芳香化酶抑制劑治療乳腺癌患者的骨密度研究

1、芳香化酶抑制劑治療乳腺癌患者的骨密度研究     【摘要】 目的 探討芳香酶抑制劑治療對絕經(jīng)后乳腺癌患者骨密度水平的影響。方法 采用法國CHALLENGER公司雙能X 線骨密度儀，測定35例應(yīng)用芳香酶抑制劑治療和33例同年齡段應(yīng)用安慰劑治療的乳腺癌患者腰椎(L24)及左髖部骨密度值。結(jié)果 (1) 芳香酶抑制劑治療組腰椎骨密度（BMD）較對照組明顯降低,差異具有極顯著性(P<0.01);而左側(cè)整體髖BMD也較對照組降低，兩組差異有顯著性（P<0.05）。(2) 兩組患者骨量減少的發(fā)生率均占絕大多數(shù),其次為骨質(zhì)疏松的發(fā)生率。芳香酶抑制劑治療組患者

2、骨量減少和骨質(zhì)疏松的發(fā)生率均高于對照組,但差異無顯著性（P>0.05）。結(jié)論 絕經(jīng)后乳腺癌患者不同程度地存在骨量減少和骨質(zhì)疏松，芳香酶抑制劑治療可使乳腺癌患者BMD 明顯下降，對接受芳香酶抑制劑治療乳腺癌患者, 定期BMD監(jiān)測和預(yù)防性的骨質(zhì)疏松治療是必要的。    【關(guān)鍵詞】 乳腺癌;內(nèi)分泌治療;芳香酶抑制劑；骨質(zhì)疏松; 骨密度    Study of bone mineral density in women with breast cancer undergoing aromatase inhibitor

3、s treatment    【Abstract】 Objective To evaluate the effects of aromatase inhibitors(AIs) on bone mineral density in women with breast cancer. Methods Using dual-energy X-ray absorptiometry, bone mineral density in lumbar spine and left fhip were measured in 35 women with breast c

4、ancer receiving adjuvant treatment with AIs and 33 age-matched women with breast cancer receiving placebo treatment.Results (1) In comparison to the reference group, the women with AIs treatment had significantly lower lumber spine BMD value (P<0.01) and left total hip BMD value (P<0.05). (2)

5、The majority of women allocated in two groups suffered from osteopenia or osteoporosis. Although the morbidity of osteopenia and osteoporosis in AIs group was higher than that in the reference group, there were no significant differences between two groups (P>0.05).Conclusion Pre-existing osteope

6、nia and osteoporosis are common in post menopausal women with breast cancer. The use of aromatase inhibitors in treatment of breast cancer could significantly decrease bone mineral density, and monitoring the BMD with the use of anti-osteoporotic therapies is necessary for women with breast cancer r

7、eceiving aromatase inhibitors treatment.    【Key words】 breast cancer; endocrine treatment; aromatase inhibitors; osteoporosis; bone mineral density    乳腺癌是女性常見的惡性腫瘤之一，在全世界范圍內(nèi)，乳腺癌的發(fā)病率和死亡率均呈上升趨勢，且發(fā)病越來越年輕化，嚴(yán)重危害婦女健康1。乳腺癌的治療以手術(shù)切除為主，輔助治療有放療、化療、內(nèi)分泌療法和免疫療法等，近年來，乳腺癌內(nèi)分

8、泌治療受到了越來越多的重視。有關(guān)乳腺癌內(nèi)分泌治療的策略正在發(fā)生著深刻變化。隨著第3代芳香化酶抑制劑（AromataseInhibitors,AIs）的研發(fā)成功，其對乳腺癌的治療地位愈發(fā)明顯，并逐漸成為乳腺癌新輔助內(nèi)分泌治療的重要手段。但是，當(dāng)AIs在成功地控制乳腺癌病程的同時,它帶來的骨量減低和骨折風(fēng)險增加的可能性也引起人們關(guān)注2，3。為探討AIs治療對乳腺癌患者骨密度(bone mineral density,BMD)水平的影響, 本文對68例乳腺癌患者應(yīng)用芳香化酶抑制劑治療前后骨密度改變進行觀察，來探討其產(chǎn)生的骨量減低和骨折風(fēng)險增加可能性。    1

