CKD患者血壓優(yōu)化管理-ARB腎臟保護(hù)機(jī)制探索-20141219(1)

1、CKDCKD患者血壓優(yōu)化管理患者血壓優(yōu)化管理PPT模板下載： 行業(yè)PPT模板： 節(jié)日PPT模板： PPT素材下載： PPT圖表下載： 優(yōu)秀PPT下載： PPT教程： Word教程： Excel教程： 資料下載： PPT課件下載： 范文下載： 試卷下載： 教案下載： ARB腎臟保護(hù)機(jī)制探索目錄CKD患者血壓控制的重要性CKD患者高血壓治療的藥物選擇ARB降壓以外的腎臟保護(hù)機(jī)制探討Microarray study的介紹12352高血壓已成為腎衰竭的第三大病因CKD 10.8%平均每10個(gè)人中有1個(gè)是CKD患者腎衰竭病因構(gòu)成1.Zhang L, Wang F, Wang L, et al. Lanc

2、et. 2012 Mar 3;379(9818):815-22.2.Liu ZH. Nat Rev Nephrol. 2013 Sep;9(9):523-8.31.5%3大多數(shù)CKD患者受高血壓所累1.Jing Z, et al. Chin J Hypertens.2010 Sep; 9(18):855-860.2.Rao MV, Qiu Y, Wang C, Bakris G.et al. Am J Kidney Dis. 2008 Apr;51(4 Suppl 2):S30-7.GFR(mL/min/1.73m2)患者比例(%)分期10056.61期90-10061.380-9063.72

3、期70-8068.460-7072.450-6086.23期40-5090.630-4093.53095.64-5期CKD各期高血壓患病率2CKD患者中高血壓*檢出率1*高血壓定義：140/90mmHg高血壓定義：130/80mmHg4我國(guó)CKD患者血壓控制不理想1.Zheng Y, Cai GY, Chen XM, et al. Chin Med J (Engl). 2013 Jun;126(12):2276-80.2.Shulman NB, Ford CE, Hall WD, et al. Hypertension. 1989 May;13(5 Suppl):I80-93.超過一半合并高血

4、壓患者死于心血管疾病我國(guó)CKD患者血壓達(dá)標(biāo)率低010203040140/90mmHg130/80mmHg血壓達(dá)標(biāo)率(%)34%14.7%0204060心血管疾病ESRD合并高血壓的CKD患者死亡比例(%)58%19%56各降壓藥心腎適應(yīng)證RASICKDCVDARB 延緩CKD進(jìn)展 降低蛋白尿 防止CVD事件 治療心絞痛（心肌缺血） 治療充血性心衰 逆轉(zhuǎn)左心室肥大ACEI盡早選擇有腎保護(hù)作用的降壓藥是CKD患者心腎進(jìn)一步獲益的關(guān)鍵1.KDIGO 2012 Clinical Practice Guideline.;2.James PA, Oparil S2, Carter BL1et al. JA

5、MA. 2014 Feb 5;311(5):507-20.； 3.中國(guó)高血壓防治指南(2013年)； 4.臨床診療指南-腎臟病學(xué)分冊(cè)（2009年版）；5.National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis 2004; 43: S1S290.7收縮壓與基線差值（mmHg）CHF Odds ratioRASICCBRASI顯著降低CKD患者的CHF風(fēng)險(xiǎn)Verdecchia P, Angeli F, Cavallini C, et al. Eur Heart J. 2009 Mar;30(6):679-88. 通過薈萃分析納入31項(xiàng)研究，225764例受試者探究R

