基于殼聚糖的先進材料__生物組織修復和其它領域

1、第17卷第1期2009年3月纖維素科學與技術Journal of Cellulose Science and TechnologyV ol. 17 No. 1Mar. 2009文章編號:1004-8405(200901-0070-08基于殼聚糖的先進材料. 生物組織修復和其它領域唐文瓊1,周天韡1,沈青1,2*(1. 東華大學材料科學與工程學院;2. 東華大學纖維材料改性國家重點實驗室,上海200051摘要:文章是基于殼聚糖的先進材料. 藥物緩釋體系;. 生物傳感器和吸附材料的續(xù)篇,介紹2000年以來在基于殼聚糖的先進材料的制備及應用方面的研究進展。主要涉及基于殼聚糖的生物組織修復和其它領域。

2、關鍵詞:殼聚糖;生物組織修復中圖分類號:O636.1 文獻標識碼:A甲殼素(chitin是一種自然界中廣泛存在的天然高分子多糖。其資源的豐富性決定了由其經(jīng)過脫乙酰反應而得到的殼聚糖(chitosan資源十分富足。由于殼聚糖具有很好的生物降解性、生物相融性以及良好的抗菌作用,科研工作者給予其很大的重視,并進行了充分的研究。而今,對基于殼聚糖的先進材料的研究取得了越來越多的成果,如在藥物緩釋載體、生物傳感器、吸附金屬離子以及組織修復等方面。本文繼上兩篇基于殼聚糖的先進材料. 藥物緩釋體系;. 生物傳感器和吸附材料的介紹,概述2000年以來在生物組織修復材料及其它領域取得的最新研究進展。1 基于殼聚

3、糖的生物組織修復材料1.1 軟骨組織修復通常文獻中報道的殼聚糖用于骨組織修復,都是將殼聚糖進行改性或者增加了添加劑之后進行實驗而得到的成果,而A. Montembault等人1研究了具有確定分子質量、脫乙酰度和聚合物濃度的純殼聚糖水凝膠在骨組織修復中的作用機制。實驗分別研究了殼聚糖水凝膠的碎片在兔子及人體軟骨組織的修復作用,結果表明,軟骨細胞并不是貫穿在凝膠碎片中,而是緊緊地依附在碎片上,然后自然地形成了細胞/殼聚糖的體系。此外,軟骨細胞保持顯型的時間長達21天,繼而形成象軟骨一樣的結節(jié)。因此在此實驗中殼聚糖體系并不是作為組織修復的再生骨架。Wen-Chuan Hsieh等人2利用簡單的液體淬

4、水方法制備了殼聚糖凝膠,此過程包括機械攪拌起泡過程和通過殼聚糖與NaOH的交聯(lián)的固化過程,然后將其制備成多孔滲水的組織收稿日期:2008-01-23 通訊作者作者簡介:唐文瓊(1987,女,東華大學高分子材料與工程學院本科生。第1期唐文瓊等:基于殼聚糖的先進材料.生物組織修復和其它領域71修復骨架?？椎闹睆胶投嗫仔钥赏ㄟ^機械攪拌的強度控制。此外,實驗結果還表明,當殼聚糖的質量分數(shù)為1%3%,NaOH的質量分數(shù)為5%時,制備得到的樣品更完善。加快機械攪拌的速率會使得到的樣品上孔的直徑減小,進而滲水性變差,但當攪拌速率達到 4 000 r/min時,孔的大小不隨攪拌速率的變化而改變?？讖降臏p小可以

5、增強殼聚糖凝膠的機械強度。酶降解的研究表明,制備殼聚糖凝膠所需的時間越長,得到的凝膠的降解率越高。上述實驗清楚地顯示了殼聚糖凝膠骨架的性能,由此,通過改變實驗中的各個影響因素,即可得到符合要求的殼聚糖骨架用于組織修復。西班牙的Ander Abarrategi等人3以殼聚糖和多層碳納米管為原料,利用超離心沉降及凍干成型的方法制備了殼聚糖多層碳納米管,并在重組的人體骨成型素蛋白-2的存在下,研究了小鼠的成肌細胞在該納米管骨架上的生長及增殖的情況。實驗結果表明,上述組織修復體系能促進肌肉異位骨組織的形成及表達,而且骨架結構在小鼠體內(nèi)最終可隨腎臟的排泄物排出體外,因而不會對身體造成傷害。由此說明殼聚糖

