濕法制粒工序參數(shù)的應用進展_王弘

1、Chinese Journal ofNew D ugs 2007, Vo. l 16N o 5中國新藥雜志 2007年第16卷第5期濕法制粒工序參數(shù)的應用進展王弘，郭代紅，劉皈陽(中國人民解放軍總醫(yī)院藥品保障中心，北京100853)摘要介紹國外最新的濕法制粒工藝和制藥設備 ，包括濕法制粒機的種類、濕法制粒的原則，分析各濕法制 粒工序參數(shù)對顆粒形成的影響 。當今應用高速攪拌制粒機進行濕法制粒最多 ，應用工藝分析技術和制粒的統(tǒng)計工 具是未來的發(fā)展趨勢。關鍵詞濕法制粒；工序參數(shù)；高速攪拌；流化床；工藝分析技術中圖分類號R943 4;TQ460 6文獻標識碼A文章編號1003 - 3734( 2007

2、) 05 - 0361 - 05D evelopm ent of process param eters of wet-granu lationWANG Hong, GUO Dai-hong, LIU Gui-yang(D e)artm ei t ofPhar macy, Ch in a PLA GeieralHos pital, Beijing 100853, Ch ina)Abstract Th is paper summarizes the status and trendsof advaneed processesand equipments of wet-gra nu latio n

3、, ncludi ng he type of wet-gra nu lat in g equpme nts the basic eleme ntsofwe-gra nu lati on and process param eters m pactng lhe quality of wet-granulation A high-shearm ixer is mostly used for he wet-granulation App lied ProcessAna yticalTechno logy ( PAT) and statistical tools of granulation are

4、deminating the kingdom ofw et-granulationKey words wet-gra nu lation; process param eters; high-shear; fluid - bed m ixer; process a nayti- cal tech no logyChinese Journal ofNew D ugs 2007, Vo. l 16N o 5中國新藥雜志 2007年第16卷第5期濕法制粒是將粉體與液體黏合制粒，使之成為具備制劑要求的成品或為下一步應用做準備的半成 品。其目的是增加密度、使粉體易于控制，增加流動 性1、可壓性、穩(wěn)定性2

5、,無結塊、無泡沫，增加可濕 性易于分散2等。工序參數(shù)指黏合劑用量、濃縮時間、外圍末端速 度、黏合劑溫度、灌注 噴霧的比例、不同干燥 研磨 方法、攪拌槳應用情況、批間殘留熱和物質、載藥量等制粒過程中涉及的影響指標。目前，采用計算機技術控制流化床工藝,如模糊邏輯、神經(jīng)網(wǎng)絡軟 件35均可在實驗設計基礎上建立模型。此外，模擬顆粒粒徑數(shù)量平衡的工程技術也方興未艾，該技術既可用于流化床也可用于高速制粒機6。現(xiàn)對 國外最新的濕法制粒工藝和制藥設備作一概述 ，供 國內同行參考。濕法制粒機的種類過去人們用混合機進行制粒，而后廣泛采用低 速攪拌制粒機、高速攪拌制粒機以及流化床制粒機<近期儀器采用轉動制粒機（

6、轉子處理器）、離心制粒 機（旋轉盤處理器）和泡沫制粒機（處理）,轉動制粒 機因生產(chǎn)顆粒粒徑均勻，受到工業(yè)界歡迎。5個國家3種制粒方法統(tǒng)計顯示,咼速攪拌濕法制粒的應 用最廣，其次為流化床，擠壓法則使用最少。選擇工 藝的方式一般根據(jù)公司文化差別，基于科研人員的背景不同而選擇不同。口服固體藥物濕法制粒，劑量選擇應考慮以下 方面：活性的組分性質、流動性、密度、粒徑大小、旋 轉工藝設計限制（填充時間短、保留時間短、填充深 度限制等）、栓、沖模、沖床限制（潤滑劑、灰塵積累、 加熱）等。選擇儀器應 從顆 粒的性 質（密度、空隙率、形 狀、成形性、流動性）、穩(wěn)定性、生產(chǎn)成本和時間及其 他特殊要求幾方面考慮。制