9、 資料與方法    1. 1 一般資料 選擇2004年6月2006年8月68例在我院治療并完成BMD測定的絕經(jīng)后乳腺癌患者為研究對象，每位患者均經(jīng)病理診斷及做手術(shù)治療。用成組病例對照研究方法隨機地將這68例患者分為2組:對照組33例,年齡5065歲,平均54 歲，排除了特殊職業(yè)人群(運動員、模特、演員等)。AIs 治療組35例,年齡5166歲,平均56歲，均采用AIs治療12個月以上者。所有患者均經(jīng)詳細(xì)填寫表格、詢問病史和體檢，均排除了影響骨代謝的疾病和藥物，在廣州居住3年以上。治療組所有患者均采用單純AIs治療，而對照組則采用安慰劑治療。 &

10、#160;  1. 2 BMD 測定方法 所有患者BMD 測定均采用由法國CHALLENGER公司生產(chǎn)的雙能X 線吸收法(dual energy X-ray absorptiometry ,DXA),分析軟件為807.4版本。由經(jīng)過規(guī)范培訓(xùn)的專人操作,排除測定時人工誤差、測量中體位變動、明顯的脊柱畸形或其他技術(shù)問題。測量受試者仰臥前后位腰椎(L24)及左髖部股骨頸、Wards和大粗隆區(qū)BMD,單位g/cm2 。在測量前定期用標(biāo)準(zhǔn)骨模型校準(zhǔn)機器, 儀器變異系數(shù)< 2%。以隨機器提供的軟件內(nèi)設(shè)置的健康成年女性的BMD 值作為正常對照值。分別測定兩組0及12個月的BMD值。

11、    按照WHO 推薦的診斷標(biāo)準(zhǔn)4 ,受試者BMD低于本地區(qū)同性別峰值BMD 平均值的2.5 個標(biāo)準(zhǔn)差(即 T-score- 2.5) 診斷為骨質(zhì)疏松；- 2.5T-score- 1.0為骨量減少；T-score>- 1.0為正常。    1. 3 統(tǒng)計學(xué)分析 全部數(shù)據(jù)以平均值正負(fù)標(biāo)準(zhǔn)差(x±s) 表示,各組間比較用t檢驗或2 檢驗。    2 結(jié)果    2.1 兩組患者基本情況比較 兩組患者在年齡、絕經(jīng)年齡、體重、

12、身高、腫瘤大小、腰椎BMD和整體髖BMD上差異無顯著性,具有可比性，見表1。    2.2 BMD 變化情況 兩組患者12個月后腰椎及左側(cè)整體髖骨密度變化情況見表2。顯示AIs治療組腰椎BMD較對照組明顯降低,差異具有極顯著性(P<0.01);而左側(cè)整體髖BMD也較對照組降低，兩組差異有顯著性（P<0.05）。表1 兩組患者基本情況（略）表2 兩組12個月后骨密度比較 （略）         2. 3 BMD異常檢出率比較 表3反映了本研究中兩組患者骨量減少和骨質(zhì)

13、疏松的發(fā)生情況，從中可以看出,兩組患者中,不論是腰椎或左髖BMD,骨量減少的發(fā)生率占絕大多數(shù),其次為骨質(zhì)疏松的發(fā)生率。雖然AIs治療組患者骨量減少和骨質(zhì)疏松的發(fā)生率均高于對照組,但差異無顯著性（P>0.05）。在整個研究過程中兩組患者均未見骨折發(fā)生。 表3 兩組患者骨量減少及骨質(zhì)疏松發(fā)生情況 例(略) 注：2= 1.498, P>0.05;2=4.512, P>0.05    3 討論    3. 1 芳香酶抑制劑對絕經(jīng)后婦女骨密度影響 影響人體骨密度的因素很多且機制復(fù)雜，主要有個體的身高、體重、

