第十二章時間藥理學與合理用藥ppt課件

1、第十二章第十二章 時間藥理學與時間藥理學與臨床合理用藥臨床合理用藥Chronopharmacology and national use of drug 臨床藥理學領域的開展多以臨床藥動學臨床藥理學領域的開展多以臨床藥動學實際為根據(jù)設計給藥方案，普通基于如實際為根據(jù)設計給藥方案，普通基于如下觀念：下觀念： 藥物的動態(tài)恒定藥物的動態(tài)恒定 機體的反響性恒定機體的反響性恒定 但是藥物動態(tài)和機體對藥物的反響性往但是藥物動態(tài)和機體對藥物的反響性往往受機體節(jié)律性影響。往受機體節(jié)律性影響。 時間藥理學是研討藥物與生物周期相互關系的一門學科。 人類的各種機能活動、生長繁衍、乃至某些細微的形狀構(gòu)造，隨著時間推移

2、都能夠呈現(xiàn)某種有規(guī)律性的反復改動，這就是生物周期性(bioperiodicity) ，或生物節(jié)律biorhythm) 。生物節(jié)律生物節(jié)律biorhythm) 生物周期性生物周期性(bioperiodicity) 日周期日周期(近日節(jié)律性近日節(jié)律性;晝夜節(jié)律晝夜節(jié)律circadian rhythm) 年周期年周期(近年節(jié)律性近年節(jié)律性 circannual rhythm) 藥物動態(tài)和機體對藥物反響受機體節(jié)律藥物動態(tài)和機體對藥物反響受機體節(jié)律性性(生物鐘生物鐘)影響，按晝夜節(jié)律設計藥物影響，按晝夜節(jié)律設計藥物治療方案，可提高療效，減少不良反響治療方案，可提高療效，減少不良反響一、機體節(jié)律性對藥動學

3、的影響一、機體節(jié)律性對藥動學的影響論述題論述題一機體節(jié)律性對藥物吸收的影響一機體節(jié)律性對藥物吸收的影響一些藥物的吸收、生物利用度隨著給藥時間的不同而發(fā)生相一些藥物的吸收、生物利用度隨著給藥時間的不同而發(fā)生相應的變化，消化道吸收速度早晨比晚上快，如茶堿。應的變化，消化道吸收速度早晨比晚上快，如茶堿。 早晚早晚po,iv茶堿茶堿100mg的差別的差別9:0021:00poivpoivTmax 短相同長相同Cmax 高相同低相同AUC相同相同相同相同二機體晝夜節(jié)律對藥物分布的影響二機體晝夜節(jié)律對藥物分布的影響 血漿中蛋白具有晝夜節(jié)律性，因此對于血漿蛋白結(jié)合血漿中蛋白具有晝夜節(jié)律性，因此對于血漿蛋白結(jié)

4、合率高的藥物，藥物動態(tài)、藥效也有能夠產(chǎn)生晝夜節(jié)律率高的藥物，藥物動態(tài)、藥效也有能夠產(chǎn)生晝夜節(jié)律性。性。 安康人一次口服地西泮安定安康人一次口服地西泮安定 Cmax高高Tmax短短9:00與與21:00比比)；T1/2及及AUC0-不變不變 絕食絕食po：結(jié)果一樣：結(jié)果一樣 絕食絕食iv：結(jié)果根本一樣：結(jié)果根本一樣 測定蛋白結(jié)合率測定蛋白結(jié)合率 結(jié)論：早晨用安定的結(jié)論：早晨用安定的CNS鎮(zhèn)靜作用強鎮(zhèn)靜作用強 ，與血漿中蛋，與血漿中蛋白含量的晝夜節(jié)律性相關。白含量的晝夜節(jié)律性相關。 三機體節(jié)律性對藥物代謝的影響三機體節(jié)律性對藥物代謝的影響 藥物代謝酶也有晝夜節(jié)律性藥物代謝酶也有晝夜節(jié)律性 po環(huán)己

5、巴比妥環(huán)己巴比妥(依維本依維本) 明期睡眠最長明期睡眠最長(酶活性酶活性最低最低) ;暗期暗期(酶活性最高酶活性最高)最短最短繼續(xù)靜脈注射繼續(xù)靜脈注射5Fu白消安，血藥濃度表白消安，血藥濃度表現(xiàn)出明顯的晝夜節(jié)律性。推測與肝藥酶活性的現(xiàn)出明顯的晝夜節(jié)律性。推測與肝藥酶活性的晝夜節(jié)律性有關。晝夜節(jié)律性有關。四機體晝夜節(jié)律性對藥物排泄的影響四機體晝夜節(jié)律性對藥物排泄的影響尿尿pH有晝夜節(jié)律性：有晝夜節(jié)律性：慶大霉素慶大霉素99尿排泄，尿排泄， 0時給藥時給藥CL低，低，T1/2長，長，AUC0-大大 五機體節(jié)律對反復給藥藥物動態(tài)影響五機體節(jié)律對反復給藥藥物動態(tài)影響 用時間節(jié)律的藥動學參數(shù)制定合理的給

6、藥方案用時間節(jié)律的藥動學參數(shù)制定合理的給藥方案 提高藥物治療的有效性和平安性提高藥物治療的有效性和平安性 如：地西泮、抗癲癇藥丙戊酸等如：地西泮、抗癲癇藥丙戊酸等二二 、機體節(jié)律對藥效學的影響論述題、機體節(jié)律對藥效學的影響論述題 對藥效的影響：晚間服降血脂藥降低血清膽固醇作用對藥效的影響：晚間服降血脂藥降低血清膽固醇作用強：強： LDL攝取、膽固醇夜間合成添加攝取、膽固醇夜間合成添加 例如：普伐他丁，羥甲基戊二酰輔酶例如：普伐他丁，羥甲基戊二酰輔酶A復原酶復原酶HNGCoA復原酶抑制劑，抑制肝臟合成膽固醇的限速復原酶抑制劑，抑制肝臟合成膽固醇的限速酶活性，使血脂降低的同時，加強肝臟酶活性，使血

