自身免疫性肝炎——北京人和中醫(yī)醫(yī)院

1、LOGO自身免疫性肝炎自身免疫性肝炎北京人和中醫(yī)醫(yī)院目錄自身免疫性肝炎自身免疫性肝炎定義定義1組織學(xué)表現(xiàn)組織學(xué)表現(xiàn)2病理和臨床病理和臨床3鑒別診斷鑒別診斷4自身免疫性肝炎定義定義：自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis，AIH)是3大自身免疫性肝病之一，另外2種是膽汁性肝硬化、原發(fā)性硬化性膽管炎。是一種病因不明的肝臟慢性炎癥，伴高免疫球蛋白血癥、循環(huán)自身抗體，其基本病理改變?yōu)楦涡∪~周圍區(qū)有碎屑壞死，也可伴有橋接壞死，其間有明顯的淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞浸潤。此病多見于女性，男女比例約為1：4，任何年齡都可發(fā)病。常同時(shí)合并肝外自身免疫性疾病，免疫抑制劑治療有效。AIH最主要的組織學(xué)改

2、變是界面性肝炎(interface hepatitis)，匯管區(qū)大量漿細(xì)胞浸潤，并向周圍肝實(shí)質(zhì)侵入形成界面炎癥。肝小葉內(nèi)可見肝細(xì)胞形成玫瑰花結(jié)(多個(gè)肝細(xì)胞圍繞膽小管)和(或)點(diǎn)狀、碎片狀壞死。病情進(jìn)展時(shí)也可出現(xiàn)橋接壞死甚至多小葉壞死，但匯管區(qū)炎癥一般不侵犯膽管系統(tǒng)，無脂肪變性及肉芽腫。幾乎所有AIH都存在不同程度的纖維化，嚴(yán)重病例可出現(xiàn)肝硬化。組織學(xué)表現(xiàn)1)界面性肝炎：與門管區(qū)或纖維間隔相鄰的肝細(xì)胞的壞死，稱為界面性肝炎(interface hepatitis)或碎屑樣壞死(piecemeal hepatitis)。其表現(xiàn)為界面肝細(xì)胞呈單個(gè)或小簇狀壞死、脫落，導(dǎo)致小葉界面呈“蟲蛀”狀，炎癥細(xì)胞

3、沿破壞的界面向小葉內(nèi)延伸并包繞壞死的肝細(xì)胞。因病變嚴(yán)重程度的不同相鄰區(qū)域會形成橋接壞死、亞大塊壞死甚至大塊壞死。若病變進(jìn)一步進(jìn)展，壞死區(qū)網(wǎng)狀纖維支架塌陷，間質(zhì)細(xì)胞(如星狀細(xì)胞等)增生，纖維間隔增寬，最終假小葉形成，演變?yōu)楦斡不Ｐ枰獜?qiáng)調(diào)的是界面性肝炎對于AIH的診斷具有特征性而非特異性，它同樣存在于其他慢性肝病，如病毒或藥物導(dǎo)致的慢性肝炎，甚至膽汁淤積性肝病PBC中也可見界面性肝炎。因此診斷AIH需要結(jié)合臨床資料。2)淋巴-漿細(xì)胞浸潤為主：門管區(qū)和門管區(qū)周圍浸潤的炎性細(xì)胞主要為淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞。漿細(xì)胞主要見于門管區(qū)，有時(shí)也可出現(xiàn)在小葉內(nèi)。然而將近1/3確診AIH患者中可以表現(xiàn)為漿細(xì)胞稀少甚至缺

4、失(3)。值得一提的是，局限于界板處的漿細(xì)胞聚集往往提示AIH而非病毒性肝炎(4)。AIH漿細(xì)胞主要為IgG陽性，少量為IgM陽性，而PBC中漿細(xì)胞以IgM為主，這一現(xiàn)象可能用于有助于AIH和PBC的鑒別(5)。AIH門管區(qū)以CD4+ T細(xì)胞為主，而CD8+ T細(xì)胞多見于界面性肝炎。含有IgG4陽性的漿細(xì)胞可見于合并自身免疫性胰腺炎的肝組織中，但這并非AIH的典型表現(xiàn)3)肝細(xì)胞呈玫瑰花環(huán)排列(hepatic rosette formation):即由2-3個(gè)水樣變性的肝細(xì)胞形成的假腺樣結(jié)構(gòu)，中心可見擴(kuò)張的毛細(xì)膽管，因形似玫瑰花環(huán)故得名。4)穿入現(xiàn)象：即淋巴細(xì)胞進(jìn)入肝細(xì)胞的組織學(xué)表現(xiàn)，多見于活動(dòng)

