一期臨床試驗(yàn)及藥代動(dòng)力學(xué)測(cè)試的主要內(nèi)容

1、一期臨床試驗(yàn)及藥代動(dòng)力學(xué)測(cè)試的主要內(nèi)容期臨床試驗(yàn)是新藥人體試驗(yàn)的起始階段。期臨床試驗(yàn)?zāi)康模?#160; 1在健康志愿者中，對(duì)通過臨床前安全有效性評(píng)價(jià)的新藥，從絕對(duì)安全的初始劑量開始，考察人體對(duì)該藥的耐受性；  2對(duì)人體能夠耐受的劑量進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)研究，為研究期臨床試驗(yàn)提出合理的給藥方案。期臨床試驗(yàn)工作程序  1.接到藥政管理當(dāng)局（SDA）下達(dá)的批件；  2.簽訂合同；  3.閱讀有關(guān)資料及文獻(xiàn)，選擇、組織試驗(yàn)研究小組；  4.計(jì)算并確定耐受性試驗(yàn)最小初始劑量與最大劑量；  5.制定、討論、確定期臨床試驗(yàn)方案；  6

2、.試驗(yàn)方案呈報(bào)倫理委員會(huì)審批；  7.期臨床試驗(yàn)前準(zhǔn)備工作：    1）篩選志愿受試者；    2）準(zhǔn)備知情同意書；    3）準(zhǔn)備記錄表格與試驗(yàn)流程圖；    4）血藥濃度監(jiān)測(cè)考核；    5）期病房準(zhǔn)備；  8.期臨床試驗(yàn)方案?jìng)惱砦瘑T會(huì)批準(zhǔn)后，制定試驗(yàn)進(jìn)度計(jì)劃；  9.試驗(yàn)前受試者簽署知情同意書；  10. 受試者隨機(jī)分組；  11. 試驗(yàn)前24小時(shí)內(nèi)完成每例受試者病例登記：體格檢查、心電圖檢

3、查、腦電圖檢查、眼科檢查、血液學(xué)檢查、血生化檢查、尿液學(xué)分析等各項(xiàng)指標(biāo)檢查；  12. 準(zhǔn)備每例受試者試驗(yàn)流程圖；  13. 按照試驗(yàn)方案與進(jìn)度計(jì)劃進(jìn)行期臨床試驗(yàn)；  14. 數(shù)據(jù)處理、統(tǒng)計(jì)分析；  15. 總結(jié)報(bào)告。期臨床試驗(yàn)方案程序   1）單次給藥耐受性試驗(yàn)（隨機(jī)分組，逐組進(jìn)行，有主觀或其它因素影響時(shí)設(shè)安慰劑對(duì)照）；   2）單次給藥藥代動(dòng)力學(xué)研究（設(shè)高、中、低三個(gè)劑組，三向交叉拉丁方設(shè)計(jì)，確定臨床有效量和給藥量，每組均有三個(gè)劑量，每次均有三個(gè)劑量，以排除儀器、個(gè)體差異）；   3）連續(xù)給

4、藥耐受性與藥代動(dòng)力學(xué)研究，要求達(dá)穩(wěn)態(tài)后再繼續(xù)二天，一般連續(xù)七至十天）。期臨床試驗(yàn)方案模式  1.首頁：項(xiàng)目名稱、研究者姓名、單位，申辦者負(fù)責(zé)人姓名、單位  2.簡(jiǎn)介：試驗(yàn)藥物中文名、國(guó)際非專利藥名、結(jié)構(gòu)式、化學(xué)名、分子式、分子量、理化性質(zhì)、藥理作用、作用機(jī)制、臨床前藥理、毒理研究結(jié)果摘要（如已在國(guó)外進(jìn)入臨床試驗(yàn)，介紹初步試驗(yàn)結(jié)果）；  3.研究目的：在健康志愿受試者中，觀察單次給藥耐受性，單次給藥藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，連續(xù)給藥藥代動(dòng)力學(xué)與耐受性；  4.試驗(yàn)樣品：樣品名稱、代號(hào)、制劑與規(guī)格，制劑制備單位、制備日期、批號(hào)、有效期、藥檢部門檢驗(yàn)人用合格報(bào)告、給藥途

