土霉素的生產工藝畢業(yè)論文

1、 . . . 題 目 土霉素的生產工藝摘要： 目的：土霉素生產工藝的概述。 方法：土霉素提取工藝是通過黃血鹽-硫酸鋅作凈化劑協(xié)同去除蛋白質等高分子雜質，然后用122-2樹脂脫色進一步凈化土霉素濾液，最后調pH至4.8左右結晶得到土霉素堿產品。關鍵詞：生產工藝；土霉素；黃血鹽-硫酸鋅1 土霉素概述土霉素又稱為地霉素或氧四環(huán)素，英文名稱（Terramycin Oxytetracycline)屬于抗菌素的一種，對多種球菌和桿菌有抗菌作用，對立克次體和阿米巴病原蟲也有抑制作用，用來治療上呼吸道感染胃腸道感染斑疹傷寒等，現(xiàn)今主要用于畜禽藥與飼料添加劑。土霉素是一個典型的利用生物工程技術生產的產品，生產工

2、藝涉與種子培養(yǎng)、發(fā)酵、提取、過濾、脫色、結晶、離心和干燥等重要的單元操作和工程概念，通過對聯(lián)邦制藥（)XX公司土霉素的生產工藝的實習，可以提高理論聯(lián)系實際與綜合應用所學知識的能力。 1.1 土霉素簡介1.1.1 名稱與化學結構式中文名：土霉素英文名：OXYtetracycline化學名：(4s,4R，5S，5R，6S，12S）-N-4-二甲胺基-1，4，4，5，5，6，11，12-八氫，5, 6，10，12，12- 六羥基-6-甲基-1，11-二氧代并四苯-2-甲酰胺。 分子式：C22H24N2O9 相對分子質量：460.581.1.2 性狀與理化性質 1土霉素又名氧四環(huán)素，為灰白色

3、至黃色的結晶粉末，無臭，味苦，熔點是180，在日光下顏色變暗在堿性溶液中 易破壞失效。土霉素鹽酸鹽為黃色結晶，味苦，熔點190194，有吸濕性，但水分和光線不影響其效價，在室溫下長期保存不變質，不失效。鹽酸鹽易溶于水，溶于甲醇，微溶于無水乙醇，不溶于三氯甲烷和乙醚，在酸性條件下不穩(wěn)定。添加到飼料中，在室溫下保存四個月，效價下降4%9%，制粒時效價下降5%7%。1.2土霉素生產菌種土霉素是由放線菌（龜裂鏈霉菌）所產生的抗生素。土霉素鈣鹽是發(fā)酵培養(yǎng)液中入碳酸鈣，經過濾，干燥而制得。2土霉素生產工藝2.1土霉素的生產工藝流程概述土霉素生產工藝主要分為：發(fā)酵、酸化過濾、脫色結晶、離心干燥四個階段。其生

4、產工藝流程，如圖2.1：圖2.1 土霉素的生產工藝流程簡圖2.2 發(fā)酵工藝流程2.2.1斜面孢子制備首先培養(yǎng)三支斜面孢子, 斜面孢子的培養(yǎng)基是由麩皮和瓊脂組成，用水配制。培養(yǎng)孢子條件：斜面孢子在36.536.8培養(yǎng)，不得高于37。若36超過2小時則生產能力明顯下降，不可用于生產。而且在袍子培養(yǎng)過程中還需保持一定相對濕度，濕度55%60%。培養(yǎng)時間96個小時。將三支斜面孢子加入無菌水之后制成懸浮液。將懸浮液放置于46的冰箱中備用。2.2.2一級種子罐發(fā)酵一級種子罐采用實罐蒸汽滅菌法滅菌。培養(yǎng)溫度為31，采用夾套式換熱（自動溫度調節(jié)），罐生長弱，無動力設備，設備密封。發(fā)酵約28h，培養(yǎng)液可趨于濃厚