5、性界面炎，是AIH的又一典型表現(xiàn)。除此之外，肝細(xì)胞水樣變性、氣球樣變、嗜酸性壞死及凋亡小體等非特異性組織學(xué)表現(xiàn)也可見少見的AIH組織學(xué)表現(xiàn)1)小葉中央壞死肝小葉中央(第三區(qū))的壞死多見于藥物性或病毒性肝炎。近來研究顯示17.5%的AIH肝活檢組織中出現(xiàn)小葉中央壞死，提示它可能是AIH急性期的表現(xiàn)之一，可用于早期診斷AIH。它可以單獨(dú)出現(xiàn)，也可伴隨界面性肝炎。出現(xiàn)此病理現(xiàn)象的AIH患者具有高膽紅素水平，組織學(xué)上高活動(dòng)度及高復(fù)發(fā)率的特點(diǎn)。2)多核或巨核肝細(xì)胞的出現(xiàn)多核或巨核肝細(xì)胞可能是AIH的一個(gè)特征;然而它們也可見于藥物性或病毒性肝炎，尤其與副黏液病毒相關(guān)，因此在考慮其提示自身免疫性病變之前需排

6、除其他原因。也有學(xué)者認(rèn)為多核巨細(xì)胞肝炎可能是AIH的一種亞型，其病情更為嚴(yán)重，易于進(jìn)展為肝硬化。3)膽管損傷 在AIH中，膽管的損壞并不多見但仍存在。研究顯示12%的AIH肝活檢組織標(biāo)本中可見膽管損傷，由此可見單憑膽管出現(xiàn)損傷無法完全排除AIH。病理和臨床 AIH病人停用免疫抑制治療前行肝組織學(xué)檢查是重要的。肝臟組織學(xué)上炎癥的消退往往晚于生化，因此生化學(xué)正常的患者在停藥前也應(yīng)考慮肝活檢。組織學(xué)上小葉內(nèi)炎癥壞死和界面性肝炎的減退或消失可定義為疾病緩解，在界面性肝炎伴有漿細(xì)胞情況下停用免疫抑制劑可使疾病復(fù)發(fā)。部分患者中即使首次肝活檢發(fā)現(xiàn)纖維化在合理用藥的情況下仍有逆轉(zhuǎn)的可能。AIH復(fù)發(fā)的組織學(xué)表現(xiàn)

7、和治療前的AIH表現(xiàn)相近鑒別診斷對于自身免疫性肝炎的臨床診斷應(yīng)綜合臨床癥狀、體征、生化指標(biāo)、免疫學(xué)檢查、病理學(xué)檢查等?；疽c(diǎn)包括：排除病毒性肝炎、酒精、藥物和化學(xué)物質(zhì)的肝毒性作用及遺傳性肝臟疾病;轉(zhuǎn)氨酶顯著異常;高球蛋白血癥，-球蛋白或IgG正常上限1.5倍;血清自身抗體陽性，ANA、SMA或LMKl抗體滴度1：80(兒童1：20);肝組織學(xué)見界面性肝炎及匯管區(qū)大量漿細(xì)胞浸潤，而無膽管損害、肉芽腫等提示其他肝病的病變;女性患者、伴有其他免疫性疾病及糖皮質(zhì)激素治療有效有助診斷（1）急性發(fā)作以小葉內(nèi)炎癥為主要表現(xiàn)的AIH需要與急性病毒性肝炎和藥物性肝損進(jìn)行鑒別。除了常見的HAV、HBV、HCV外

