生物發(fā)酵系統(tǒng)與設(shè)備的URS

1、word生物發(fā)酵系統(tǒng)與設(shè)備的URS摘要：從GM嚶求和生物培養(yǎng)工藝的要求兩個方面出發(fā)，闡述了生物發(fā)酵系統(tǒng)與設(shè)備的URS從而引申出URSS制要點,供生物發(fā)酵工程項目的技術(shù)同行參考。關(guān)鍵詞：生物發(fā)酵；系統(tǒng)設(shè)備；URS用戶需求標(biāo)準(zhǔn)）隨著我國生物醫(yī)藥技術(shù)的蓬勃發(fā)展，生物發(fā)酵系統(tǒng)（也稱為生物培養(yǎng)）項目越來越多，無論是工業(yè)化大發(fā)酵，如抗生素原料藥的發(fā)酵、氨基酸和有機酸（檸檬酸，乳酸）的發(fā)酵、酶制劑、酵母或淀粉糖的發(fā)酵，還是各種生物疫苗、動植物細(xì)胞的發(fā)酵等。品種眾多，生產(chǎn)規(guī)模大小也不一，大到幾百立方米容積，小到幾千升容積的發(fā)酵罐，在項目的實施過程中都要系統(tǒng)或設(shè)備的需求標(biāo)準(zhǔn)的建立。對URS而言，生物發(fā)酵系統(tǒng)設(shè)備

2、的URS®寫就越顯其重要性。因此，如何切合生產(chǎn)實際、結(jié)合發(fā)酵的品種和培養(yǎng)工藝的要求，編寫出既合理又實用的URSg生物發(fā)酵系統(tǒng)項目能夠順利實施的第一步，這也是生物發(fā)酵項目的招投標(biāo)、設(shè)備制造、工程系統(tǒng)安裝調(diào)試的基本依據(jù)條件。1生物發(fā)酵系統(tǒng)設(shè)備URS的圍生物發(fā)酵系統(tǒng)設(shè)備的URSX件可以分兩個部分，即生物發(fā)酵主系統(tǒng)設(shè)備和與之配套的輔助系統(tǒng)設(shè)備（亦稱發(fā)酵支持系統(tǒng)）組成。其中，生物發(fā)酵主系統(tǒng)由菌種保存、解凍復(fù)活、移種、生物培養(yǎng)器（發(fā)酵罐）及其支持控制系統(tǒng)、培養(yǎng)基的配制與滅菌以及輸送系統(tǒng)組成；生物發(fā)酵的輔助系統(tǒng)是由與之相關(guān)聯(lián)的工藝用水系統(tǒng)（純化用水及注射用水）、無菌壓縮氣體系統(tǒng)（空氣，氮氣，CO氣

3、體等）、固液分離系統(tǒng)（如離心分離、膜過濾、板框過濾等）、發(fā)酵液的收集系統(tǒng)、發(fā)酵液的貯存與冷藏等組成。2生物發(fā)酵主系統(tǒng)設(shè)備URS勺編制依據(jù)2.1發(fā)酵流程生物發(fā)酵的過程是一組涉及多相、多組分、非線性的生物化學(xué)反應(yīng)，也是一組群體性的生物生長過程，是人們把預(yù)先選定的微生物或動植物細(xì)胞在一組密閉的系統(tǒng)中按其生長規(guī)律與生長發(fā)育條件的代謝過程，常見的流程見圖117 / 12.生物培養(yǎng)（生物發(fā)醉）工藝罐（圖一）帽床低溫述箱-70'C菌種斜面抱子三角蟒瓶250500 mlf臺校疏虢培養(yǎng)基一熱力災(zāi)茴配制過濾除菌培養(yǎng)基儲罐 己衣窗圖1生物培養(yǎng)（發(fā)酵）工藝流程圖2.2 GMP對生物發(fā)酵設(shè)備的要求結(jié)合GP對設(shè)備