6、ASI對(duì)CHF的作用n收縮壓差值一致時(shí)，RASI相比CCB顯著降低CHF風(fēng)險(xiǎn)達(dá)19%（P0.001）8RASI顯著延緩CKD患者的GFR下降 Wright JT, Jr, Bakris G, Greene T, et al. JAMA. 2002 Nov 20;288(19):2421-31.GFR變化尿白蛋白變化通過3X2隨機(jī)析因試驗(yàn),，1094例合并高血壓性腎病的患者，隨訪3-6.4年探究3種降壓藥物減緩腎小球?yàn)V過率下降的作用u從基線至隨訪4年時(shí)，RASI相比阻滯劑顯著延緩GFR下降進(jìn)展、降低ESRD和死亡風(fēng)險(xiǎn)（P0.05)uRASI 相比CCB顯著降低蛋白尿（P0.001)910PRIM

7、E 研究之一：IRMA 2 研究Parving et al. N Engl J Med 2001;345:870-8.隨訪時(shí)間（月）P 0.001P = 0.08糖尿病腎病發(fā)生率(%)厄貝沙坦不同劑量對(duì)血壓及尿肌酐清除率改變無(wú)顯著性差異11PRIME 研究之二：IDNT 研究Lewis et al. N Engl J Med 2001;345(12):851-860.厄貝沙坦(N=579)氨氯地平(N=567)安慰劑(N=569)全部(N=1715)主要終點(diǎn)*189 (32.6%) 233 (41.1%)222(39.0%)644 (37.6%)血清肌酐濃度升高1倍98 (16.9%)144

8、(25.4%) 135 (23.7%) 377 (22.0%)晚期腎病82 (14.2%)104 (18.3%) 101 (17.8%) 287 (16.7%)死亡87 (15.0%)83 (14.6%)93 (16.3%)263 (15.3%)死亡率無(wú)顯著性差別*主要復(fù)合終點(diǎn)：基線血清肌酐濃度翻倍，終末期腎臟疾病的發(fā)生，或任何原因引起的死亡12PRIME 研究小結(jié)厄貝沙坦的腎臟保護(hù)作用獨(dú)立于降壓作用以外厄貝沙坦在降壓的同時(shí)，有效降低（微量）白蛋白尿 高劑量厄貝沙坦(300mg/d)的腎臟保護(hù)作用優(yōu)于低劑量厄貝沙坦(150mg/d)厄貝沙坦延緩2型糖尿病腎臟病的進(jìn)展1314 血管緊張素引起腎纖

9、維化及腎臟損傷的分子機(jī)制蛋白尿血管緊張素腎臟細(xì)胞(系膜, 小管上皮，間質(zhì)成纖維細(xì)胞)生長(zhǎng)因子: PDGF, CTGF細(xì)胞因子: IL-6, TNFa，TGF, 炎癥趨化因子: MCP-1, RANTES, OPN其他: PA1, Metalloproteinases細(xì)胞外基質(zhì)聚積細(xì)胞增殖炎癥炎癥細(xì)胞激活和募集趨化作用炎癥細(xì)胞炎癥趨化因子：MCP-1, RANTES粘附分子：VCAM-1細(xì)胞因子生長(zhǎng)因子ECM生成 降解Mezzano, SA, Ruiz-Ortega, M, Egido, J. Hypertension 2001 38: 635638.15蛋白尿及高糖造成腎小管上皮細(xì)胞損傷的機(jī)理

10、腎小管上皮細(xì)胞P38 MAPKNF-kB靶基因轉(zhuǎn)錄： MCP-1 RANTES IL-8 Fractalkine ET-1Zojia C,Garcia PB,Remuzzi G.Front Biosci 2009;14:1815-1822.蛋白激酶C血管緊張素原血管緊張素血管緊張素細(xì)胞凋亡IkKPAI/TGF促炎和纖維生成的激活I(lǐng)kBp65p50kBTATA boxTBPDNAIkBp65p50p65p50CBPNF-kB高糖蛋白質(zhì)超負(fù)荷氧化應(yīng)激16增加脂聯(lián)素分泌, 減少IL-6及TNF-替米沙坦激活PPAR- ，抑制炎癥 一個(gè)含9項(xiàng)替米沙坦隨機(jī)對(duì)照研究(共645例患者)的薈萃分析1.Taka