5、，并轉黃色，種子培養(yǎng)液pH值為6.06.4時，移入二級種子罐。2.2.3二級種子罐發(fā)酵二級種子罐采用實罐蒸汽滅菌法滅菌。培養(yǎng)溫度為31，采用夾套式換熱（自動溫度調節(jié)），有攪拌動力設備。二級罐發(fā)酵約28h，培養(yǎng)液外觀深粽、稠、有氣泡，pH大于6.0移入三級發(fā)酵罐。2.2.4 三級發(fā)酵罐發(fā)酵三級發(fā)酵罐采用實罐蒸汽滅菌法滅菌，接種量為1520%，發(fā)酵全程溫度控制在3031，分段培養(yǎng)。采用列管式換熱（自動溫度調節(jié)），有攪拌動力設備。發(fā)酵過程，菌體大量生長，培養(yǎng)基快速消耗，需要對其進行補料控制。發(fā)酵導致pH降低，需補氨水調節(jié)pH。產生的大量泡沫，需加消沫劑進行消沫。發(fā)酵過程消耗氧氣，需通氧補充，通氣量為

6、：0.81.0v/m。發(fā)酵過程通氨、補糖的工藝具體控制的方法不甚一樣。接種后發(fā)酵pH低于6.4時，開始通氨，通氨量的多少參考pH。要求100h前pH在6.36.5，100h后pH6.26.3，放罐前8小時停止通氨。根據(jù)發(fā)酵液的殘?zhí)侵笛a入總糖(即淀粉酵解液)，一般在100h前殘?zhí)强刂?.05.0%，100h至150h控制3.54.0%，150h至放罐前6h控制3.0%。在菌絲接近自溶期前放罐。2.3 酸化過濾工藝流程2.3.1 酸化土霉素能和鈣、鎂等金屬離子，某些季胺益、堿等形成復合物沉淀(即不溶性絡合物)。在發(fā)酵過程中，這些復合物積聚在菌絲中，在液體中的濃度不高。發(fā)酵結束后，土霉素大部分沉積在

7、菌絲中，發(fā)酵液中很少。因此，應對土霉素發(fā)酵液進行酸化等處理，使菌絲中的單位釋放出來，以保證產品收率和質量。2.3.1.1酸化劑的選擇酸化劑一般可采用鹽酸、硫酸、草酸、磷酸等，但根據(jù)土霉素濾液質量的要求，若濾液中有鈣離子存在，則對直接沉淀是否完全有一定的影響，通過生產實踐認為采用草酸作酸化劑較好。因為草酸去鈣較完全，析出的草酸鈣還能促進蛋白質的凝結，提高濾液質量。草酸屬于弱酸，比鹽酸、硫酸等對設備腐蝕性較小，但其價格較貴，并可促使差向土霉素等異構物的產生。在采用草酸作酸化劑時，必須降低溫度，要求15以下，盡量縮短操作時間，避免或減少差向異構化。在有條件的情況下，應進行草酸回收工作。鑒于以上因素，

8、酸化劑采用草酸和鹽酸。2.3.1.2酸化pH的控制加草酸酸化調pH的目的是為釋放菌絲中的單位，同時還得考慮土霉素的穩(wěn)定性、成品質量與提煉成本，故對酸化pH要嚴格控制。目前工藝上控制在1.61.9圍，若pH過高，則對釋放單位不利，而且會促進差向土霉素的產生；若pH過低，則土霉素的穩(wěn)定性差，影響成品質量，且草酸用量加大，將增加單耗和成本。2.3.1.3發(fā)酵液的純化發(fā)酵液中同時存在著許多有機和無機的雜質，為了進一步提高濾液質量，為直接沉淀法創(chuàng)造有利條件，必須在發(fā)酵液的預處理過程中添加純化劑。目前生產上是利用黃血鹽和硫酸鋅的協(xié)同作用來去除蛋白質，同時去除鐵離子，并加入硼砂，以提高濾液質量。在不影響濾液