4、的要求以及生物發(fā)酵本身的特點,在編制生物發(fā)酵系統(tǒng)設(shè)備URSt件時應(yīng)具備下列幾個條件：（1）設(shè)備（發(fā)酵罐）的材質(zhì)要求。與培養(yǎng)基（包括補料物質(zhì)）、發(fā)酵液（微生物、細(xì)菌、疫苗、細(xì)胞等）相接觸的材質(zhì)必須是無毒性、耐腐蝕、不吸收上述物質(zhì)、不與上述物質(zhì)發(fā)生化學(xué)反應(yīng)的材料制成。經(jīng)常選用的材料是316L、304L、304、316;（2）生物發(fā)酵罐因整個生物培養(yǎng)需在無菌條件下進(jìn)行，罐體要有SIP過程，所以在制作過程中應(yīng)符合鋼制壓力容器（150-1998）、鋼制壓力容器焊接規(guī)程（/T4709-2000）、承壓設(shè)備無損檢測（/T4730-2005）以及壓力容器安全技術(shù)監(jiān)察規(guī)程等標(biāo)準(zhǔn)。同時，發(fā)酵罐的表面應(yīng)光滑、無死角

5、，防止積沉物料，發(fā)酵結(jié)束后易清洗滅菌；（3）生物發(fā)酵罐的外接件應(yīng)堅持三個方便，即安裝拆卸、清洗滅菌與操作維修方便，并能承受高壓蒸汽滅菌；（4）生物發(fā)酵罐在培養(yǎng)過程中涉及活性物質(zhì)，因此須符合生物安全標(biāo)準(zhǔn)，既要做到防止一切外界微生物的污染，也要能防止發(fā)酵罐的培養(yǎng)物質(zhì)不污染周圍環(huán)境。因而，生物發(fā)酵罐應(yīng)該是一個密封性能良好的系統(tǒng)裝置，其放空、排放罐氣體與液體等需經(jīng)過濾裝置除去活性物質(zhì)；（5）生物發(fā)酵罐應(yīng)具備優(yōu)良的傳質(zhì)/傳熱效果、優(yōu)良的物料混合性能，以便于提供培養(yǎng)物的最佳生長溫度。在進(jìn)行動物細(xì)胞培養(yǎng)時，除了能充分混合均勻外，又要做到不能打碎動物細(xì)胞，以保證生物發(fā)酵培養(yǎng)過程的順利進(jìn)行。2.3培養(yǎng)工藝對生物

6、發(fā)酵系統(tǒng)的要求2.3.1培養(yǎng)基的配制、滅菌和輸送方式生物發(fā)酵是一群生物體的生長繁殖過程，而培養(yǎng)基是提供給微生物或細(xì)胞生長、繁殖并按一定比例配制而成的一組營養(yǎng)物質(zhì)。一個良好的合適的培養(yǎng)基配比是經(jīng)過不斷實踐、調(diào)整與改進(jìn)而篩選出來的最優(yōu)化組合，它的基本組分是由碳源、氮源、無機鹽類（微量元素）等組成。培養(yǎng)基（包括發(fā)酵過程中的補料物質(zhì)）的理化性質(zhì)、配制方式都應(yīng)描述清楚，作為制訂URSC件的依據(jù)。培養(yǎng)基配制后的滅菌方式是采用熱力滅菌還是過濾除菌、配料罐的大小、攪拌型式等也應(yīng)一一描述出來。止匕外，配比后的貯存方式以及輸送到下工序（種子罐，發(fā)酵罐）的方式是用壓縮氣體輸送、真空輸送，還是采用泵輸送，這些須在UR

7、S文件中描述。2.3.2生物發(fā)酵過程編制生物發(fā)酵系統(tǒng)技術(shù)文件的基礎(chǔ)是為了解生物發(fā)酵的過程。影響發(fā)酵過程的主要因素如下，其應(yīng)在URSC件中詳細(xì)注明其控制圍和控制方式。（1）溫度對生物發(fā)酵過程的影響。溫度是影響微生物或細(xì)胞生長發(fā)育的主要因素之一，大多數(shù)微生物或細(xì)胞的培養(yǎng)溫度都是嗜中性的，這要求對培養(yǎng)過程中發(fā)酵液的溫度加以控制。根據(jù)不同品種及不同的生長階段對發(fā)酵罐的溫度加以控制調(diào)節(jié)，從而選擇最適合的培養(yǎng)溫度，以利發(fā)酵過程的順利進(jìn)行。（2）pH對發(fā)酵過程的影響。發(fā)酵液的pH值會直接影響微生物或細(xì)胞的生長與繁殖。培養(yǎng)基的種類、微生物或細(xì)胞的代謝過程都會影響發(fā)酵液的pH值。為了保障生物發(fā)酵的正常進(jìn)行，必須