6、多層碳納米管可以作為良好的生長骨架應用于組織修復。Jyh-Ping Chen等人4以自由基聚合反應制備了聚異丙基丙烯酰胺(PNIPAM,然后將其與殼聚糖溶液在25,180 r/min的高速攪拌下反應12 h,得到了殼聚糖-g-PNIPAM的共聚物(CPN。他們還利用同樣的方法制備了CPN和透明質酸(HA的接枝共聚物(HA-CPN,并用SEM等方法研究了這兩種共聚物對軟骨細胞生長的作用。實驗結果表明,CPN和HA-CPN都是熱敏性的水凝膠,在室溫下該凝膠是可流動的,而當溫度至37時,該凝膠則會轉變?yōu)榫哂袆傂缘?、不可流動的凝膠。此外,在這兩種凝膠體系上培養(yǎng)的軟骨細胞和半月板均能很好地生長和增殖,而

7、對于軟骨細胞和半月板與凝膠體系的分離,只要將溫度降到37以下,凝膠可自由流動,則很容易實現(xiàn)分離。以上的實驗結果表明,CPN和HA-CPN 凝膠體系是用于組織修復的良好體系。復旦大學Changan Guo等人5用轉變生長因子1轉染從兔子骨髓中提取的間質干細胞,并將被轉染的間質干細胞培養(yǎng)在殼聚糖骨架上,然后將上述體系移植到兔子的膝蓋損傷組織處。經(jīng)過12周的培養(yǎng)后,損傷的組織處被一層類似透明質的軟骨組織覆蓋。以上實驗結果表明,受傷的軟骨組織可以通過在殼聚糖骨架上進行轉變生長因子1改性的組織修復。作為骨組織修復材料,必須具有與骨骼相近的結構和強度,以及良好的生物相容性等特點。由于磷酸鈣有著與骨骼中的無

8、機成分相似的組成,曾被用于作為損壞組織的替代材料。但由于這種材料有很大的脆性,使得其在應用中有很多的限制。為了解決這一問題,Shinn-Jyh Ding6利用戊二醛作為交聯(lián)劑,將殼聚糖和磷酸鈣在溶液中進行交聯(lián),然后制備成膜,從而獲得了殼聚糖/磷酸鈣膜,并研究了它的機械強度。實驗結果表明,當磷酸鈣的質量分數(shù)為5%時,所得到的膜的最大彎曲強度可達到45.7 MPa,這也證明殼聚糖/磷酸鈣的膜是很有潛力的植入材料,值得進一步研究。很多作為造骨細胞生長骨架的物質由于其較差的生物相容性、表面形態(tài)的缺陷等因素,大大限制了其作為組織修復材料的應用。臺灣的Yuchun Wu等人7通過將乳酸和羥基乙酸的共聚物浸

9、入殼聚糖溶液,從而得到了有殼聚糖膜包裹的造骨細胞生長的骨架。與膠原質包裹的骨架相比,殼聚糖包裹的骨架能增加造骨細胞的分化,而降低了細胞的附著性和增殖。以上結果提供了一個通過改變小環(huán)境來調節(jié)造骨細胞的附著、增殖、分化的方法,對骨組織修72 纖維素科學與技術第17卷復是很有價值的。Ashkan Lahiji等人8將4%的殼聚糖醋酸溶液傾倒到準備好的模板上制備成殼聚糖膜,然后分別在有殼聚糖膜和沒有殼聚糖膜的模板上培養(yǎng)人體的造骨細胞和軟骨細胞,并研究了這些細胞的發(fā)育能力及顯型。實驗結果表明,在殼聚糖膜包裹的模板上培養(yǎng)出來的造骨細胞和軟骨細胞具有球狀的形態(tài)并有折射能力,是能生長下去的;而在無殼聚糖膜包裹