11、gi H, et al. Hypertens Res. 2013;36(4):368-73.2.Kakuta H, et al. Int J Clin Pharmacol Res. 2005;25(1):41-6.替米沙坦腎臟保護(hù)機(jī)制IL-6：95% Cl, -0.581 to -0.189; p0.001TNF-：95% Cl, -0.945 to -0.308; p0.00117氯沙坦對(duì)糖尿病大鼠腎臟保護(hù)機(jī)制Erman A et al. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst. 2004 Sep;5(3):146-51.*p0.05 vs. control

12、（空白對(duì)照組）#p0.05 vs. DM（糖尿病模型組）腎臟重量（g）01234治療組腎臟重量與空白組相當(dāng)，低于糖尿病模型組糖尿病導(dǎo)致的腎臟肥大可能與尿蛋白排泄增加有關(guān)0510152025血漿TGF-1（pg/mL）血漿TGF-1水平與血糖及尿蛋白排泄量正相關(guān)TGF-1含量降低與阻止糖尿病腎病的進(jìn)展有關(guān)氯沙坦與ACEI依那普利聯(lián)合治療30天后，尿蛋白排泄被明顯抑制；氯沙坦治療60天后，與聯(lián)合治療抑制尿蛋白排泄效果相當(dāng)18氯沙坦對(duì)糖尿病腎病伴高血壓患者腎臟保護(hù)機(jī)制鈉攝入限制對(duì)患者血漿及尿TGF-含量無(wú)影響Houlihan CA et al. Diabetes Care. 2002, 25(6):

13、1072-7.21例糖尿病腎病伴高血壓患者隨機(jī)分為兩組，接受4周氯沙坦(50mg/d)及安慰劑治療P=0.04Log（尿TGF-排泄量差異）氯沙坦對(duì)患者血漿TGF-含量無(wú)影響；顯著降低患者尿TGF-含量氯沙坦對(duì)糖尿病腎病伴高血壓患者腎臟保護(hù)作用可能與降低腎臟TGF-的生成有關(guān)19厄貝沙坦依賴于血管緊張素 1型受體的腎保護(hù)機(jī)制1. Zhao G, Zhao H, Tu L, et al. J Huazhong Univ Sci Technolog Med Sci. 2010 Feb;30(1):48-54.2. Matsui T, Yamagishi S, Ueda S, Fukami K, O

14、kuda S. Protein Pept Lett. 2010 Jan;17(1):74-7.3. Hartner A, Cordasic N, Klanke B, et al. Biochim Biophys Acta. 2014 Apr;1842(4):558-65.4. Vieitez P, Gomez O, Uceda ER, Vera ME, Molina-Holgado E. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst 2008; 9: 96-102. 5. Russell JC, Kelly SE, Vine DF, Proctor SD. Br J

15、 Pharmacol. 2009 Nov;158(6):1588-96.炎癥細(xì)胞： MCP-1/CCL2 MCP-2/CCL8血管緊張素1型受體腎臟細(xì)胞： 生長(zhǎng)因子： PDGF CFGF 細(xì)胞因子: TGF- MCP-1/CCL2 TNF IL6 其他： PAI-1炎癥反應(yīng)厄貝沙坦纖維化細(xì)胞外基質(zhì)堆積和細(xì)胞增殖20厄貝沙坦獨(dú)立于血管緊張素 1型受體的腎保護(hù)機(jī)制1. Matsui T, Yamagishi S, Ueda S, Fukami K, Okuda S. Protein Pept Lett. 2010 Jan;17(1):74-7.2. Russell JC, Kelly SE, Vi

16、ne DF, Proctor SD. Br J Pharmacol. 2009 Nov;158(6):1588-96.3. Kusunoki H, Taniyama Y, Rakugi H, Morishita R. J Am Heart Assoc. 2013 Apr 22;2(2):e000103.尿蛋白氧化應(yīng)激NF-KB脂聯(lián)素PPAR脂肪細(xì)胞腎小管上皮細(xì)胞厄貝沙坦炎癥反應(yīng)21厄貝沙坦降壓以外的腎保護(hù)作用機(jī)制小結(jié) 通過阻斷AT1R抑制纖維化 通過阻斷AT1R抑制炎癥反應(yīng) 通過降低蛋白尿水平間接抑制炎癥反應(yīng) 通過抑制脂聯(lián)素分泌從而抑制炎癥反應(yīng) 通過激活PPAR抑制炎癥反應(yīng)基于細(xì)胞及動(dòng)物試驗(yàn)發(fā)