8、隨時對發(fā)酵液中pH進(jìn)行調(diào)節(jié)與控制。方式有多種，可以直接加入酸堿進(jìn)行調(diào)節(jié)，也可以選擇合適的培養(yǎng)基，或加入某些不影響發(fā)酵的緩沖劑進(jìn)行調(diào)節(jié)。此外，pH調(diào)節(jié)方式及pH值控制圍的描述關(guān)系到生物發(fā)酵系統(tǒng)中pH調(diào)節(jié)裝置的配備。（3）通氣攪拌（溶解氧）對發(fā)酵過程的影響。對培養(yǎng)液進(jìn)行通氣攪拌直接關(guān)系到氧在培養(yǎng)液中的溶解量，并影響發(fā)酵物的產(chǎn)量。對需氧發(fā)酵的品種而言，必須在有氧的條件下才能正常生長繁殖，為了增加培養(yǎng)液中氧的含量，須對培養(yǎng)液進(jìn)行通氣攪拌加速氧在培養(yǎng)液中的溶解和傳遞。微生物或細(xì)胞在不同的生長期對氧的需求量也不同，用什么方式與如何調(diào)節(jié)含氧量均應(yīng)描述清楚。一般可以通過調(diào)節(jié)攪拌的轉(zhuǎn)速和通氣的流量，來加以控制。

9、（4）泡沫的產(chǎn)生對發(fā)酵的影響。由于大量空氣的通入并與培養(yǎng)液進(jìn)行氣液混合，發(fā)酵過程中的通氣加上機械攪拌，極易產(chǎn)生泡沫。大量泡沫的產(chǎn)生不僅使發(fā)酵罐的裝填系數(shù)降低，而且能使發(fā)酵液從排氣管或軸封處產(chǎn)生逃液現(xiàn)象，相應(yīng)產(chǎn)量減少，通氣效果下降，抑制了生物的生長與繁殖。而這種以無菌空氣和生物代謝時產(chǎn)生的氣體為分散相，以培養(yǎng)液為連續(xù)相形成的泡沫，可以用機械方式或加入化學(xué)消泡劑辦法加以消除，在編制文件時也應(yīng)注明用什么方式消除泡沫。（5）中間補料對生物發(fā)酵系統(tǒng)的影響。中間補料指的是在發(fā)酵過程中，針對生物生長的不同時期補充某些營養(yǎng)物質(zhì)，具可以滿足生物生長繁殖的需要，提高發(fā)酵的產(chǎn)量。中間補料以補充碳源和能量物質(zhì)，如糖類

10、（液化淀粉、麥芽糖、葡萄糖、乳糖等）、氮源（如酵母粉、蛋白陳、尿素等）及微量元素（如磷酸鹽，ZnSQCoC2等），當(dāng)然中間也有補水或補全料（按培養(yǎng)基配比）。另外，中間補料方式有流加式或滴加式，這種方式兼用或單獨使用。（6）培養(yǎng)物（生物）的代謝對發(fā)酵過程的影響。微生物或細(xì)胞在培養(yǎng)過程中在一系列酶的作用下，不斷地生長、發(fā)育、繁殖與增大，培養(yǎng)液中的成分也不斷地變化。如何去掌握這些因生物代謝而發(fā)生的變化？使生物發(fā)酵朝著有利于提高產(chǎn)量的方向發(fā)展，可以通過分析監(jiān)控與調(diào)節(jié)細(xì)胞的數(shù)量（含量，效價，表達(dá)率等）、pH值、糖的含量、氨基酸與氨氮的含量、磷的含量以及細(xì)胞濃度與形態(tài)來加以控制。（7）特殊要求對生物發(fā)酵過