9、質量的前提下,純化劑的加入量應盡量減少，以降低成本。2.3.2 過濾過濾工藝采用板框過濾機過濾。濾布可以去除一些雜質。正批液經過板框過濾機后直接進入正批液儲罐。為了提高過濾機中土霉素的利用率，采用三級過濾和頂洗的方法。頂洗的要高于4000單位的濾液才能夠進入過濾機后進入正批液的儲罐。低于的進入其它儲罐以備下一次頂洗之用。2.4脫色結晶工藝流程2.4.1 脫色為了進一步去除濾液中的色素和有機雜質，以提高濾液質量，將濾液通入脫色罐，由其中的122-2樹脂進行脫色。該樹脂在酸性濾液中氫離子不活潑，不能發(fā)生電離與離子交換作用，但能生成氫鍵。其生成的氫鍵可吸附溶液中帶正電的鐵離子、色素與其它有機雜質，從

10、而提高土霉素濾液的色澤和質量。樹脂在氫氧化鈉溶液中，由氫型變成鈉型，失去氫鍵的活性，使其吸附的色素和雜質解離出來，再經酸作用可恢復其氫鍵的活性，重復使用。其有關反應式如下：2.4.2結晶土霉素發(fā)酵液經過上述預處理后，即可在酸性脫色液中用堿化劑調節(jié)pH至等電點，使土霉素直接從濾液中沉淀結晶出來。2.4.2.1堿化劑的選擇堿化劑一般可采用氫氧化鈉、氫氧化銨、與碳酸鈉、亞硫酸鈉等，各有其特點。例如，氫氧化鈉價格便宜、用量少，但由于堿性較強，根據(jù)土霉素的穩(wěn)定性，單獨使用會造成局部過堿而破壞土霉素，影響產量和產品質量；又如亞硫酸鈉具有抗氧化和脫色作用，可使產品色澤鮮艷，但其堿性極弱，調pH時反應緩慢，用

11、量大，且價格較貴，影響成本；而氨水其堿性較氫氧化鈉弱但比亞硫酸鈉又強，價格便宜，用量適中等。故目前生產上多采用氨水(含23%NaHSO3，Na2CO3與尿素等)作為堿化劑，這樣既能節(jié)約成本，又能起到抗氧脫色作用，效果較好。因為亞硫酸鈉是弱酸強堿鹽，能起部分堿化作用但它主要是還原劑，在酸性溶液中能防止土霉素遇氧化物被破壞，起穩(wěn)定劑的作用，同時還起脫色作用。2.4.2.2pH的控制與產量和質量關系在連續(xù)結晶過程中，pH的高低對產品質量有一定影響。土霉素的等電點為pH4.64.8，在pH4.57.5之間，游離堿在水中的溶解度幾乎不變。若pH控制在接近等電點時，雖然沉淀結晶較完全，收率也高，但會有大量

12、雜質(主要是接近等電點pH的蛋白質)同時沉淀析出，影響產品的色澤和質量；若pH控制得較低一些，對提高產品質量雖有好處(即上述蛋白質等雜質不同時析出，而殘留在母液中)，但沉淀結晶不完全，收率要低些，影響產量。因此，在選擇沉淀結晶pH值時，就必須同時考慮到產、質量的效果。在正常情況下，工藝上控制pH值在4.7左右。若沉淀結品質量發(fā)現(xiàn)較差時，pH值可控制得稍低些，有利于改善結晶質量，但不能低于4.5，否則收率低，影響產量。2.4.2.3 影響晶體大小的其它條件要使土霉素高產優(yōu)質以與所得晶體均勻，好分離，便于過濾和洗滌等操作，除了嚴格控制pH條件外，對濾液質量、加堿化劑的速度，結晶的溫度，攪拌轉速和結