7、粒機的設計原則基本相 似,因設計不同而優(yōu)缺點不同。表1對3種制粒機進行比較，顯示如制劑組分對顆粒密度要求高，則高 速攪拌制粒機是最優(yōu)選擇e ,其制粒時間短，一般需45m in,配合流化床約1. 5 h即可干燥，為最廣泛 應用的制粒機。但因在高速攪拌制粒機中控制因素 較窄，則應考慮選擇流化床或旋轉盤制粒機。時間可作為選擇儀器的一個重要參考，不同儀器和時間與制粒百分率的關系如下：高速攪拌制粒機運行 9. 5 min,制粒百分率為26%;流化床制粒機運行18m i n,制粒百分率為26%;流化床制粒機運行 60 m in,制粒百分率為44%;流化床制粒機運行56m in,制粒百分率為 56%表13種

8、制粒機的性質比較性質高速攪拌機流化床旋轉盤制粒機密度+形狀+粒徑分配穩(wěn)定性-成本和時間（流化床）濕法制粒的原則濕法制粒主要靠液體與離子以不同形式相互作用，填充于離子縫隙間形成整體8。主要包括4個階段，按順序分別為鐘擺式、索帶式、毛細管式和泥 漿式。不同制粒方式，終點時粒子以各狀態(tài)分布的 百分比不同。應根據(jù)制劑組分的要求，選擇合適的 制粒機。加黏合劑的過程應與干燥過程相協(xié)調，避免制粒效果降低和成本浪費。顆粒成長機制包括成核、合并、壓實和磨損4個 階段，此外，溫度對不同階段亦有不同的影響。濕法制粒的原則：考慮儀器的注意事項，例如高速攪拌制粒機將顆 粒推向側壁，使本在平面運動的顆 粒積累一定高度。又

9、如流化床顆粒機,其旋轉運 動顯著增強黏合作用，形成顆粒粒徑大，因此使用 流化床時應選擇粒徑不因旋轉作用而明顯增大的組分。要避免成條的現(xiàn)象 。水分的蒸發(fā)，顆 粒的濕度降低，導致顆粒表面局部黏合強度降低,細粉過多。液滴粒 徑和噴槍 床的距離變化的 影響。濕法制粒的基本流程圖1列舉了流化床和高速攪拌制粒機的主要制 粒流程。丘好內均-'1.攪捋力的沖r J I；圖1流化床和高速攪拌制粒機的主要制粒流程以高速攪拌制粒過程為例，預混合階段可在低 速和沒有攪拌槳的情況下進行 ，也可在高速和有攪 拌槳下進行。一般需310 mi n。各階段常見問題 如下：預混合階段要注意保護噴槍 ，適時可移動噴槍位置。

10、適當?shù)恼{整填充和密封的情況，不需要特殊凈化操作。若劑量 低,可回收 蓋子及側邊的粉 體。 加熱器、流化有多余的粉塵為常見問題。灌注階段應先低速、后高速地攪拌，應考慮頂部和底部的驅 動、攪拌槳的位置、制粒床高度和形狀的變化以及溫 度的降低等，依規(guī)模需515min。噴霧階段注意噴 霧距離和區(qū)域改變對制粒的影響，先灌注后攪拌。 噴霧量、噴霧速率或末端速度與載藥量之間存在相 關性，載藥量占總容量的50%75% 灌注階段常見問題有 液滴的完整性、粘著于外壁（下部和底 部）。第2次灌注是在 高速攪拌下，有或沒 有攪拌 槳的切割，依規(guī)模需310min,是粒徑主要的增長 階段，大約50%80%的顆粒在這段時間

11、到達目標 范圍內?？梢娍拷鼈缺诘念w粒向中心運動，這一過程預示接近終點。預混合溫度幾乎不改變，第1次灌注由于液體的加入，溫度甚至下降，而在第2次灌 注過程中溫度則會出現(xiàn)增長。同樣這一階段的顆粒密度也會增長，接近預期目標而且會發(fā)生聲學的改 變。常見問題有大小不均、出現(xiàn)大的分 支、優(yōu)良的顆粒在流化床干 燥過程中被破壞。濃縮過程的 高速切割和高速 攪拌消耗 時間很短，超過90%的顆 粒粒徑會到達目標范 圍，溫度顯著增加，可在蓋子 內側形成水蒸汽薄膜，水份可滑落成線。具體過 程見表2。表2高速攪拌制粒機 Zanchetta 900一 L生產(chǎn)過程預混合灌輸1灌輸2濃縮5min10min5m in1 3 m