11、程的影響。在生物發(fā)酵系統(tǒng)中，還有一些特殊方式常被采用，尤其是在哺乳動物細(xì)胞的發(fā)酵培養(yǎng)過程中，常用微載體發(fā)酵的方式進(jìn)行生物培養(yǎng)，在URSX件中也必須加以描述。微載體顧名思義指的是直徑50250仙mi能夠適合細(xì)胞貼壁生長繁殖的一種微珠，微載體發(fā)酵是常用的一種細(xì)胞培養(yǎng)方式。在生物發(fā)酵中常用的培養(yǎng)方式有二種：一種是懸浮培養(yǎng)（培養(yǎng)對象懸浮于發(fā)酵培養(yǎng)液中生長繁殖）；另一種是貼壁培養(yǎng)（培養(yǎng)物附著于固體表面生長繁殖），如某些哺乳動物細(xì)胞的培養(yǎng)可以利用微載體比表面積大、均勻性好、表面光滑，利于細(xì)胞貼壁附著生長，采用微載體貼壁培養(yǎng)加懸浮培養(yǎng)的方式進(jìn)行發(fā)酵。由于微載體對細(xì)胞無毒害作用，與動物細(xì)胞相容性好，更利于這種

12、表面比較脆弱的細(xì)胞的生長與繁殖。（8）對進(jìn)行微載體發(fā)酵的項目在發(fā)酵罐、工藝管道、泵、配料罐等裝置都要與之相適應(yīng)。止匕外，還有氣開式發(fā)酵，若培養(yǎng)工藝有此要求也應(yīng)列出加以說明。2.3.3發(fā)酵液分離方式與收集生物發(fā)酵結(jié)束后，有的品種收集發(fā)酵液的上清液，有的品種收集固形物（如菌絲體或細(xì)胞），無論收集液體或固體發(fā)酵后都要進(jìn)行固液分離。常采用的方式有離心分離、板框過濾、碟式過濾器及膜分離等幾種?？筛鶕?jù)發(fā)酵液的物理性狀，如黏度、固含量、菌絲體的形態(tài)來選擇一項合適的分離方式。分離后需進(jìn)行貯存，選擇合適的收集罐，把分離后的清夜或細(xì)胞收集貯藏，備下工序提取純化使用。3生物發(fā)酵系統(tǒng)工程設(shè)備URSt件要點3.1發(fā)酵工

13、藝流程和主設(shè)備的UR酸點3.1.1工藝流程生物發(fā)酵系統(tǒng)無論項目大小，其工藝流程均要描述清楚，是采用單級（單罐），還是采用多級（二級、三級發(fā)酵）。一般視發(fā)酵品種，生產(chǎn)規(guī)模大小而定。單級（單罐）常用在小規(guī)模的項目，多級發(fā)酵指的是常被采用的三級發(fā)酵（見圖2所示）。發(fā)酵工藝流程確定后再對主體設(shè)備（發(fā)酊#牌tWW徐特酵罐）進(jìn)行技術(shù)要求的描述。I圖?望一二紡三畔她哪工卷理a|3.1.2.發(fā)酵罐（生物培養(yǎng)器）的構(gòu)成及技術(shù)要求首先根據(jù)項目的生產(chǎn)規(guī)模列出發(fā)酵系統(tǒng)所需用的發(fā)酵罐的規(guī)格大小及數(shù)量。3.1.2.1可用下列表格形式明確標(biāo)示出來:名稱物料工作容積全容積臺數(shù)說明一級種子培養(yǎng)罐二級種子培養(yǎng)罐三級生產(chǎn)發(fā)酵罐配料

14、罐收獲罐3.1.2.2發(fā)酵罐（種子罐與生產(chǎn)罐）本體發(fā)酵罐又被稱為生物反應(yīng)器，或生物培養(yǎng)罐。先定罐體的規(guī)格大小，如有效工作容積、全容積、最小工作容積、徑高比例（常用2:13:1）、工作環(huán)境（如溫度、濕度、電源配置）、罐工作狀況、工作溫度（常用35c37C）、滅菌溫度（121C,30分鐘）、最高設(shè)計溫度（C）、設(shè)計壓力（0.300.40MPa）、材質(zhì)（本體316L、夾套及外保溫層304）等。加工制造規(guī)為中國壓力容器規(guī)。止匕外，還有與發(fā)酵罐相關(guān)聯(lián)的工藝管接口種類與方位。（1）發(fā)酵罐上封頭工藝管接口。常有人/手孔、攪拌器口、壓力表口、燈視鏡、CIP接口、排氣口、液位計探頭、壓力探頭、泡沫劑加入口、進(jìn)料