8、，全身性病毒感染如Epstein-Barr感染同樣會出現(xiàn)類似于AIH的組織學(xué)表現(xiàn)。AIH和DILI的鑒別較為困難，原因在于藥物本身會誘發(fā)持續(xù)性AIH。仔細(xì)詢問用藥史可能有助于診斷。他們將臨床明確診斷的DILI 35例(19例為肝細(xì)胞型;16例為膽管型或混合型)及AIH28例的肝活檢隨機(jī)雙盲分給四位肝臟病理學(xué)家。根據(jù)Ishak評分、門管區(qū)和小葉內(nèi)炎癥細(xì)胞的類型、是否存在穿入現(xiàn)象、玫瑰花環(huán)及膽汁淤積等指標(biāo)進(jìn)行評分。結(jié)果顯示界面性肝炎、局灶壞死及門管區(qū)炎癥兩者均有，但AIH較DILI更為嚴(yán)重。AIH特有的組織學(xué)表現(xiàn)包括漿細(xì)胞浸潤、玫瑰花環(huán)和穿入現(xiàn)象，而匯管區(qū)中性粒細(xì)胞的浸潤及肝內(nèi)膽汁淤積多見于DIL

9、I。此外，研究中還有7例免疫介導(dǎo)的DILI，與AIH相比（轉(zhuǎn)下頁）（2）它們中沒有明顯的纖維化。但也有學(xué)者對此抱懷疑態(tài)度。原因在于四位病理學(xué)家診斷的一致率過低(46%)，另外DILI患者本身行肝活檢的比例低，活檢時(shí)急性期已過等因素導(dǎo)致病理學(xué)家對其組織學(xué)特征不甚了解。例如：一般而言嗜酸性粒細(xì)胞浸潤多見于DILI，而在Suzuki A的研究中提示嗜酸性粒細(xì)胞的浸潤不能用于區(qū)分AIH和DILI。以慢性肝損為表現(xiàn)的AIH常需要與慢性病毒性肝炎和其他自身免疫性肝病(如PBC和PSC)區(qū)分。一般而言血清病毒學(xué)指標(biāo)可鑒患者別病毒性肝炎，從組織學(xué)上而言，初發(fā)未經(jīng)治療的AIH較HCV小葉內(nèi)及界面處炎癥更重。需要

10、指出的是有些HBV及少量HCV可見漿細(xì)胞，易于與AIH混淆。大泡性脂肪變性多見于HCV和脂肪性肝炎而非AIH。Wilson病也可表現(xiàn)為慢性肝損，但其多見于年輕人，且24h-尿銅，銅藍(lán)蛋白及肝組織中銅沉積有助于鑒別。（轉(zhuǎn)下頁）（3）還有一類患者被歸為不明原因肝損，其可能為抗體陰性的AIH，對此類病人可嘗試激素治療。AIH與典型PBC和PSC的鑒別并不困難。有些PBC門管區(qū)可出現(xiàn)漿細(xì)胞以及界面性肝炎，但旺熾性膽管炎及膽管缺失一般不會出現(xiàn)在AIH中。早期PSC和AIH的鑒別較為困難，尤其是兒童患者，纖維閉塞性膽管可見于部分PSC中，膽管造影有益于鑒別診斷。AIH常伴隨其他疾病，如非酒精性脂肪性肝炎，?？沙霈F(xiàn)大泡性為主的脂肪變性，肝細(xì)胞水腫，3區(qū)纖維化等脂肪肝病理表現(xiàn)合并界面性肝炎。由于脂肪性肝炎也可有門管區(qū)炎癥細(xì)胞浸潤，因此在診斷脂肪性肝炎合并AIH前還需結(jié)合其他臨床指標(biāo)(如：血清IgG升高，自身抗體陽性)。AIH與肝移植約1/3成年AIH患者在肝移植后會再次發(fā)病，這一情況在兒童中更為多見(20)。有些患者在移植前并非診斷為AIH，移植后出現(xiàn)以漿細(xì)胞浸潤為主AIH組織學(xué)表現(xiàn)，這類病人稱為“de-nove”AIH?！癲e-nove”AIH患者可以是成人和兒童，伴有ANA陽性，SMA或LKM陽性，其病因?qū)W仍不明。無論是移植后AIH復(fù)發(fā)還是de-novo AI