Gli for Gx - 副本

1、GLI 130909043目錄目錄仿制伊馬替尼 格列衛(wèi) 格列衛(wèi)治療CML患者擁有豐富的醫(yī)學證據(jù)仿制藥治療CML患者的結(jié)果：療效和安全性總結(jié)目錄目錄仿制伊馬替尼 格列衛(wèi) 格列衛(wèi)治療CML患者擁有豐富的醫(yī)學證據(jù)仿制藥治療CML患者的結(jié)果：療效和安全性總結(jié)患者中斷研究治療后，只收集生存和造血干細胞移植信息Ara-C：阿糖胞苷；INF-： -干擾素；SCT：干細胞移植OBrien et al. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2008;112: Abstract 186. Oral presentation.IRIS研究是最大型格列衛(wèi)研究是最大型格列衛(wèi)治療治療

2、CML患者的研究患者的研究IFN-a +Ara-C伊馬替尼伊馬替尼交叉交叉n = 553n = 5539（2%）332（60%）14（3%）359（65%）中斷研究治療 221（40%）中斷研究治療中斷研究治療181（33%）持續(xù)伊馬替尼治療隨隨機機分分組組2000年年6月月 2001年年1月月 GLI 130909043格列衛(wèi)格列衛(wèi)治療治療CML初診患者可快速初診患者可快速獲得更高緩解獲得更高緩解Druker BJ, et al. N Engl J Med. 2006;355(23):2408-17.緩解率（%）隨機分組后的時間（月）96%85%69%98%92%87%CHRMCyRCCyR

3、 Guilhot F. et al, Blood. 2007;110,11. Abstract 27. ASH 2007 Oral Presentation.越早獲得緩解，總體生存率越高越早獲得緩解，總體生存率越高（IRIS研究）研究）月月P6-12個月12-18個月18個月未獲得CCyR01020304050607080901000122436486072GLI 130909043IRISIRIS研究顯示：治療年限增加，效果進一步增加研究顯示：治療年限增加，效果進一步增加GLI 130909043獲得MMR的患者率（%）24%86%39%n=5538年最佳MMR率達86%格列衛(wèi)格列衛(wèi)治療組治

4、療組8年總生存率高達年總生存率高達85%GLI 130909043預估預估8年總生存率為年總生存率為85%（僅考慮（僅考慮CML相關死亡為相關死亡為93%）01020304050607080901000012243648607284961 8自隨機分組開始的時間（月）生存：與生存：與CML相關死亡相關死亡總生存總生存總生存率（%）IRIS 8年結(jié)果（ITT）隨治療時間延長，患者耐受性越來越好隨治療時間延長，患者耐受性越來越好Data on file. Novartis.發(fā)生3/4級不良事件的患者比例（%）14381315 生物等效性藥學等效性（PE）生物等效性（BE）治療等效性（TE）藥代動力

5、學藥效動力學臨床比較試驗體外試驗II期臨床試驗III期臨床試驗IV期療效及安全性試驗PMS（上市后調(diào)查研究）大規(guī)模臨床藥效大規(guī)模臨床藥效及安全性試驗及安全性試驗化學藥物制劑人體生物利用度和生物等效性研究技術指導原則課題研究組 2005年3月 生物等效性研究生物等效性研究(BE)(BE)和臨床研究和臨床研究(CR)(CR)異同異同BECR研究對象健康者健康者目標適應癥患者特殊人群樣本數(shù)數(shù)十例大規(guī)模廣范圍實驗時間短期，少則幾天長期，多至數(shù)年優(yōu)缺點快速，片面全面系統(tǒng)，人力財力耗費大化學藥物制劑人體生物利用度和生物等效性研究技術指導原則課題研究組 2005年3月 Approved Drug Produ

6、cts With Therapeutic Equivalence Evaluations. 30th ed. 2010. 生物利用度和等效性研究的結(jié)果只是作為一個驗證制劑質(zhì)量的方法學手段驗證制劑質(zhì)量的方法學手段受多晶型影響的更多特征受多晶型影響的更多特征除顏色、形態(tài)除顏色、形態(tài)/多晶型和熔點多晶型和熔點特性多態(tài)形式之間潛在的差異溶解度 影響藥物溶出度 藥物吸收之間的差別 在胃部或胃腸道的穩(wěn)定性生物利用度 在血液中濃度的變化可能會影響治療效果、毒性、安全性和耐受性等問題 耐受性的變化可引起更多的休藥期，這樣可能會導致治療的失敗吸水性 制造過程中吸收入API的水分子量可能會發(fā)生變化 制造問題包括結(jié)