12、in低速切割低速切割高速切割高速切割無攪拌槳無攪拌槳高速攪拌槳高速攪拌槳以每噴槍1 kg mil- 1以每噴槍1 kg min - 1終點安培數(shù)（X3）速度噴霧（X3）速度噴霧24 26 amp制劑組分：速釋口服片劑，溶媒劑量,低溶解度的活性的制劑組分（批劑量150 kg）合理的濕法制粒工藝，顆粒一般不黏附儀器。 評價顆粒有2種非規(guī)定的方法：第1種方法是握之 成團，輕壓即散”是近三四十年一直應用的較經(jīng)典 的實驗方法，但是不能提供準確的信息。制粒工藝的特殊性在于最后性質差異由最后1 %2%的粉體成粒決定。優(yōu)良的顆粒數(shù)量與藥物的溶解和釋放 速率有密切的關系。因此用第2種方法可以提供更 多信息，即將

13、顆粒放于手上，輕抖，從滑落的顆粒中 尋找優(yōu)良的顆粒。抖落全部顆粒，放開手，觀察粘在 手套上的優(yōu)良 的顆粒所占的比 例。若黏附 的顆粒 多,之后在流化床中干燥的過程會很困難。影響高速攪拌制粒的工序參數(shù)高速攪拌制粒工藝的工序參數(shù)影響情況如下：362 4 Cli -iic Journal Electronic Publishing Hous黏合劑的用量影響結塊大小 ，延長濃縮時間使能量Chinese Journal ofNew D ugs 2007, Vo. l 16N o 5中國新藥雜志 2007年第16卷第5期需求增加，外圍末端速度與能量成正比，黏合劑溫度 影響水合速度，灌注 噴霧的比例影響顆粒

14、均一性及 顆粒水合作用，儀器設計影響顆粒機械性，不同干燥 研磨方法使顆粒磨損情況不同,攪拌槳應用及批間殘留熱和 物質影 響能量 需求，載藥量亦影響 顆粒的機械性能。延長濃縮時間，總體趨勢為隨 時間延長顆 粒粒徑增大。因提供能量增加,故顆 粒增大。-1高速攪拌制粒機通常是指末端速度812m s的攪 拌制粒機。以高速攪拌制粒 機(N iro-F ielder PP 1)制粒為例，使用黏合劑 26%,不同制劑組分 制粒時間分別為4, 5. 5和7 m in。此外，以高 速攪拌制粒機(VeclorGMX 600)制粒,親水聚合物系 統(tǒng)為30%,黏合劑用 量24%,制粒時間則分別為3, 7,9和11 m

15、in。制劑組分、儀器類型、床動態(tài)變 化是影響末端速度的幾個因素。例如在3種不同親水修飾釋放片劑 A,B,C處方條件下，制粒時間 則分別為 6, 4 8, 4min,末端速度分別為 400, 500,-1600 r m in 。4 1黏合劑的選擇和用量黏合劑的選擇和用量常對制粒結果有決定 性的影響9。國外應用流化 床旋轉制粒機在相同條件下對23個工業(yè)設計的處方進行濕法制粒。結果顯示顆粒大小對黏合劑的劑 量有依賴性。通常加入黏合劑越多，顆粒越重。但 在最優(yōu)密度時，不符合這一規(guī)律。若出現(xiàn)顆粒黏附 刀片導致刀刃 形狀改變,刀片則失去了制粒的能力。此時加入的黏合劑的量即使增加顆粒也不會及粉體性質之間的關

16、系,可用分離床攪拌測量儀變大，甚至減小。顆粒成型機 制和黏合劑的用量 測定10。4 2高度攪拌混合機可進行大規(guī)模濕法制粒以羥丙基纖維素為黏合劑，乳糖、玉米淀粉和微晶纖維 素為主要成分組成粉體，混合后以純水制粒。開發(fā) 新內壓測量系統(tǒng)，制粒過程中顆粒受到的壓力主要 來自切線方向，攪拌刃末端速度是顆粒增長的主要 影響因素。改變操縱條件得到不同的顆粒 ，可評估 其物理性質如強度、粒徑分布和可壓性，表明這些物 理性質與末端速度有線性關系11。4 3黏合劑溫度與制粒呈正相關性黏合劑溫度越高，生成顆粒越大越快?？紤]溫度因素要注意2種情況：同種制劑組分，在不同氣溫的地區(qū)進 行制粒，要注意保持黏合劑溫度一致。例