17、現(xiàn)有待人類學(xué)數(shù)據(jù)的證實(shí)22在CKD患者中對(duì)厄貝沙坦降壓以外的腎臟保護(hù)機(jī)制進(jìn)行探討23研究設(shè)計(jì)u主要終點(diǎn)：兩組組間及各組內(nèi)尿中細(xì)胞因子水平在不同時(shí)間點(diǎn)的變化。u次要終點(diǎn)：包括血壓變化，24小時(shí)蛋白尿和肌酐清除率，以及任何不良事件(AE)，即被定義為物理或?qū)嶒?yàn)室檢查任何臨床顯著的變化。入組患者隨機(jī)A組B組0(基線)81018厄貝沙坦150mg/d厄貝沙坦300mg/d兩周洗脫兩周洗脫厄貝沙坦300mg/d厄貝沙坦150mg/d周數(shù)n=16ARB的非血液動(dòng)力學(xué)影響在延緩CKD進(jìn)展中尚不清楚。在這項(xiàng)研究中，我們調(diào)查厄貝沙坦對(duì)細(xì)胞因子在CKD患者尿中排泄的影響。24入排標(biāo)準(zhǔn) 血壓180/110mmHg

18、證明或懷疑患有繼發(fā)性腎病，如糖尿病腎病，使用糖皮質(zhì)激素、嚴(yán)重感染、腫瘤 在過去5年有藥物或酒精濫用史 在入組前兩周內(nèi)有經(jīng)ACEI或ARB治療 有藥物過敏史 接受胰島素或可能影響療效或安全性評(píng)價(jià)的其他藥物治療的患者 孕婦和哺乳期的婦女，或有生育能力并沒有使用準(zhǔn)許避孕的方法排除標(biāo)準(zhǔn) 通過K/ DOQI指南和24h尿蛋白(1-3g)診斷為CKD入選標(biāo)準(zhǔn)25患者基線特征治療前兩組在性別，年齡，體重，血壓，內(nèi)生肌酐清除率和24h尿蛋白無(wú)顯著差異。研究的人數(shù)和一般臨床特征組別性別(男/女,n)年齡(歲)體重(Kg)BP(mmHg)Ccr(ml/min)24h蛋白尿(g/24 hours)SBPDBPA組(

19、基線)6/260.517.974.811.314512851067.6533.251.720.34B組(基線)5/351.416.770.93.914718861180.9932.671.890.42該研究共納入16例高血壓患者：11男，5女平均年齡(55.917.4)歲CKD 1-3期26兩組間血壓、血肌酐清除率無(wú)顯著差異但與基線相比，均下降(P0.05)SBPDBPSBPDBPBP(mmHg)160120800基線8周18周(P0.05)80160120400基線8周18周血Ccr(mL/min)27厄貝沙坦顯著降低24h尿蛋白* P0.05 VS. 基線， P0.05 VS.基線和8周A

20、組（劑量增加組）B組（劑量降低組）24h尿蛋白 (g/24 hours) 基線1.720.341.890.428周1.510.21*1.650.40*18周1.390.0211.480.45*在A組（劑量增加組）24h蛋白尿的減少呈劑量依賴。劑量為150mg/d可顯著降低24h蛋白尿，當(dāng)劑量升高到300mg/d，24h蛋白尿更進(jìn)一步降低。28劑量增加組（A組）中細(xì)胞因子顯著改變u周時(shí)，促炎性細(xì)胞因子較基線均有顯著下降，保護(hù)性因子IL-15有顯著升高；u18周時(shí)，GCSF, GM-CSF, IL-12p40, MCP-2, MIP-1更進(jìn)一步下降，其中MCP-2下降較8周更顯著。A組 (基線)A