7、塊、加工和含量均一性 干燥性的變化會導致重復性的問題 化學穩(wěn)定性晶體硬度，密度 制造過程的不同，如磨粉和低溫粉碎加工 混合形式的不同可導致不同的API/輔藥形式多態(tài)形式之間的轉(zhuǎn)變 產(chǎn)物的均一度可能受到影響 多晶體組成的不同可引起保質(zhì)期的變化 儲存過程中的老化/ 降解化學穩(wěn)定性 不同晶型，化學穩(wěn)定性不同 速率不同可能會產(chǎn)生不同程度的講解產(chǎn)物 雜質(zhì)分布的不同Data on file.GLI 0450113格列衛(wèi)（甲磺酸伊馬替尼）具有格列衛(wèi)（甲磺酸伊馬替尼）具有晶型專利，晶型專利，質(zhì)量穩(wěn)定可靠質(zhì)量穩(wěn)定可靠 與晶型形態(tài)相比，晶型形態(tài)具有更好的穩(wěn)定性 格列衛(wèi)晶型形態(tài)的穩(wěn)定性最好，而且轉(zhuǎn)變成其他晶體形態(tài)的

8、可能性最小 低穩(wěn)定性的晶體形態(tài)容易向高穩(wěn)定性的形態(tài)轉(zhuǎn)變，這在某些情況下會影響質(zhì)量、生物活性和功效 晶型形態(tài)制作過程中的流動特性好 晶型形態(tài)的吸水性低世界上多個國家已經(jīng)通過了對這項技術優(yōu)勢的專利認可Data on file.GLI 0450113甲磺酸伊馬替尼： 晶型 格列衛(wèi) 晶型優(yōu)于晶型，諾華嚴格篩選穩(wěn)定的晶型制造格列衛(wèi) 諾華嚴格控制遺傳學毒性雜質(zhì)的含量 晶型仿制品不僅在室溫下穩(wěn)定性差、吸水性高，還普遍存在高水平的已知遺傳學毒性雜質(zhì)含量。GLI 0450113目錄目錄仿制伊馬替尼 格列衛(wèi) 格列衛(wèi)治療CML患者擁有豐富的醫(yī)學證據(jù)仿制藥治療CML患者的結(jié)果：療效和安全性總結(jié)血液學緩解的慢性期CML

9、患者由格列衛(wèi)換用晶型仿制品后對療效的影響單中心研究MD Alwan，伊拉克巴格達國家血液病中心GLI 0450113v 作為第一個酪氨酸激酶抑制劑，伊馬替尼徹底改變了CML的治療v 伊馬替尼由于在很多臨床研究中證實其很高的血液學、細胞遺傳學、分子學緩解率以及很好的安全性被廣泛接受作為CML的一線標準治療v 在中東伊馬替尼的仿制藥近期開始銷售，政府衛(wèi)生部門因其較低的價格意圖用仿制藥代替格列衛(wèi)研究背景Alwan A, et al. 2011 European Hematology Association, Annual Meeting Abstract #1215.GLI 0450113v 目的：

10、評估慢性期CML患者在由格列衛(wèi)換用仿制伊馬替尼后的血液學反應v 方法 前瞻性研究：2010年1月 11月 126例CML-CP患者換用晶型仿制藥400mg/d治療，至少治療9個月 換藥時，所有患者均為CHR 換藥后3和6個月時進行評估研究目的/方法Alwan A, et al. 2011 European Hematology Association, Annual Meeting Abstract #1215.GLI 0450113格列衛(wèi)換用格列衛(wèi)換用晶型治療，患者快速晶型治療，患者快速進展至晚期且療效喪失進展至晚期且療效喪失Alwan A, et al. 2011 European Hem