10、的模板上培養(yǎng)的細胞,90%以上被拉伸了,呈紡錘狀。以上結果說明殼聚糖是人體造骨細胞和軟骨細胞生長的有利機體,在人體損傷骨組織的修復中是很有發(fā)展前途的。Hua Wu等人9利用溶液澆鑄和溶劑萃取的方法制備了多孔的聚右旋丙交酯/殼聚糖膜,并將兔子的軟骨細胞在膜上進行了為期4周的培養(yǎng)。實驗結果表明,在聚右旋丙交酯/殼聚糖膜上培養(yǎng)的軟骨細胞比在純聚右旋丙交酯膜上所得到的細胞數(shù)目更多,且隨著膜中殼聚糖比重的增加,膜上培養(yǎng)得到的細胞數(shù)目也會增加。此外,實驗結果還證明聚右旋丙交酯/殼聚糖膜對軟骨細胞在生長骨架上的附著、增殖及分散生長都有很好的效果。弗吉尼亞大學的Wafa I. Abdel-Fattah等人10

11、通過改變反應壓力及反應過程中所使用的NaOH溶液濃度的方法制備了不同脫乙酰度的殼聚糖,然后將其研磨成微滴。接著利用測量黏度、X射線衍射、SEM及熱力學分析等方法研究了所得的殼聚糖微滴的形態(tài)及性能,結果表明,微滴具有粗糙的表面形態(tài),微滴表面具有很多小孔,這些小孔的平均直徑為199.62 m,且微滴的機械強度適合作為人體骨骼的替代物。以上結果表明,該實驗得到的殼聚糖微滴在骨組織的修復中能發(fā)揮優(yōu)良的作用。日本的Tatsuya Masuko等人11利用選擇反應制備了含2-亞氨基巰基的殼聚糖和Arg- Gly-Asp-Ser-Gly-Cys(一種縮氨酸,RGDSGGC的共聚物,并研究了其作為肌骨組織修復

12、的細胞增殖骨架的性能。實驗結果表明,殼聚糖-RGDSGGC共聚物對于軟管和纖維原細胞展現(xiàn)出很好的細胞支撐力,促進了細胞增殖活動。這同時說明細胞增殖骨架中的細胞黏著性小分子縮氨酸的加入有利于改善殼聚糖作為骨架材料的性質。東華大學Xiufang Zhang等人12利用濕法紡絲和干濕法紡絲的技術分別制得了殼聚糖纖維和聚乳酸纖維,然后將兩者共混得到聚乳酸/殼聚糖纖維,并研究了該纖維和造骨細胞的相容性。在纖維上恒溫培養(yǎng)造骨細胞的初期所得到的細胞有良好的黏著能力,同時還具有良好的生物相容性,是作為造骨細胞培養(yǎng)的優(yōu)良基體。日本的Shintaro Yamane等人13利用濕紡法將殼聚糖和透明質酸的共聚物制備成

13、纖維,以其作為軟骨纖維細胞的增殖骨架。然后在兔子體內(nèi)測試了該合成纖維和殼聚糖纖維作為軟骨細胞生長骨架的性能。實驗結果表明,與殼聚糖纖維相比,殼聚糖和透明質酸共聚物的纖維骨架更有利于生成細胞的附著性、細胞增殖。此外,在殼聚糖/透明質酸的共聚物纖維骨架生長的軟骨細胞能夠保持它們的顯型形態(tài),且在細胞外母體上的合成量也比較大?；谝陨蠈嶒?Shintaro Yamane等人14此后繼續(xù)進行實驗,研究了骨架的不同多孔結構對細胞生長的影響。結果表明,當孔的直徑為400 m時,與直徑為100 m和200 m的結構相比,它在很大程度上加強了細胞外母體的合成,且其機械強度比制備成凝膠或者液體材料的強度大很多。實

14、驗結果還說明,利用該方法合成的纖維是用于治愈軟骨損傷的很有潛力的材料。1.2 神經(jīng)組織修復Thomas Freier等人15利用注塑成型的方法,將甲殼素凝膠制備成了凝膠管,然后將其第1期唐文瓊等:基于殼聚糖的先進材料.生物組織修復和其它領域73干燥并通過脫乙?；饔玫玫搅藲ぞ厶枪?作為神經(jīng)系統(tǒng)的導管。其后將合成的殼聚糖導管植入雛雞體內(nèi),實驗結果表明導管支持雛雞背根神經(jīng)細胞的分化,故甲殼素和殼聚糖在神經(jīng)系統(tǒng)的組織修復中很有發(fā)展前途。清華大學王愛軍等人16通過將殼聚糖溶液注入模具的方法制備了殼聚糖膜,并在該膜上培養(yǎng)了神經(jīng)中樞干細胞。實驗結果表明,神經(jīng)中樞干細胞在殼聚糖膜上能夠很好地生長、增殖。而培