17、如，美國室溫制粒的制劑組分，轉移到德國后氣溫較低，則需對黏合劑加 熱到與之前相同的溫度,否則制粒 可能失敗。同天生產(chǎn)的多批制劑，黏合劑溫度 要一致。4. 4調整灌注噴霧的比例 應從比率濃縮速 度 時間、噴嘴與床距 離的變化、噴霧和泵注傾倒的劑量幾方 面考慮。以900 - L高速攪拌制粒 機 (Zanchetta)為例，總量相同的前提下以3 kg比2 kg的灌注比率制粒。結果供能越多，制得顆粒越大。 選擇儀器易出現(xiàn)的問題包括攪拌槳比床高、攪拌槳不在最佳位置即無法發(fā)揮作用、側面和垂直劑量的關系、制劑組分容量的變化、增加密度時顆粒減少 等。當主要制劑組分溶于黏合劑時，灌注和噴霧方 法制得顆粒的百分率

18、有顯著差異。反之，若制劑組分不溶于黏合劑，則兩者差別不明顯。此2種方法 液滴的大小對制粒的均一性亦有影響。灌注易出現(xiàn)結塊的雪球效應。避免組分對灌注方法的潛在敏感 性,主張采用流化床、專動體、旋轉盤制粒機，或使用 多個噴嘴，且保持噴嘴到床距離恒定。4. 5儀器設計區(qū)別體現(xiàn)在內部幾何形狀、攪拌槳的位置、噴流運動和刀片葉輪的設計。以普通高速攪拌制粒機為例，刀片的位置決定了儀器的固有功 能，而攪拌槳的位置對功能影響較少。一般而言，制 得相同粒徑的顆粒，刀片位于儀器底部需要水或能 量較少，而側邊攪拌槳比垂直攪拌槳效率更高。此外,研究表明管壁材料也可影響粒徑分布12。例 如，美國Gral與VeclorGM

19、X型制造設備的 攪拌刃 片為頂 驅動式，攪拌槳為垂直的位置；TK Fie lder (GEA)、Pow rex( G latl)及Lodige型制造設備的攪拌 刃片為底部 驅動式，攪拌槳為 側邊位置；Zanchetta 型制造設備的攪拌刃片為底部-驅動式，攪拌槳為垂 直位置13。4. 6不同干燥方法干燥方法對顆粒的粒徑有影響，一般以流化床干燥的顆粒，其粒徑小于以托盤干 燥的顆粒，且相差50 g左右。例如，在托盤干燥法 與流化床干燥法不同條件下，高速攪拌粒徑大小分 別為430 4與381. 7 口 ,而流化床粒徑大小分別為 227. 4與 164 7 m。4. 7攪拌槳是否存在是否存在攪拌槳可決

20、定最后制粒的優(yōu)劣。通過比較采用攪拌槳與不采用攪拌 槳2種情況的粒徑大小，顯示有攪拌槳的切割，制得 的顆粒粒徑較小。若攪拌槳不在最優(yōu)位置或缺乏最 佳設計將導致低效率。以G ral設備比較攪拌槳的應用對粒徑的影響，提示在同樣第1次灌注5份,第 2次灌注7份,濃縮3份條件下，制得的顆粒粒徑分 別為 51Q 8 與 541. 3 口。994-2014 China Academic Journal Ekctronic Publishing Hoibu. A1 rights reservedChinese Journal ofNew D ugs 2007, Vo. l 16N o 5中國新藥雜志 2007

