗證。 1994-2012 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved, 1122Chin J Clin Pharmacol flier 2011 Oct； 16( 10) 1994-2012 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved, 1122Chin J Clin Pharmacol flier 2011

6、 Oct； 16( 10)表1尿U素、甲硝哎和地塞米松各配伍組標(biāo)化劑量及其卜1譏活性升高值（八砒f ）（Ts,n=10）配伍組尿:應(yīng)索甲稍哇地塞米松Al03 f (X10)10.5330. 8330. 671O25O 089一0.6671.6261.0370. 63O. 2630. 8330.6671.6270. 84 0. 2941.0411.3010. 5290. 200. 0851.3010. 5330. 8340. 79O 2561.6261.0111.3021. 100. 50尿食索、甲硝氓R庖賽米松平均給藥剤童分別是246、246、5.9 mg/kgi. p. 0.2mL/10g

7、1994-2012 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved, 1122Chin J Clin Pharmacol flier 2011 Oct； 16( 10)1.4數(shù)值計算與軟件 數(shù)據(jù)用均數(shù)士標(biāo)準(zhǔn)差（了 士$）衣示權(quán)重配方模型建立、模擬均山DAS 3. 10（www. drugchina, net）軟件完成。2 結(jié)果2.1建模過程 根據(jù)預(yù)設(shè)的E_ = 1.6建立的 基本模型具有統(tǒng)計學(xué)意義（PV0.001）。固定效 應(yīng)模型中交互項篩選時首先采用正向模型化建 立全量模型入選標(biāo)準(zhǔn)P0.05（P

8、= 0. 05.AOFV =3. 84）,再通過逆向模型化建立最終模 型剔除標(biāo)準(zhǔn) P0.01 （P = 0.01 Z（）FV =6.63）.得到交互項XX、見農(nóng)2。添加交互項后的固定效應(yīng)模型八有統(tǒng)計學(xué)恿 義（P尿囊索（%!） 甲硝哇（XJ；地塞米松為主要組分）甲硝哇（XJ 對/PA影響不大（表3）。最終模型提示尿糞素 1994-2012 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved, 1122Chin J Clin Pharmacol flier 2011 Oct； 16( 10) 1994-20

9、12 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved, 中國臨床藥理學(xué)與治療學(xué)2011 ()ct；16(10) 1125 1123 中國臨床藥理學(xué)與治療學(xué)2011 （）ct；16（10）（XJ與地塞米松（XJ之間存在較強的協(xié)同作用。體間與個體內(nèi)差異不大（表3）0與各配伍組平均療效相比，隨機效應(yīng)較小說明個A）FV B標(biāo)禹4t變化值（OFX廉囊素.X?屮胡咬-乂地寒米松圖1固定效應(yīng)模型擬合效果圖表2固定效應(yīng)模型交互項篩選過程模劇構(gòu)建OFVQFV正向模型化基礎(chǔ)模塑47. 26添加X, x244. 053.

10、21添加X|X39. 377. 89添加X2X341.545.72全fit模型41. 60逆向模巾化別除x2x.39. 372. 23剔除xtx347. 267.89 1994-2012 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved, 中國臨床藥理學(xué)與治療學(xué)2011 ()ct；16(10) 1125 A：晟終模型童效關(guān)系的典型值擬合效果垃吶典5!值擬合值E實測值止:權(quán)箜歿差波動圖.WRES權(quán)t fKl.NO/ft號：C：聶終模燮童效關(guān)系個體值払合效衆(zhòng)氐譏個體值杭合值E實測值表3基礎(chǔ)模型與最終模型隨