11、atology Association, Annual Meeting Abstract #1215.AP：加速期；BC：急變期患者至少接受9個月格列衛(wèi)仿制品治療患者百分比（ %）01020304014%APBC16%N=1263個月6個月0%基線 3%14% 3%血液學不良反應及細胞遺傳學復發(fā)GLI 0450113Ph+CML慢性期慢性期患者因患者因換換用用晶型仿制品晶型仿制品而而導致的導致的生存期生存期下降下降模型模型Botteman M1, Magestro M2, Alwan AF3Poster Presentation at the ISPOR 15th Annual Europea

12、n Congress, ICC Berlin, Berlin, Germany; POSTER PCN72, SESSION III Tuesday, 6 November 2012GLI 0450113格列衛(wèi)換用晶型仿制品，無進展生存期和總生存期均明顯更低Poster Presentation at the ISPOR 15th Annual European Congress, ICC Berlin, Berlin, Germany; POSTER PCN72, SESSION III Tuesday, 6 November 20121.000.900.800.700.600.500.40

13、0.30.0200.100.00未發(fā)生進展的比例0510 15 20 25 30 3540 45 50存活的比例1.000.900.800.700.600.500.400.30.0200.100.000510 15 20 25 30 3540 45 50PFSOS年年PFSOS年年1.000.900.800.700.600.500.400.30.0200.100.00未發(fā)生進展的比例0510 15 20 25 30 3540 45 50存活的比例1.000.900.800.700.600.500.400.30.0200.100.000510 15 20 25 30 3540 45 50假設1：

14、第0個月至第6個月中IRAQ臨床試驗觀察到的快速失反應現(xiàn)象在第7個月至第50年中會持續(xù)假設1假設2假設2：第0個月至第6個月中IRAQ臨床試驗觀察到的快速失反應現(xiàn)象在第六個月中止，第7個月至第50年按照Talor模型中慢粒患者年度自然失反應率計算GLI 0450113格列衛(wèi)換用晶型仿制品，無進展生存年明顯更低Poster Presentation at the ISPOR 15th Annual European Congress, ICC Berlin, Berlin, Germany; POSTER PCN72, SESSION III Tuesday, 6 November 2012格列

15、衛(wèi)仿制品格列衛(wèi)仿制品生存年（年）16.0014.0012.0010.008.006.004.002.000.0015.712.8715.7111.44疾病進展生存年1.201.291.201.25無進展生存年14.511.5814.5110.19假設1假設2GLI 0450113格列衛(wèi)換用晶型仿制品，質(zhì)量調(diào)整生存年（QALY）明顯降低Poster Presentation at the ISPOR 15th Annual European Congress, ICC Berlin, Berlin, Germany; POSTER PCN72, SESSION III Tuesday, 6 No

16、vember 2012格列衛(wèi)仿制品格列衛(wèi)仿制品QALY（年）16.0014.0012.0010.008.006.004.002.000.00質(zhì)量調(diào)整生存年13.441.8013.449.57假設1假設2GLI 0450113印度研究：與格列衛(wèi)相比，仿制藥治印度研究：與格列衛(wèi)相比，仿制藥治療的生存時間更短療的生存時間更短1. Deininger M, et al. Blood. 2009;114(22):462. Abstract # 1126.2. Nair V, et al. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2008 (112): Abstract

17、4259. 在本項研究中，與服用仿制藥的患者相比，服用格列衛(wèi)的患者的生存率較高，仿制藥不符合格列衛(wèi)標準格列衛(wèi)組的生存率：與CML相關的死亡事件格列衛(wèi)組的總生存率隨機分組之后的時間（月）隨機分組之后的時間（月）格列衛(wèi)組的生存期的估計值1仿制藥組的生存期的估計值2仿制藥物組的總生存率l生存率（%）406080100048729624預估預估8年總生存率年總生存率為為85%4060801000244872中位生存約4.8年摩洛哥研究：使用伊馬替尼仿制藥初始摩洛哥研究：使用伊馬替尼仿制藥初始治療，臨床療效更差治療，臨床療效更差1.Eddou H, et al. The 16th Congress of European Hematological Association meeting abstracts: Abstract 1234. 2.OBrien SG, et al. N Engl J Med. 2003;348(