15、/補料口以及滅菌蒸汽口等；（2）發(fā)酵罐筒身工藝管接口。常有取樣口、檢測口（pHDOT、濁度等）、混合氣體加入口以及條型視鏡等；（3）筒體夾套（如整體夾套、半管夾套、蜂窩夾套）接口。常有加熱蒸汽/熱水入口、冷卻水出口、加熱蒸汽出口/冷卻水進(jìn)口；（4）發(fā)酵罐下封頭工藝管接口，攪拌機口（下攪拌用）出料口；（5）發(fā)酵罐附件，如擋流板（或冷卻蛇管）、空氣分布器、噴淋球；（6）發(fā)酵罐的操作架臺。3.1.2.3發(fā)酵罐的攪拌裝置攪拌裝置在發(fā)酵罐中起重要作用，在技術(shù)文件中應(yīng)重點描述。具體有：攪拌軸及連軸器、軸封（雙端面機械密封）、槳葉型式（有效選擇）、攪拌功率、攪拌轉(zhuǎn)速以及調(diào)節(jié)方式等。此外還有材質(zhì)與表面處理的要

16、求（Ra<0.4pm）,特殊要求電拋R廬0.3m,其槳葉選擇見直葉式某葉斜葉式槳葉圖切力較大推進(jìn)式葉輪剪切力較小特別式槳葉豎向流動電式典慟力小圖3。項目為動物細(xì)胞的話圖3常用的攪拌槳葉假若工程,發(fā)酵時宜選擇剪切力小的槳葉，避免打碎動物細(xì)胞。有特殊要求的，還可以根據(jù)細(xì)胞脆弱程度試驗設(shè)計特殊結(jié)構(gòu)槳葉1，常用的舂放指標(biāo)及控圍見下表帙參考的攪拌裝置，既能使發(fā)酵液充分混合均勻，又不打碎動物細(xì)胞。槳葉的層數(shù)可以根據(jù)項目指標(biāo)范圍監(jiān)測口方位發(fā)酵罐的大小及發(fā)酵工ZM攪拌要求選擇單層、雙層或三層攪拌裝置的調(diào)節(jié)溫度r罐體下半部轉(zhuǎn)速，戶口(2.012.0)；罐體下半部直選用變頻器進(jìn)行變頻調(diào)速，并與控制系統(tǒng)相關(guān)聯(lián)

17、。3.1.3生物發(fā)酵系統(tǒng)工藝參數(shù)DO02。口1y±0.5罐體T半部的檢測與控制3.1.3.1生物發(fā)酵的過程控制在技術(shù)文件中對發(fā)酵的控制設(shè)計本壓力0.20-0.30MP9r耀缽上封頭要引入生物發(fā)酵系統(tǒng)過程控制的概念，這樣可以規(guī)避因為設(shè)備和管道系統(tǒng)的身的缺陷，以及因為發(fā)酵過程中各種因素造成的失誤帶來的偏差和污染。液位液位傳感器或側(cè)面條型視鏡消凍r清除泡沫r機械或消泡劑補料流量計或稱重一技工藝生物發(fā)酵的過程控制，包括下列幾個方面：（1）物料（培養(yǎng)酵液）輸送轉(zhuǎn)移過程的控制；（2）發(fā)酵接種，移種過程的控制；基、發(fā)轉(zhuǎn)速O-80r.p.m.變頻調(diào)速濁度丁細(xì)胞濃度耀雄下半部（3）生物培養(yǎng)過程的拴制；

18、（4）取樣閥及管道的滅菌過程的控制；（5）罐體與管道CIP過程的控制；（6）罐體與管道SIP過程的控制。3.1.3.2生物發(fā)酵常見的檢測控制參數(shù)（1）溫度，如發(fā)酵罐培養(yǎng)液的溫度（C）、空罐滅菌時的溫度（C）、排放管末端（最冷點）的溫度（C）等?？刂品绞剑簻y定、顯示與記錄；（2）pH值，發(fā)酵液pH值的測定、顯示、記錄與控制。調(diào)節(jié)方式為調(diào)節(jié)酸堿的加入量；（3）溶氧（DO）,測定、記錄與控制。溶氧與通氣流量的關(guān)聯(lián)控制，溶氧與攪拌轉(zhuǎn)速的關(guān)聯(lián)控制；（4）壓力，發(fā)酵罐壓力顯示、記錄與控制?？捎谜{(diào)節(jié)發(fā)酵罐的排氣量來控制罐壓力，隔膜式壓力表現(xiàn)場顯示，壓力傳感器進(jìn)行遠(yuǎn)程控制；（5）攪拌轉(zhuǎn)速，由變頻器進(jìn)行調(diào)節(jié)與控