15、養(yǎng)4天后,大部分干細胞都分化成了像神經(jīng)元的細胞。此外,他們還將殼聚糖通過編織和注塑成型的方法制成了導管,通過測試,編織法制成的殼聚糖導管具有較高的機械強度,而通過注塑成型法制備的導管則具有較好的柔韌性。這就表明,可以根據(jù)不同的需要分別應用兩種不同的殼聚糖導管,也表明殼聚糖在神經(jīng)組織損傷的修復中有很重要的作用。1.3 牙周組織修復Philippe Gerentes等人17通過將殼聚糖在水/醇溶液中與醋酸酐作用制備了可注射的殼聚糖凝膠,研究了該凝膠用于修復牙齒周圍組織損傷的性能。實驗結果表明,影響凝膠性能的參數(shù)很多,比如凝膠中醋酸酐和氨基葡萄糖的比重、聚合物溶液的濃度及溫度等。此外,他們還將殼聚糖

16、粉末加入到所制備的凝膠中,以此方法達到延長凝膠生物活性的目的。因此可以通過改變以上參數(shù)使所得到的凝膠最大程度地符合組織修復對其性能的要求。1.4 椎間盤組織修復椎間盤損壞是引起腰背疼痛的主要原因。英國的Stephen M. Richardson等人18制備了殼聚糖-甘油磷酸共聚的熱敏凝膠(C/Gp,將其制備成細胞增殖的骨架,并在骨架上培養(yǎng)人體的間質干細胞。然后觀察間質細胞的基因及蛋白質表征和增殖。實驗結果表明,間質干細胞可以分化成與軟骨細胞一樣的椎間盤細胞。此外,他們還進一步研究了凝膠的性質,以使得凝膠的植入對人體的椎間盤產(chǎn)生最小的損傷。研究結果說明,殼聚糖-甘油磷酸共聚得到的熱敏凝膠是椎間盤

17、組織修復的良好的骨架。1.5 真皮組織修復法國的Sabrina Kellouche等人19制備了膠原質-黏多糖-殼聚糖凝膠,以其作為包皮纖維原細胞的生長基體。實驗表明,在該基體上可培養(yǎng)出很多原纖維和彈性蛋白原,證明該基體在燒傷表皮組織的修復中可以發(fā)揮很重要的作用。葡萄牙的S. S. Silva等人20將大豆蛋白顆粒加入到殼聚糖的醋酸溶液中得到懸濁液,通過攪拌等方法將其制備成均一溶液,并澆注到Petri盤上,然后室溫干燥,從而得到了殼聚糖/大豆蛋白膜。接著他們通過改變所使用的殼聚糖和大豆蛋白的量,制備了具有不同比重的殼聚糖/大豆蛋白膜,并利用FTIR、NMR等方法分析了膜的性質。實驗結果表明,膜

18、中殼聚糖含量越少,膜越易碎裂;而從形態(tài)學觀察,殼聚糖/大豆蛋白膜具有比殼聚糖膜更粗糙的表面,且隨著膜中大豆蛋白含量的增加,粗糙度增大,粗糙度的增大預示著殼聚糖和大豆蛋白顆粒的混合并不完全。故而通過控制膜中殼聚糖和大豆蛋白的含量比例,即可控制膜的性質。該膜體系是用于皮膚組織修復的很有潛力的骨架材料。1.6 其他組織的修復Mylene Gravel等人21將珊瑚粉末加入到殼聚糖溶液中,配成具有不同珊瑚粉末比重的溶液,再將溶液注入到平板上,冷凍干燥得到珊瑚/殼聚糖膜。接著他們在該膜上培養(yǎng)了間74 纖維素科學與技術第17卷質干細胞,通過研究發(fā)現(xiàn),隨著珊瑚/殼聚糖膜中珊瑚比重的增加,膜上生成的細胞總數(shù)增