13、晶時間等條件都須加以考察，選擇最佳條件。2.4.2.4 連續(xù)結晶法連續(xù)結晶的原理是根據(jù)土霉素的結晶速度，結晶基本完成一般需要2h，2.5h后母液中土霉素含量下降幅度基本穩(wěn)定。故可以結晶最大流量為基準，安排一套連續(xù)進行2.5h的結晶設備，使調好pH的結晶液在流動情況下有一段晶體成長的足夠時間，即可達到結晶完全的目的。2.5 離心干燥工藝流程2.5.1 離心利用多個三足式離心機聯(lián)合的方式離心。2.5.2 干燥2.5.2.1離心工藝出來的濕成品仍含有較多水分，未達到成品要求，因此要經過搖擺機過40目的篩網，制成顆粒后進入三級旋風干燥器中，干燥后得到成品。2.5.2.2濕成品干燥記錄：干燥時間8h；風

14、壓0.04MP；投料溫度185；卸料溫度80 。 3 土霉素生產的廢水處理3.1 廢水處理原因聯(lián)邦制藥（）廠地位于國家重點保護流域黃河流域的敏感地區(qū)。其生產廢水濃度高、色度高，且水質不穩(wěn)定，為使出水能夠達標排放。該工程的廢水處理系統(tǒng)是用來處理土霉素生產廢水。土霉素生產過程中產生大量的高濃度有機廢水(結晶母液)，水中有機物來自發(fā)酵的殘存培養(yǎng)基和發(fā)酵代產物有碳水化合物、脂肪、蛋白質、纖維素、有機酸、色素、酶、放線酮、殘余土霉素堿與其他代產物。其中殘余土霉素堿、草酸等物質抑菌性較強，干擾蛋白質的合成從而抑制細菌生長，廢水需作適當?shù)念A處理在降低殺菌性后再進入生化處理系統(tǒng).3.2該生產廢水處理方案4廢水

15、的治理難點在于：制藥廢水對廢水處理過程中的生物菌種有很強的殺傷力，含有部分不可生化和對微生物有抑制作用的有機物，進水有機濃度、色度高，水質不穩(wěn)定；同時受現(xiàn)場占地面積小的限制，導致改造難度增大。通過分析，確定了工程處理方案，決定采用“高壓脈沖電凝系統(tǒng)物化處理一合絮凝技術(氣浮)一組合兼氧一A一加藥沉淀一生物活性炭濾池”為主要處理單元的組合工藝路線。3.2.1高壓脈沖電凝水處理技術進行預處理高壓脈沖電凝法(HVES)采用設計獨特的高電壓、小電流的電解技術，利用電化學原理，借助外加高電壓作用產生電化學反應，把電能轉化為化學能，經單電凝設備即可對制藥廢水中的有機或無機物進行氧化還原反應，進而凝聚浮除，

16、將污染物從水體中分離，可有效去除廢水中的SS、油、磷酸鹽等各種有害污染物。采用高壓脈沖電凝技術具有的特點是：酸性條件下的有機廢水可直接電解，出水pH接近中性，可大幅度降低加堿量，進而減少污泥量，降低運行費用；集電解與氣浮作用于一體，不需另外加藥；與傳統(tǒng)的低電壓、大電流的電解模式不同，極板消耗較少，更換方便，池設攪動設施預防堵塞；運行穩(wěn)定，治理效果好，占地少，沉渣量少；電凝設備的運行費用略高于生物法但比化學法低得多，且污泥量遠低于化學法。但電凝設備的一次性投資稍大。3.2.2復合絮凝(氣浮)技術降低抗生素殘余效價該廢水中含有土霉素，具有一定毒性，抗生素殘余效價會影響生物生化，在本工程中，采用復合