19、制；（6）氣體（空氣、氧氣、CO等）流量的控制、顯示、調(diào)節(jié)和監(jiān)控；（7）濁度的測定，以檢測罐細(xì)胞濃度；（8）進(jìn)料量的調(diào)節(jié)與控制，如對培養(yǎng)基、補料等流量的控制，可使用流量計、流量傳感器和控制系統(tǒng)；（9）消泡控制，用控制化學(xué)消沫劑的加入量進(jìn)行控制，同時攪拌裝置上的消沫槳葉也起消泡作用；（10）發(fā)酵罐液位控制，液位顯示與記錄；（11）自動報警裝置。常用參數(shù)指標(biāo)及控制圍可參見表2。3.1.3.3生物發(fā)酵控制系統(tǒng)的組成（1）發(fā)酵現(xiàn)場控制（又稱下位機）數(shù)據(jù)顯示與控制操作為圖解式觸摸屏，有中文菜單與界面，用于數(shù)據(jù)處理。如:1)當(dāng)前數(shù)據(jù)的現(xiàn)場顯示與運行狀態(tài)的顯示；2)發(fā)酵培養(yǎng)曲線的顯示；3)操作功能的切換，人

20、工手動與自動操作的相互切換；4)T、pHDO轉(zhuǎn)速、液位、補料量等的實時記錄與控制。(2)發(fā)酵過程的遠(yuǎn)程控制(又稱上位機)發(fā)酵工藝參數(shù)的設(shè)定、校正與修改，密碼授權(quán)，數(shù)據(jù)的貯存，批極的形成，自動打印，越限報警，發(fā)酵歷史培養(yǎng)曲線的顯示與貯存。制系統(tǒng)控制系中央操藝參數(shù)作。3.。相關(guān)關(guān)鍵溫速率與補料品酵品種用的酸夾套加S要點生物發(fā)的要求：性能先進(jìn)，運行穩(wěn)定，模塊化組合設(shè)計，操作簡便，維護(hù)方便。統(tǒng)的編程(又稱軟件包)發(fā)酵系統(tǒng)中各工藝過程的數(shù)據(jù)顯示與記錄,對控(3)發(fā)酵遠(yuǎn)程控制接口，作平臺，符合GMPS求的工藝文件管理，操作人員與管理技術(shù)人員的授權(quán)，可以追蹤的工記錄。網(wǎng)絡(luò)通訊系統(tǒng)可以自動形成符合要求的發(fā)酵生

21、產(chǎn)批板，與其它儀器和部門的連結(jié)工1.3.4生物發(fā)酵項目控制的關(guān)鍵點(1)攪拌。攪拌轉(zhuǎn)速的控制，變頻調(diào)速，并與D聯(lián)，培與生物之間的均勻混合，利用培養(yǎng)可增加產(chǎn)量;(2)溫度。三個控制點。1)培養(yǎng)溫度，按工藝要求進(jìn)行調(diào)節(jié)控制；2)滅菌溫度121C,30分鐘；3)排放管末端度；泡沫的形成；(5)pH通氣。經(jīng)過氣體分布器進(jìn)入罐體，流量控制直接影響發(fā)酵液中氧的傳送(4)溶氧。與攪拌、通氣相關(guān)聯(lián)，檢測與控制發(fā)酵液中氧的含量；以酸、堿緩沖劑的加入量調(diào)節(jié)發(fā)酵液的pH值;種的加入流量、方式、時間，控制生物的培養(yǎng)。(6)補料。各類生物發(fā)酵的控制項目與參數(shù)視發(fā)15HL的不同以及培養(yǎng)工藝的不同而發(fā)生變化。3.1.4發(fā)酵