19、加,具有較高的堿性磷酸酶活性,且間質干細胞具有清晰的形態(tài)和顯型。因此珊瑚粉末的加入大大改善了殼聚糖作為細胞增殖骨架的性能。天津大學Junping Zheng等人22以戊二醛作為交聯(lián)劑,通過插入殼聚糖和高嶺石的聚合物,然后將該聚合物傾注到Petri盤中,利用凍干的方法制得了殼聚糖-高嶺石的聚合物膜。他們用SEM等方法研究了膜的孔結構,以及吸水性、拉伸強度及在體內(nèi)的降解等性能。實驗結果表明,插入的組織賦予了該膜良好的機械性能及可控制的降解速率。由于該膜的多孔結構,它很適合植入細胞的吸附及生長。通常情況下,作為人體組織損傷的修復材料的羥磷灰石顆粒在與鹽溶液或者人體的血液混合之后,其穩(wěn)定性會受到影響,

20、進而從損傷組織處遷移到健康組織處,給人體正常的組織帶來不利的影響。而將殼聚糖作為機體與羥磷灰石混合后,所得到的產(chǎn)物可解決這個問題。除此之外,由于殼聚糖還有良好的生物相容性、止血等功效,使得這種新型的材料更適合用于組織修復。新加坡的R. Murugan等人23利用殼聚糖溶液和羥磷灰石的納米級顆粒反應,再通過沉淀、攪拌及微波輻射等方法制備了殼聚糖/羥磷灰石的糊狀膏體。由于殼聚糖的存在增大了合成物的黏彈性,從而使其可固定在組織損傷處,而該合成物的光滑形態(tài)保證了它在體內(nèi)不會對其他柔軟組織造成損傷。綜上所述,殼聚糖/羥磷灰石的合成物可作為組織修復和替代的良好材料。Xinyu Shen等人24以檸檬酸作為

21、反應溶劑,用沉淀反應制備了殼聚糖、碳酸磷灰石的納米級顆粒。形態(tài)學的分析表明,該顆粒的平均直徑在50100 nm之間,且可通過控制殼聚糖的交聯(lián)度控制顆粒的大小。此外,實驗結果還表明,每個顆粒都是由直徑為25 nm的小顆粒聚集在一起形成的。然后,他們利用在不同真空度條件下多步凍干的方法制備了多級的可滲水的三維骨架作為生物細胞的生長基體。該方法是一種新穎高效的方法。2 基于殼聚糖的其他先進材料殼聚糖的研究除了在上述各方面取得了顯著的進展之外,在其他的一些方面,諸如用于催化載體、基因載體、液晶材料、免疫系統(tǒng)等,甚至在已經(jīng)發(fā)展得比較完善的食品包裝領域也取得了更新的進展。福建師范大學Guan Huaimi

22、n等人25將殼聚糖膜在CoCl2水溶液中制備Co(-殼聚糖膜,并利用X射線電光子分光光譜,傅利葉變換紅外及電導率表征等方法測試了膜的相關性能。并通過將Co(-殼聚糖膜與Na2SO3及水組成催化體系,催化乙烯基醋酸鹽在pH 7,室溫條件下的聚合反應。聚合反應的產(chǎn)物分析證明,得到的聚合物具有隨機的結構。巴西的Debora Goncalves等人26利用靜電作用,將石英底板交替進入殼聚糖溶液和葡萄糖氧化酶溶液,制備了多層的殼聚糖-葡萄糖氧化酶膜,并以此為催化劑基體,用于催化將葡萄糖氧化為葡萄糖酸的反應。實驗證明,在以殼聚糖為基體的催化體系中,葡萄糖氧化酶的活性與其在溶液中的活性接近,這也進一步說明了

23、這種多層殼聚糖膜作為酶附著基體的合理性。瑞士的Irina B. Tsvetkova等人27通過將極細顆粒的聚苯乙烯磺酸鈉-殼聚糖膜沉淀到介孔氧化鋁表面,然后在介孔中培植具有催化作用的Pd納米顆粒。本實驗中,實驗者利用SEM、第1期 唐文瓊等：基于殼聚糖的先進材料 . 生物組織修復和其它領域 75 X 射線電光子分光光譜等手段表征了培植出的 Pd， 結果證明 Pd 顆粒的直徑在 23 nm 之間， 由此說明聚苯磺酸鈉-殼聚糖膜可以在一定程度上控制 Pd 納米顆粒的成核和生長過程。此 外，他們還利用培育的 Pd 催化脫氫芳樟醇的氫化反應，且證明了 Pd 的催化性能與膜中聚 苯磺酸鈉和殼聚糖的配比相