21、年第16卷第5期一 364 ?19942014 China Ac&acxmc Journal Llcetronic PubhshinjC House； All rights4 8如果同一天內多批制粒，批間殘留熱和物質將 影響下一批制粒例如制劑組分包括2個修飾釋放制劑和1個速釋制劑，用Vector GMX高速攪拌制粒 機制粒，批間間隔1 h。特殊速釋聚合物若對殘留熱 和物質敏感，那么將影響整個制粒。例如制劑組分 為速釋制劑，以Zanchetta高速攪拌制粒機制粒，研 究發(fā)現(xiàn)保留物質產(chǎn)生的摩擦力使安培數(shù)升高，使制粒終點提前。制粒終點的測定制粒終點為不再有顆粒增長的制粒階段。表3列舉了測定制

22、粒終點的主要方法及其優(yōu)缺點。其中扭矩14、安培數(shù)常用于控制制粒終點。應考慮標度可靠性和儀器老化、附加產(chǎn)品信息和原材料性質輕微的 超重顆粒、選擇范圍不寬等 干擾。Jorgensen 等15報道認為近紅外分光光度法(neap infrared spectioscopy N IR)較扭矩法更適合監(jiān)控制粒工藝。熱流動是一種新技術，對不同溫度的對象間進行熱 氣流的測量。例如金屬比木頭有更高的熱流動”1 /2主要原理是流動能=(K pcp)，其中K為熱的傳導_1_ 1_3(W m K )、P為密度(kgm )、o為熱容_1 -(J kg K )。大部分的制 劑處方在 100500。 選擇控制測定終點法時，

23、除非特殊要求，否則很少考 慮用溶媒或者溶媒溶媒比重法測定終點。應監(jiān)控 活性的制劑組分和未加工的物質在干燥、研磨、混合等過程的變化，終點顆粒的粒徑分布應與片劑、膠囊 劑的尺寸相一致。表3測定制粒終點的主要方法及其優(yōu)缺點方法優(yōu)點缺點濃縮時間低成本偶爾失敗黏合劑的量低成本經(jīng)常失敗潮濕成分相對低成本局限性扭矩技術成熟對條件敏感數(shù)字成像佝直接測量不成熟近紅外分光光度法17選擇面寬不直接聲學的聲音低成本不直接流動能間接選擇少6 工藝 分析 技術(P rocess a nalytical tech no logy， PAT ) 18與故障測定統(tǒng)計軟件的應用以往制粒工 藝應用現(xiàn)代科技較少，目前現(xiàn)代 科技的應用

24、是制粒質量的決定因素，將來更是不 可或缺，PAT的應用和解決問題常用統(tǒng)計工具見 圖2。制粒中很多工藝已延用百年 ，技術老化。未 來的制劑工藝可能向低成本、高收入、高速、持 續(xù)22、步驟簡單、自動清潔儀器發(fā)展 。質量全程監(jiān) 控(CRIT ICAL -TO-QUALI TY，CTQ)和 PAT 參與 全 程關鍵步驟23，如連續(xù)包衣鍋、電子統(tǒng)計包衣的應 用等。生產(chǎn)規(guī)模勿需擴大，無瓶頸，無隨機性制 劑。使用與劑 型無關通用平臺，可實現(xiàn)個性化的 劑型以及即時監(jiān)測 。圖2 PAT的應用和解決問題常用統(tǒng)計工具結語制粒工序是片劑、硬膠囊劑和顆粒劑等生產(chǎn) 的第一步，也是影響整個產(chǎn)品質量非常關鍵的一 步，它直接影

25、響產(chǎn)品的重量(裝量)差異、崩解時 限、硬度和脆碎度等，是口服固體制劑中工藝控 制 水平要求最高的 一個工序。對該 工序的全面分 析 研究顯得非常迫切，國內的一些研究文章大多是 針對傳統(tǒng)的工藝設備，較少涉及發(fā)達國家采用的 最新制粒工藝設備。伴隨21世紀藥品生產(chǎn)與質 量管理規(guī)范(GMP)要求，對抗流感藥、延長生命的 藥品、新型緩、控釋制 劑包括醫(yī)學微創(chuàng)技術中應用的制劑、仿生制劑等必須采取科學的全程監(jiān)控。 新的給藥系統(tǒng) 技術將開拓新的市場，促進未來 制 劑的人性化與自動控制制劑等新一代生產(chǎn)技術與綜合控制并舉的發(fā)展局面。作者簡介王弘(1968 -)，女，博士后，副研究員，主要從 事生物藥劑學與藥物動力

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