22、罐附屬部件的選擇調(diào)節(jié)pH堿罐及其輸送泵，排氣過濾器及換熱器，消泡劑貯罐及其輸送泵，補料液貯罐及其輸送泵,熱用的熱水罐及泵，夾套冷卻用的冷水罐及泵。3.2生物發(fā)酵罐CIP與SIP部分的U3.2.1發(fā)酵系統(tǒng)的CIP工作站設(shè)備的清洗驗證也是GMpffl中不可缺少的一環(huán)，對酵系統(tǒng)也不例外。在不拆開或移位的狀態(tài)下，對發(fā)酵罐及其工藝管道使用噴淋球，在一定CIP工作站（對中小型的側(cè)面或底部安裝噴淋球清洗裝置。. 酸罐（清洗劑），夾套加熱或換熱器加熱; 道、泵、閥和切換板；6）電氣自控系統(tǒng)。罐體大小、管道構(gòu)成等來選擇合適的 CIP工作站。3.2.2發(fā)酵系統(tǒng)SIP過程3.2.2.1 常用過程（見表2）圖5典型的

23、CIP站流程的溫度、壓力和時間下，對發(fā)酵罐及管道系統(tǒng)的表面進(jìn)行噴淋清洗，達(dá)到清洗的目的。常采用設(shè)立移動式發(fā)酵罐）及固定式CIP工作站的方式來完成。（1）發(fā)酵罐中難清洗的部位（見圖4）。發(fā)酵罐中難清洗部位，如槳葉部位、檔板部分、空氣分布器、連軸器、上封頭、配管末端等。（2）常用的清洗方法。一般先用7090c熱水清洗，再用1020麻度的堿液清洗，最后用純化水沖洗干凈。對于難清洗的物料或者大型發(fā)酵罐，除了在罐頂部安裝噴淋球外，還應(yīng)考慮在罐體（3）一個實用性的CIP工作站的組成：1）水罐（熱水），夾套加熱或換熱器加熱；2）3）堿罐（清洗劑），夾套加熱或換熱器加熱；4）純水罐，夾套加熱或換熱器加熱；5）

24、管用于生物發(fā)酵工程上典型CIP工作站（見圖5、圖6）。依據(jù)發(fā)酵系統(tǒng)生產(chǎn)的規(guī)模、生 物 發(fā) 醇 輔 助 系 統(tǒng)工藝管道系統(tǒng)物料管道管掛件用水管道管接件用氣管道管嚼件排放管道管接件工藝用水系統(tǒng)城市自來水純化水注射用水（蒸鏘水）蒸汽工業(yè)蒸汽 苑凈蒸汽空氣儀表用氣 發(fā)酵用氣其它氣體氮氣（性）二氧化碳（C03）常表3生物生酹雜筑工程的輔助系統(tǒng)組圖6典型的口F站3.2.用SIP控制要求可進(jìn)行PLC人機對話界面，觸摸屏圖示，操作控制參數(shù)有：T、P、時間、電導(dǎo)率、液位、流量、流速等。3.2.2.3SIP點SIP滅菌后，發(fā)酵系統(tǒng)的罐及管道在規(guī)定的有效待用時間使用，越時需重新滅菌。3.3生物發(fā)酵輔助系統(tǒng)URS的要點3.3.1生物發(fā)酵系統(tǒng)工程的輔助系統(tǒng)組成的輔助系統(tǒng)又稱為支持系統(tǒng)，主要方面見表3。4.3.2輔助系統(tǒng)的URSS點依據(jù)生物發(fā)酵生產(chǎn)規(guī)模的大小選擇合適的上面三個輔助系統(tǒng)的材料、工藝管道系統(tǒng)。包括管道、管接件、泵、閥等。按用途分類列表，說明材質(zhì)、規(guī)格大小、數(shù)量以及品牌;生物發(fā)酵系統(tǒng)工程用量和指標(biāo)。（1）（2）工藝用水系統(tǒng)。計算三種工藝用水的耗用量，以確定管徑大小，且描述用水的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。尤其是純化水及蒸儲水，應(yīng)符合相關(guān)規(guī)的規(guī)定;工藝用氣系統(tǒng)。在業(yè)主提供無油、無水的壓縮空氣后，可以按不同的用途配置相應(yīng)的過濾裝置，供給發(fā)酵系統(tǒng)使用；許多生物發(fā)酵項目涉及生