5、徑、貯存條件、數(shù)量（劑量總數(shù)、制劑總數(shù)）；  5.受試者選擇：志愿受試者來源，入選標(biāo)準(zhǔn)，淘汰標(biāo)準(zhǔn)（根據(jù)各類具體藥物制定）。入選人數(shù)、姓名、年齡、性別、體重、身高、籍貫、民族。  6.受試者簽署知情同意書；  7.倫理委員會(huì)報(bào)批：三個(gè)試驗(yàn)方案需分別報(bào)送醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批；  8.試驗(yàn)設(shè)計(jì)與方法；  9.觀察指標(biāo)：體檢檢查、心電圖、腦電圖、神經(jīng)科檢查、眼科檢查、血液學(xué)、血生化及尿液分析等各項(xiàng)指標(biāo)均需寫明；  10. 數(shù)據(jù)處理統(tǒng)計(jì)分析：事先規(guī)定數(shù)據(jù)處理方法，確定正常值和異常值確定標(biāo)準(zhǔn)，統(tǒng)計(jì)分析方法及單位等；  11. 總結(jié)報(bào)告：規(guī)

6、定試驗(yàn)周期、總結(jié)報(bào)告完成日期；  12. 末頁：試驗(yàn)地點(diǎn)、研究者與申辦者簽名。健康志愿者耐受性試驗(yàn)步驟和方法 試驗(yàn)前：首先確定主要研究者，研究者及參研相關(guān)人員  1.獲取藥品監(jiān)督管理局同意進(jìn)行試驗(yàn)的批文；  2.獲得藥品檢驗(yàn)合格證；  3.獲得臨床前或/和臨床研究的各種資料，并詳細(xì)閱讀分析研究；  4.在上述基礎(chǔ)上制定耐受性試驗(yàn)方案；  5.向所屬單位倫理委員會(huì)提出申請(qǐng)，填寫申請(qǐng)表，上報(bào)資料包括：申請(qǐng)表、藥品監(jiān)督管理局批文、藥品檢驗(yàn)合格證、試驗(yàn)方案、志愿者記錄表、知情情意書；  6.試驗(yàn)用儀器設(shè)備的詳細(xì)名

7、稱、型號(hào)、目前狀態(tài)、檢驗(yàn)負(fù)責(zé)人；  7.檢查試驗(yàn)現(xiàn)場(chǎng)搶救措施、并呈良好狀態(tài)；  8.檢查試驗(yàn)樣品、包裝、規(guī)格、批號(hào)、生產(chǎn)日期、保存條件及期限、并指定專人管理；  9.繪制試驗(yàn)流程圖；  10. 篩選試驗(yàn)：    1）詢問過去史和現(xiàn)在史，近期是否參加過新藥研究的志愿者與用藥史；    2）是否有煙酒嗜好和量；    3）體檢：身高、體重、主要體征、呼吸、心率、血壓、體溫；    4）血尿常規(guī)；    5）血生

8、化；    6）特殊檢查；    7）簽署知情情意書。試驗(yàn)中：  1.嚴(yán)格按照試驗(yàn)方案，標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程及流程圖執(zhí)行；  2.再次檢查核對(duì)藥品、編號(hào)、隨機(jī)號(hào)、劑量，研究者和藥品管理者保持密切聯(lián)系；  3.記錄完整、準(zhǔn)確、無誤、不能隨意涂改或抹去原始記錄；  4.給藥前24小時(shí)，再次復(fù)查篩選試驗(yàn)時(shí)的所有檢查；  5.給藥前，晚8時(shí)入住病房；  6.給藥當(dāng)天8點(diǎn)，100ml溫水服藥，在病房觀察；  7.服藥后24小時(shí)、48小時(shí)、72小時(shí)、復(fù)查全部指標(biāo)；  8.服藥