17、混凝技術去除抗生素殘余效價，即采用硫酸鋁、聚硫酸亞鐵、PAM與石灰對土霉素廢水進行絮凝氣浮預處理。其作用機理是絮凝劑中的Ca抖、AI計、Fe。+與其氫氧化物和有機聚合物PAM等，與抗生素分子的活性基團，如一NH。、一OH等，形成難溶復合體理后，會使廢水中的微生物種類和數(shù)量增多，生長正常，廢水性質趨于普通有機廢水。同時，通過混凝氣浮除渣后，為后續(xù)好氧生物降解減輕有機負荷。在本工程中，采用一體式自吸高效氣浮系統(tǒng)實現(xiàn)固一液分離。該系統(tǒng)主要由一體式自吸高效溶氣機、箱體、刮渣機、電控無堵塞釋放器和排渣系統(tǒng)組成，它利用高效紊流容器裝置，產生強烈負壓，同時將空氣和水吸人主機的溶混室，在壓力的作用下，形成優(yōu)質

18、溶氣水，并由無堵塞釋放器將溶氣水直接釋放到接觸室，再將絮凝后的污水引人分離室，在分離室使溶氣水與污水混合吸附，并把懸浮物浮至水面，固液分離后，由刮渣機把懸浮物刮人排渣槽，處理凈化后的水經集水管排出。3.2.3組合兼氧技術進行水解酸化采用推流式兼氧接觸池，把反應控制在水解酸化階段。部懸掛組合填料，可根據(jù)水質水量情況，調整DO與回流值。兼氧階段有中溫菌和低溫菌進行協(xié)調作用，故受外界氣溫和水溫的影響小，且兼氧菌不同于專性厭氧菌種甲烷菌它是一種兼性菌種，在自然界中存在的量較多，容易培養(yǎng)，一旦廢水中有機物發(fā)生變化，處理裝置也能很快適應。這完全不同于厭氧處理中的甲烷菌，對于甲烷菌而言，由于它是單一性菌種，

19、只要底物發(fā)生變化，甲烷菌就要衰亡。對于企業(yè)而言，其產品有可能不斷更新轉換，廢水中的有機物成分亦會相應發(fā)生變化。兼氧菌種的易殖性與其強適應性，使兼氧工藝較厭氧工藝更能適應企業(yè)產品結。3.2.4生物活性炭濾池進行深度處理本工程出水要求達到GB8978一l996一級標給水排水準，若完全使用生化處理至達標，則投資成本很高，且占地面積很大?？紤]到經濟性和土地限制，采用生物活性炭濾池進行廢水深度處理，利用活性炭的巨大比表面積，使微生物生長在活性炭表面去除生化工藝中未去除的微量污染物，確保CODcr100 mgL。3.3 生產廢水處理設備與參數(shù)5表1主要構筑物與設備參數(shù)構筑物與設備名稱構筑物與設備參數(shù)綜合調

20、節(jié)池鋼筋混凝土結構,8 m×16 m×29 m利用原有調節(jié)池改造,HRT 14 h高壓脈沖電凝機型號：HVES一2300,浮池鋼結構 2 mX42 mX4 m，新建組合兼氧池鋼筋混凝土結構,86 mX30 mX65 m，新建，HRT 60 h，DO 02O5 mgL中沉池鋼筋混凝土結構，38 m×79 m×65m，新建，表面負荷085m3(rn2·d)鋼筋混凝土結構，l18 m×79 m×A0池6.5 m，新建，HRT 48 h，DO 24 mgL，混合液回流比150二沉池鋼筋混凝土結構，38 mX76 mX5 m，新建，表面負荷085 m3(m ·d)終沉池鋼筋混凝土結構， 8 mX4 m，新建，表面負荷041 m (m ·d)生物活性炭濾池鋼筋混凝土結構，31 m×15 m×4 m，新建，DO 35 mgL污泥濃縮池鋼筋混凝土結構，31 mX3 mX25 m，利用原有低濃度廢水集水池改造板框壓濾機型號：BS315，2臺4 討論根據(jù)對聯(lián)邦制藥土霉素生產工藝的分析，土霉素的生產工藝流程主要經過發(fā)酵、酸化過濾、脫色結晶、離心干燥四個階段。其提取工藝為用草酸(或磷酸)做酸化劑調節(jié)pH值，是通用黃血鹽-硫酸鋅作凈化劑協(xié)同去除蛋白質等高分子雜質，然后用122-