21、組 (8周,150mg/d)A組 (18周,300mg/d)00.050.100.150.200.250.30GCSFGM-CSFIFN-IL-1IL-12p40IL-11IL-15MIP-1MCP-2*蛋白水平(%同一陣列上的陽(yáng)性對(duì)照)主要終點(diǎn)*與基線相比變化大于兩倍提示有顯著性差異，在18周時(shí)進(jìn)一步下降與8周相比，在18周時(shí)下降顯著*29劑量降低組（B組）多數(shù)細(xì)胞因子變化不顯著l尿MIP-1在8周顯著下降，在18周反彈。lIL-15相對(duì)于基線在第8周是顯著生高，但不是在18周。l其他細(xì)胞因子與基線相比變化不顯著。B組 (基線)B組 (8周,300mg/d)B組 (18周,150mg/d)0

22、0.050.100.150.200.25IL-15MIP-1*蛋白水平(%同一陣列上的陽(yáng)性對(duì)照)主要終點(diǎn)*與基線相比變化大于兩倍提示有顯著性差異308周時(shí)高劑量較低劑量組細(xì)胞因子改變更顯著在第8周，尿樣中10個(gè)細(xì)胞因子，與A組(150mg/d)相比，B組(300mg/d)顯著降低。*A組 (8周,150mg/d)B組 (8周,300mg/d)0.800.700.600.500.400.300.200.100GCSFICAM-1IFN-IL-1IL-2IL-6IL-8IL-11IL-15 MIP-1蛋白水平(%同一陣列上的陽(yáng)性對(duì)照)*主要終點(diǎn)*兩組間的細(xì)胞因子變化大于兩倍提示有顯著性差異31顯著

23、改變的細(xì)胞因子的臨床意義1. Kitching AR, Tipping PG, Holdsworth SR.Eur J Immunol. 1999 Jan;29(1):1-10.2. Tejman-Yarden N, Lewis EC, Chaimovitz C, Zlotnik M, Douvdevani A. J Interferon Cytokine Res. 2010 Jan;30(1):1-8.3. Ikezumi Y, Atkins RC, Nikolic-Paterson DJ. J Am Soc Nephrol. 2003 Apr;14(4):888-98.細(xì)胞因子臨床意義MI

24、P-1有促炎活性對(duì)多種細(xì)胞起到趨化作用在新月體性腎小球腎炎中參與新月體形成MCP-2單核細(xì)胞化學(xué)趨化蛋白，在多種不同免疫和炎性細(xì)胞的募集和激活中扮演重要角色吸引和激活人白細(xì)胞IL-11刺激T細(xì)胞依賴的B細(xì)胞的發(fā)展支持造血干細(xì)胞和巨核細(xì)胞始祖細(xì)胞的增生IL-12促炎細(xì)胞因子在腎小球腎炎中介導(dǎo)嚴(yán)重腎損傷新月體形成和Th1反應(yīng)1IL-15調(diào)節(jié)T細(xì)胞和NK細(xì)胞的激活和增生，參與減少細(xì)胞凋亡在病理應(yīng)激中有利于腎細(xì)胞存活和腎功能2IFN-可顯著加重巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的腎損傷3異常的IFN-表達(dá)與多種自身炎癥性疾病和自身免疫性疾病相關(guān)GCSF刺激粒細(xì)胞的產(chǎn)生誘導(dǎo)造血干細(xì)胞和始祖細(xì)胞從骨髓轉(zhuǎn)移到腎臟GM-CSF是白細(xì)胞生長(zhǎng)因子，刺激干細(xì)胞產(chǎn)生粒細(xì)胞與單核細(xì)胞，參與免疫炎癥瀑布32厄貝沙坦降低脂聯(lián)素、hsCRP含量另一項(xiàng)人類研究Intern