9、當(dāng)天只能吃標(biāo)準(zhǔn)早、中、晚餐，不另加其它食物和飲料；  9.試驗(yàn)期間禁煙酒；  10. 所有結(jié)果，研究者要立即檢查核對(duì)填表；  11. 所有臨床研究工作，嚴(yán)格遵守GCP，根據(jù)方案進(jìn)行，并接受申辦者或藥政當(dāng)局的檢查和監(jiān)督。試驗(yàn)后：  1.試驗(yàn)總結(jié)交申辦單位和研究單位各保存一份；  2.總結(jié)報(bào)告由申辦單位報(bào)送藥審中心；  3.準(zhǔn)備參加審評(píng)，并回答藥審委員的提問；  4.根據(jù)需要作必要的修改。新藥期臨床試驗(yàn)中健康受試者的藥代動(dòng)力學(xué)研究?jī)?nèi)容：  1單次給藥的藥代動(dòng)力學(xué)研究；  2多次給藥的藥代動(dòng)力學(xué)研究； 

10、; 3如新藥為口服制劑，應(yīng)進(jìn)行進(jìn)食對(duì)藥物吸收影響的研究。新藥期或期臨床試驗(yàn)的藥代動(dòng)力學(xué)研究?jī)?nèi)容  1新藥在相應(yīng)病人體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)研究，包括單次給藥或/和多次給藥的藥代動(dòng)力學(xué)研究；  2如新藥為前體藥物或在人體內(nèi)主要以代謝方式進(jìn)行消除的藥物，需進(jìn)行新藥的代謝途徑、代謝結(jié)構(gòu)及其藥代動(dòng)力學(xué)的研究。  3根據(jù)新藥管理學(xué)特點(diǎn)、臨床用藥需要及試驗(yàn)試驗(yàn)條件的可行性，研究者可選擇性地進(jìn)行：    1）新藥與其它藥物相互作用中的藥代動(dòng)力學(xué)研究；    2）新藥特殊藥代動(dòng)力學(xué)研究（包括肝、腎功能受損，老年人等因素對(duì)藥代動(dòng)力

11、學(xué)的影響）；    3）不同種族的藥代動(dòng)力學(xué)研究；    4）人體內(nèi)血藥濃度和臨床藥理效應(yīng)相關(guān)性研究等。生物制劑臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究?jī)?nèi)容基本同上。臨床試驗(yàn)藥代動(dòng)力學(xué)研究生物樣品分析方法建立的要求  1 靈敏度：用最低檢測(cè)濃度或測(cè)量限（OQ）來表示，要求測(cè)出3-5個(gè)消除半衰期后血藥濃度或能檢測(cè)出Cmax的1/101/20的血藥濃度；  2 特異性：必須能證明所測(cè)的藥為原型物或其代謝物，并能排除某些內(nèi)源性物質(zhì)和雜質(zhì)的干擾；  3 精密度：要求在標(biāo)準(zhǔn)曲線范圍內(nèi)選擇低（接近OQ）、中、高（接近上限）三種濃度，每一濃

12、度重復(fù)測(cè)定5次，求出各自的日內(nèi)及日間變異系數(shù)（低濃度小于等于20%，高濃度小于等于15%）  4 準(zhǔn)確度：應(yīng)說明絕對(duì)回收率或相對(duì)回收率，同樣在標(biāo)準(zhǔn)曲線范圍內(nèi)選擇低、中、高三個(gè)濃度，每一濃度重復(fù)5次，絕對(duì)回收率要求不低于50%，相對(duì)回收率一般為85-115%，如達(dá)不到要求，應(yīng)加以說明；  5 標(biāo)準(zhǔn)曲線：不同生物樣品應(yīng)制備各自的標(biāo)準(zhǔn)曲線，標(biāo)準(zhǔn)曲線至少由5個(gè)濃度組成，應(yīng)覆蓋整個(gè)生物樣品的濃度范圍，不得外推，相關(guān)系數(shù)要求應(yīng)大于0.95；  6 樣品穩(wěn)定性：如凍融條件；  7 方法學(xué)質(zhì)控：    1） 分析方法基本建立后，應(yīng)由相應(yīng)機(jī)構(gòu)或該研究項(xiàng)目負(fù)責(zé)人提出來未知濃度樣品管5-10個(gè)，用單盲法考察其方法的精確可靠性；    2） 在每次測(cè)定樣品時(shí)，同時(shí)制備3份質(zhì)控（標(biāo)準(zhǔn)濃度）管或制備標(biāo)準(zhǔn)曲線；  8 新申報(bào)時(shí)提供