11、機效應(yīng)及權(quán)篦指數(shù)估算宰礎(chǔ)模型故終模型參數(shù)值。值參數(shù)值卩值隨機效應(yīng)30. 190.1700. 150. 14模衛(wèi)參數(shù)1).0. 2710. 001-0. 6090.001b2-0. 4900. 001-0. 0010.001bi.1.5840.001乩1.031.2co個體間變舁個體內(nèi)變異（SD） 們厶厶 分別為尿您素.屮駙哇和地寒來松的權(quán)重指軟幾屎食素與地寒米松交互項權(quán)重扌旨軟: 1994-2012 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved, 中國臨床藥理學(xué)與治療學(xué)2011 ()ct；16(1

12、0) 1125 1994-2012 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved, 中國臨床藥理學(xué)與治療學(xué)2011 ()ct；16(10) 1125 2.3組方優(yōu)化與預(yù)測山于甲硝畔對整體模型 影響不大通過尿囊素與地塞米松2個門變戢與 理論藥效E”|做曲面圖擬合出2組分劑最變化 對理論藥效的影響見圖2-A；分別選取X.（/=l 一3）作為口變量其它組分選取最優(yōu)劑最與EPrrd 作圖得該劑量配比F各組分對藥效變化的相對 量效關(guān)系見圖2B。圖2提示在給定劑鼠范圍內(nèi)肖尿囊素與地 塞米松分別取最大值甲硝陞取

13、最小值時模型有 最大值E“ = 1.20即理論繪大藥效A.* f = 0. 12,見表 4o表4理論最大效應(yīng)劑量（niR/k=, i.p.）與配比尿囊索屮硝哇地塞*松標(biāo)化厲劑呈1.6260.5331.627實際用鼠40013180.511.5圖2基于最終模型理論蕓效模擬圖A：從表素、庖賽米松剤童易理論藥效E葉 擬合田& B：最優(yōu)射童下不同X.的表觀童效關(guān)系X|.X2甲硝咬乂地賽米松3討論本次算法與原算怯結(jié)果皋本一致但更為 嚴(yán)謹(jǐn)。原算法在交互作用問題上僅考慮最大藥效 組分的交互因素而本算法NONMEM方法建 立的權(quán)重配方模型對兩兩組分間交互作用全面 考察獲得整體的交互作用佶息。由于考慮個體 因素

14、引入隨機效應(yīng)使模型擬合更加嚴(yán)謹(jǐn)，指標(biāo)更 加明確模型的靈敏度也有了較大的提島。權(quán)重指數(shù)衣示組分的重要程度另外個體 間與個體內(nèi)變異大小貝冇實際意義如個體間差 異大則需尋找原因如堆因熨是否不同；個體內(nèi) 差異大應(yīng)警惕實驗本身原岡。模型建立初期需 設(shè)定初值以便進(jìn)行模型的擬介但模型的初 值不是固定不變的可根據(jù)幾體實驗或?qū)I(yè)知識 方面進(jìn)行設(shè)定。好的初值設(shè)定可有效降低模型的 擬合難度獲得模型也更粘:細(xì)。當(dāng)多交互項存在時一般采用正向模型化和 逆向模型化兩步操作進(jìn)行篩選上u-o jE向模吃 化建工全M.模型即分別以X】X?、X、X3、X2X3 作為笫4岡索加入模型建立每增加個交互因 素.門山度増加為1 再根據(jù)口標(biāo)

15、函數(shù)下降數(shù)值篩 選（d/=l P = 0. 05 （）FV = 3.84）。逆向模 型化建立最終模型在全量模型建龍Z后，還需逐 一刪除交互因素以考察其衽模型中的必要性.般剔除標(biāo)準(zhǔn)需等于或高于入選標(biāo)準(zhǔn)即模型每剔 除-項口標(biāo)函數(shù)增加至少在3. 84以上否則應(yīng) 除去比因素建立最終模熨但此時建立的模型冇 時僅是一局部最優(yōu)模熨。當(dāng)交互項不多時也可對 交互項進(jìn)行全面篩選可得到整體最優(yōu)模型。本 法的實鑒設(shè)計可參照原文獻(xiàn)丄進(jìn)行。參考文獻(xiàn)_1一 (hou T. Tlicnrotical Basis* exp(rinuntal design, and computerized simulation of syne