24、關。本實驗所培育的 Pd 納米顆粒具有很好的穩(wěn)定性、很高的催 化活性，且成本低，因此該培育體系在催化體系中很有發(fā)展前途。 福建師范大學關懷民等人28將殼聚糖膜浸入到二氯化鈷的水溶液中 24 h，制備了殼聚 糖-鈷（）聚合物膜，并用傅立葉變換紅外、X 射線光電子分光鏡及電導率分析法研究了 殼聚糖-鈷（）聚合物膜的性質。實驗結果證明，鈷離子是通過殼聚糖主鏈中的氧和氮原 子連接的，且所得聚合物是高度旋轉的。此外，該種膜對乙烯基單體的聚合反應有良好的催 化作用和選擇性。 韓國的 Tae-Hee Kim 等人29總結了殼聚糖及其各種衍生物作為基因載體的功能。比如 改性后親水性的殼聚糖（半乳糖基殼聚糖等）

25、和疏水性的殼聚糖（脫氧膽酸殼聚糖等）都可 以使用在一定的組織中作為 DNA 的載體，將其輸送到目標組織，進而通過 DNA 控制的機 體合成進行損傷組織的修復。 高分子質量的殼聚糖配制成溶液后，當溶液的濃度超過臨界濃度時則會形成溶致性液 晶， 在這方面已有很多報道。 但對于殼聚糖液晶行為的研究在很大程度上集中在分子質量為 4 6 10 10 的范圍內(nèi)。廈門大學的 Yanming Dong 等人30致力于研究分子質量小于 104 的殼聚 糖樣品，而在這一分子質量區(qū)域的殼聚糖是很敏感的。他們制備了相對分子質量在 2 000 4 000 左右的殼聚糖，并研究了溶致性液晶的臨界濃度與分子質量的關系。實驗

26、測得分子質 量為 2 000 的殼聚糖溶液的臨界濃度（質量分數(shù)）為 35%36%，比預期結果偏低。而分子 質量為 4 000 的殼聚糖溶液的臨界濃度為 31%32%，與預期的結果相符合。 愛爾蘭的 Edel A. Mcneela 等人31曾經(jīng)報道了以殼聚糖為載體， 將白喉毒素植入人體內(nèi)， 可引發(fā)人體內(nèi)相應組織產(chǎn)生抑制白喉毒素的抗體。 而今他們又研究了將白喉毒素單獨植入人 體或將白喉毒素與殼聚糖一同植入人體，所誘導組織產(chǎn)生 T 細胞的機體反應的差異。實驗 結果表明，在有殼聚糖參與的那組實驗中，鼻內(nèi)白喉毒素抑制抗體的產(chǎn)生大大增加了 Th-2 型反應。 殼聚糖可以取代基于氟碳化合物改性的紙材料而用于

27、食品包裝領域。 殼聚糖具有抗油脂 32 的功能，而這種功能與 pH 有很大的關系。法國的 F. Ham-Pichavant 等人 以脂肪酸為研究 對象，研究了 pH 對殼聚糖包裝材料抗油脂性能的影響。實驗結果表明，在酸性環(huán)境中，由 于殼聚糖質子化后帶有正電荷，可以與油脂的陰離子發(fā)生乳化作用而起到固定油脂的作用。 此外， 針對殼聚糖會消耗食品中的鈣的弊端， 本實驗還研究了殼聚糖對食品中 Ca2+的螯合作 用，結果顯示，殼聚糖對食品中 Ca2+的消耗量是很少的。他們還將殼聚糖與纖維素醚及藻酸 鹽反應，研究了改性殼聚糖作為食品包裝材料的性能。 3 展望 通過各國科學研究者近年來的不懈努力， 基于殼聚

28、糖的先進材料的制備已經(jīng)取得很多突 破性的進展。鑒于殼聚糖具有的遠大的生物潛能，更多方面的研發(fā)有待于完成。相信隨著研 究的不斷深入，科學研究者將會開發(fā)出更多的基于殼聚糖的先進材料。 76 參考文獻： 纖 維 素 科 學 與 技 術 第 17 卷 1 A Montembault, K Tahiri, C Korwin-Zmijowska, et al. A material decoy of biological media based on chitosan physical hydrogels: application to cartilage tissue engineeringJ. Bio

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