14、年齡、激素水平、膳食營養(yǎng)、生活方式、生理狀況、特殊職業(yè)、遺傳等。對于絕經(jīng)后婦女，體內(nèi)雌/孕激素的下降是其導(dǎo)致骨質(zhì)疏松的最重要原因5。隨著體內(nèi)雌孕激素的下降, 成骨細(xì)胞的活性降低, 而破骨細(xì)胞的重吸收功能相對增強, 成骨細(xì)胞與破骨細(xì)胞之間的動態(tài)平衡遭到破壞, 導(dǎo)致骨量減少, 骨密度降低。第3代非甾體類芳香酶抑制劑可抑制芳香化酶的活性，阻止雄烯二酮和睪酮等雄激素轉(zhuǎn)化為雌酮和雌二醇，發(fā)揮抗腫瘤作用。第3代非甾體類中的阿那曲唑（anastrozole）和來曲唑（letrozole）不僅可降低血漿中的雌激素水平從而減少腫瘤組織對雌激素的利用，而且通過抑制腫瘤組織內(nèi)芳香化酶活性，降低腫瘤細(xì)胞內(nèi)的雌激素水平

15、。而甾體類芳香酶抑制劑的代表如依西美坦（exemestane）與芳香化酶內(nèi)源性作用底物雄烯二酮和睪酮結(jié)構(gòu)相似，可作為假底物競爭占領(lǐng)酶的活性位點，并以共價鍵形成與其不可逆結(jié)合，形成中間產(chǎn)物，引起永久性酶滅活，從而抑制雌激素的合成6。由此可見，芳香酶抑制劑的應(yīng)用勢必會進一步降低絕經(jīng)后婦女體內(nèi)雌激素水平，從而將大大增加這些患者的骨質(zhì)疏松的發(fā)生率和骨折發(fā)生的風(fēng)險。在筆者的研究中, 芳香酶抑制劑治療組患者12個月后腰椎BMD較對照組明顯降低,差異具有極顯著性(P<0.01);而左側(cè)整體髖BMD也較對照組降低，兩組差異有顯著性（P<0.05），與國外有關(guān)文獻(xiàn)報道相符7，8。因此,當(dāng)絕經(jīng)后乳腺癌

16、患者應(yīng)用芳香酶抑制劑治療時，臨床醫(yī)師必須對患者骨質(zhì)疏松的風(fēng)險進行綜合的評估和監(jiān)控,而利于治療方案達(dá)到最優(yōu)化。    3. 2 乳腺癌與絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松 從本研究中兩組患者骨量減少和骨質(zhì)疏松的發(fā)生情況可以看出,雖然兩組乳腺癌患者在整個研究過程中未見骨折發(fā)生，但是不論是腰椎或左髖BMD,BMD的異常檢出率均較高，其中骨量減少的發(fā)生率占絕大多數(shù)，腰椎分別占61%和71%,而左髖分別占55%和63%。芳香酶抑制劑治療組患者骨量減少和骨質(zhì)疏松的發(fā)生率均高于對照組,但差異無顯著性（P>0.05）。提示絕經(jīng)后乳腺癌婦女不同程度地存在骨量減少和骨質(zhì)疏松，應(yīng)用芳香酶抑

17、制劑治療乳腺癌有可能加劇骨量減少和骨質(zhì)疏松的發(fā)生。絕經(jīng)后乳腺癌婦女有著較高BMD異常率，原因是多方面的,可能與患者接受多種治療方法有關(guān)，其中較少使用激素治療是一個重要因素9。同時，值得注意的是乳腺癌婦女的骨質(zhì)疏松情況常常容易被忽視。Chen9報道77%伴有骨質(zhì)疏松的乳腺癌患者并沒有被診斷出來。因此，應(yīng)當(dāng)重視乳腺癌患者骨質(zhì)疏松的發(fā)生。骨質(zhì)疏松是可以防治的,對接受芳香酶抑制劑治療乳腺癌患者,定期監(jiān)測BMD和預(yù)防性的骨質(zhì)疏松治療可能降低骨質(zhì)疏松的發(fā)生率和骨折的發(fā)生率10。    綜上所述,乳腺癌患者常存在不同程度的骨量減少和骨質(zhì)疏松。芳香酶抑制劑治療可使乳腺癌

18、患者BMD 明顯下降,從而導(dǎo)致骨質(zhì)疏松性骨折的易發(fā)性增加。臨床醫(yī)師和患者對此均要有明確的認(rèn)識。對接受芳香酶抑制劑治療乳腺癌患者, 定期BMD監(jiān)測和預(yù)防性的骨質(zhì)疏松治療是必要和有效的。    【參考文獻(xiàn)】    1 Althuis MD，Dozier JM，Anderson WF，et al. Global trends in breast cancer incidence and mortality 1973-1997. Int J Epidemiol，2005，34：405-412.  

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