16、rgism and antagonism in drug combination studies J. Pharmacol Rev. 2006. 58(3)： 621-681.2 Zheng QS Sun RY. Quantitative analysis of drug compatibility by weighed modification method J. Acta Pharmacol Sin. 1999* 20(11)： 10431051.3 鄭青山孫瑞尤.藥物相互作用動力學(xué)分析方法及 其CoDrug軟件J.中囚臨床藥理學(xué)與治療學(xué) 2002 7(1)： 81-85.4 Sh&ner

17、 LB- Beal SL. Pharmacokinetic parameter estimates from several least squares procedures：superiority of extended least squares J . Pharmacoki- net Biopharnit 1985 13(2)： 185.5 Bonate FI“ Recommended reading in population pharmacokinetic pharmacodynamics L J A APS J 2005. 7(2)： E363-373.6 盛玉成.鄭青山.群體藥代

18、動力學(xué)及英在新藥研究 中的應(yīng)用J中國臨床藥理學(xué)與治療學(xué),2004, 9 (12)： 1333-1337.Jonsson EN Wade JR Karlsson 21(). Nonlinearity detection: Advantages of nonlinear mixed-effects modelingLj. AAPS Pharm Sci 7(3): 513 522.9 Yang J. Li IJ Wang K. et al. Race differences： modeling the pharmacodynamics of rosuvastatin in Western and A

19、sian hypercholesterolemia patients J. Acta Pharmacol Sin. 2011,32(1)： 116125.10 Hooker AC* Staatz CE* Karlsson MO. Conditional weighted residuals (CWRES) : a model diagnostic for the F()CE method J. Pharm Rt*St 2007. 24 (12):2187-2197.Wang Y. Derivation of various NONMEM estimation methods J . J Pha

20、rmacokinet Phmrmacodyn. 2007,34(5):575 593. 1994-2012 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved, 中國臨床藥理學(xué)與治療學(xué)2011 ()ct；16(10) 1125 1994-2012 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved, 中國臨床藥理學(xué)與治療學(xué)2011 ()ct；16(10) 1125 Weighted modification mo

21、del for analyzing drug interactions by the nonlinear mixed effect model: A case studyHUANG Ji-han* ZHANG Mi1 WANG Min2. ZHENG Qing-shan11 Center of Drug Clinical Research Shanghai University o f (7/inese Medicine Shanghai 201203 .China ； 2 Pi er Ju Institute of Clinical Medicine Taiyuan 030006 , Shu

22、zi China 1994-2012 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved, 中國臨床藥理學(xué)與治療學(xué)2011 ()ct；16(10) 1125 1994-2012 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved, 中國臨床藥理學(xué)與治療學(xué)2011 ()ct；16(10) 1125 ABSTRACT A1、I： To apply the weighted modification model wit

23、h the nonlinear mixed effect model (NONIMEM) to quantitatively assess the optimal combination of allantoin (X】) metronidazole (X2) and dexamethasone (X.Q for antiinflammatory effects in mice. METHODS： The activity of t-PA in peritoneum was taken as index for the analysis in Kunming mice. The weighte

24、d modification model was selected as basic model and NONMEM was used to build final model with drug interaction as fixed effect and random effects. RESULTS：The weighted modifi- cation model was built with X X2 as fixed effect successfully ( P C 0. 001 ). In the final model the combination of Xi and

25、Xs had a strong synergism the both components were main effec tive ones, and the optimal close ratio of X】 X2 and X3 was 400 ： 131 s & 0 (mg/kg i. p.). CONCLUSION: The weighted modification model can provide more information for a combination design in using NONMEM t and the interact tions among components and variability of intci subject and intra-subjcct can be fully evaluated. KEY WORDS Weighted modification method； Drug iulcractions； Nonlinear mixed effect mod