7、脂降低的同時，加強肝臟LDL受體活性，受體活性，促進促進LDL膽固醇代謝，使血清膽固醇代謝，使血清LDL大量被攝入肝臟而大量被攝入肝臟而使血清膽固醇降低。使血清膽固醇降低。 支氣管哮喘患者，晚飯后服用茶堿緩釋制劑支氣管哮喘患者，晚飯后服用茶堿緩釋制劑 如如20:00 po 800mg比比370mgBid效果更明效果更明顯顯 支氣管哮喘患者支氣管哮喘患者04:00血中腎上腺素濃度、血中腎上腺素濃度、cAMP濃度低，組胺濃度高，呼吸功能下降濃度低，組胺濃度高，呼吸功能下降 晚飯后服用茶堿緩釋劑，以使血藥濃度從夜晚飯后服用茶堿緩釋劑，以使血藥濃度從夜間到黎明堅持在一定程度。間到黎明堅持在一定程度。藥

8、物毒性的晝夜節(jié)律藥物毒性的晝夜節(jié)律 茶堿對小鼠毒性：茶堿對小鼠毒性：1216:00最大最大 Digitoxin K對豚鼠小鼠毒性以深夜和凌對豚鼠小鼠毒性以深夜和凌晨時最大晨時最大 普萘洛爾小鼠普萘洛爾小鼠ip LD50在在11:00的數(shù)值大，的數(shù)值大，其毒性較小，而偏離此時間用藥，毒性增其毒性較小，而偏離此時間用藥，毒性增大。大。用藥時間與用藥時間與LD50藥藥 物物 04:00 08:00 12:00 16:00 20:00 24:00 苦參總堿苦參總堿 156 100 131 130 153 179 洋地黃毒甙洋地黃毒甙 142 137 188 149 125 100 氫化可的松氫化可的松

9、 109 100 107 112 114 106 戊巴比妥鈉戊巴比妥鈉 120 115 113 110 100 114 四、時間藥理學的實踐運用四、時間藥理學的實踐運用一心血管藥物一心血管藥物藥藥物物 劑劑量量(mg) 藥藥效效明明顯顯 藥藥效效 硝硝苯苯地地平平 80 0612:00 改改善善心心肌肌缺缺血血 ECG 阿阿司司匹匹林林 325 隔隔日日口口服服 0609:00 心心梗梗發(fā)發(fā)作作 拉拉貝貝洛洛爾爾 200 06:00 B Bp p 平平穩(wěn)穩(wěn) 硝硝苯苯地地平平 2060 B Bp p好好 特特布布他他林林 5；10 早早 5mg 晚晚 10 mg 平平穩(wěn)穩(wěn)控控制制哮哮喘喘 沙沙丁

10、丁胺胺醇醇緩緩釋釋片片 16；睡睡前前服服 06:00 控控制制哮哮喘喘 茶茶堿堿(吸吸收收晝晝快快夜夜慢慢) 8時時 250 mg緩緩釋釋；20 時時 500 mg 24 小小時時平平穩(wěn)穩(wěn) 二糖皮質(zhì)激素和胰島素二糖皮質(zhì)激素和胰島素 1.腎上腺皮質(zhì)激素腎上腺皮質(zhì)激素 早晨早晨78時時(血激素自然峰值血激素自然峰值)一次給藥，抑制垂體促一次給藥，抑制垂體促皮質(zhì)激素釋放影響少與皮質(zhì)激素釋放影響少與34次次/日用藥比日用藥比 長期長期34次次d用激素，垂體腎上腺軸可處于耐久的抑用激素，垂體腎上腺軸可處于耐久的抑制形狀。制形狀。 粘液水腫無明顯晝夜節(jié)律，對外源性促皮質(zhì)激素的反粘液水腫無明顯晝夜節(jié)律，對

11、外源性促皮質(zhì)激素的反響不明顯響不明顯 腎上腺皮質(zhì)功能亢進，無氫化可的松、腎上腺皮質(zhì)功能亢進，無氫化可的松、ACTH和生長和生長激素的晝夜節(jié)律激素的晝夜節(jié)律2.胰島素胰島素 糖尿病人的體內(nèi)胰島素早晨有一峰值，空腹血糖、尿糖尿病人的體內(nèi)胰島素早晨有一峰值，空腹血糖、尿糖有晝夜節(jié)律糖有晝夜節(jié)律(非糖尿病人無此節(jié)律非糖尿病人無此節(jié)律) 胰島素降糖作用，對一切人有晝夜節(jié)律，峰值胰島素降糖作用，對一切人有晝夜節(jié)律，峰值10:00 糖尿病人致糖尿病因子的晝夜節(jié)律在早晨也有一峰值，糖尿病人致糖尿病因子的晝夜節(jié)律在早晨也有一峰值，作用強度較胰島素早晨所加強者更大作用強度較胰島素早晨所加強者更大 用胰島素用胰島素“控制住血糖后控制住血糖后45d晝夜節(jié)律恢復正常。晝夜節(jié)律恢復正常。以以“節(jié)律正常節(jié)律正常(euchronism)作為作為“控制住的目的?？刂谱〉哪康摹Ｈ鼓[瘤藥物三抗腫瘤藥物不同類型的腫瘤對化學藥物有特定的時不同類型的腫瘤對化學藥物有特定的時間敏感性間敏感性腫腫瘤瘤 藥藥物物 給給藥藥 存存活活率率（vs 對對照照組組）