Mannich反應(yīng)在化學(xué)合成中的相關(guān)應(yīng)用

1、Mannich反應(yīng)機理及在化學(xué)合成中的相關(guān)應(yīng)用摘要：介紹Mannich反應(yīng)及其可能的反應(yīng)歷程，探析發(fā)生該反應(yīng)的反應(yīng)物常見 類別，簡述Mannich反應(yīng)在有機合成中的相關(guān)應(yīng)用。1 Mannich反應(yīng)概述通常將具有醇式或潛在烯醇式結(jié)構(gòu)的化合物（如某些炔）與醛(通常為甲醛)在酸催化下，與第一、第二胺反應(yīng)，生成胺甲基衍生物的反應(yīng)叫曼尼希反應(yīng)。Mannich反應(yīng)也稱胺甲基化反應(yīng)。1例如：RCOCH3+CE2O+EtN+H2CL-RCOCH2CH2NEt2·HCL+H2O該反應(yīng)一般在水、乙醇等溶劑中室溫條件下進行。Mannich反應(yīng)是一類非常重要的有機合成反應(yīng)。在醫(yī)藥和生物堿的合成中有廣泛的應(yīng)用

2、價值，可用于制備碳氨基化產(chǎn)物。并作為中間體，通過消除、取代、還原加成、環(huán)化等制備一般方法難以合成的化合物。近年來，研究使用手性催化劑來實現(xiàn)間接和直接的催化不對稱Mannich反應(yīng)也有較大發(fā)展。例如：圖1 直接不對稱催化Mannich反應(yīng)2Mannich反應(yīng)的常見反應(yīng)物類型Mannich反應(yīng)是三種組分縮合過程，即由胺、醛和至少含有一個活潑氫的化合物（如酮）縮合而成。可表示為： 在Mannich反應(yīng)中，堿組分可以是氨、胺、臍、酞胺、氨基酸；酸組分有酮類、醛類、炔類、酚類、梭酸、雜環(huán)化合物等；醛組分為各種單醛或雙醛。由于該反應(yīng)一般在水、乙醇等溶劑中室溫條件下進行，故反應(yīng)溫度一般控制在溶液的沸點，溫度

3、不宜過高，以免副產(chǎn)物的增加。22.1 含有活潑氫的化合物 Mannich反應(yīng)中最常用的含有活潑氫的化合物是酮，不論是對稱的酮，還是不對稱的酮都能發(fā)生此反應(yīng)；不僅酮類化合物可發(fā)生這種縮合反應(yīng),其他含有活潑氫的化合物也可發(fā)生這種縮合反應(yīng)。這些含有活潑氫的化合物主要有：圖2 常見用于Mannich反應(yīng)的活潑氫化合物3若用不對稱的酮進行Mannich反應(yīng)時，綜合反應(yīng)優(yōu)先發(fā)生在有取代基的碳原子上，因為多烴基取代的烯醇較穩(wěn)定，更容易被亞甲胺碳正離子進攻。例如：圖3 不對稱酮的Mannich反應(yīng)42.2 醛在Mannich反應(yīng)中，甲醛可以用甲醛溶液或三(多)聚甲醛，除甲醛之外，也可使用其它脂肪醛和芳香醛，如

4、乙醛、丁醛、糠醛、苯甲醛以及丁二醛、戊二醛等。例如新近報道的碘催化芳香酮、芳香醛和芳香胺的Mannich反應(yīng)三組分“一鍋法”5：圖4 芳香酮、芳香醛和芳香胺的Mannich反應(yīng)例如顛茄酮的合成：圖5 顛茄酮的合成62.3 堿性氨(胺)Mannich反應(yīng)所用胺類，一般為游離胺或胺的水溶液。伯胺、仲胺和氨都含有活潑氫原子，能發(fā)生反應(yīng)，氨與伯胺引起的反應(yīng)比預(yù)期更加復(fù)雜，所得產(chǎn)物為伯胺和仲胺的衍生物，它們?nèi)钥衫^續(xù)進行反應(yīng)。由于仲胺僅有一個氫原子，產(chǎn)品較單純，故在Mannich反應(yīng)中應(yīng)用最多的是仲胺，常用的有：二甲胺、二乙胺、二乙醇胺、六氫吡啶等。一般認為芳香胺與酮不能直接發(fā)生Mannich反應(yīng)，近年來

5、人們發(fā)現(xiàn)芳香胺與芳香醛和芳香酮在低溫和少量鹽酸催化下能直接進行Mannich反應(yīng)7。前面提到的“碘催化芳香酮、芳香醛和芳香胺的Mannich反應(yīng)一鍋法”也主要是芳胺對條件的要求。圖6 芳香胺與芳香醛和芳香酮的Mannich反應(yīng) 芳香胺與芳香醛和烯醇的三甲基硅醚通過在InCl3催化下，也可得到Mannich堿。圖7 芳香胺與芳香醛和烯醇的三甲基硅醚的Mannich反應(yīng)3 Mannich反應(yīng)機理由于Mannich堿的生成是由三種組分縮合所得，所以該反應(yīng)經(jīng)歷的中間過程有兩種可能，一種是甲醛與胺先縮合成N一經(jīng)甲基胺，另一種是甲醛先與酸組分縮合生成甲醇基化合物。3.1 甲醇基化合物中間體不存在于曼尼希反

6、應(yīng)過程中甲醇基化合物中間體是由酸組分先與醛組分縮合而成的，然后與胺作用生成Mannich堿。例如：圖8 甲醇基化合物中間體這是一個存在時間比較長的錯誤猜想，后來在被Gelard等人證明是不正確的8。3.2 N羥甲基胺中間體Mannich反應(yīng)N羥甲基胺中間體的生成，最初是通過反應(yīng)的PH值下降來判斷的。當(dāng)三組分混合時，體系PH值下降的原因是由于甲醛對胺組分的親電加成生成N羥甲基胺中間體，降低了胺的堿性，導(dǎo)致PH下降9。概括來說Mannich反應(yīng)在酸堿中的反應(yīng)機理可總結(jié)如下：酸性介質(zhì)：胺(氨)和醛的加成產(chǎn)物轉(zhuǎn)變?yōu)檎x子，它再和含活潑氫化合物的稀醇式作用。堿性介質(zhì)：含活潑氫的化合物失去一個質(zhì)一于轉(zhuǎn)變?yōu)?/p>

7、碳負離子，它再和醛與胺形成的加成產(chǎn)物進行決定反應(yīng)速度的SNZ取代反應(yīng)。4Mannich反應(yīng)的基本類型4.1 間接合成,-不飽和酮、酯（消除反應(yīng)）Mannich反應(yīng)最直接的應(yīng)用是制備Mannich堿(或鹽)。Mannich堿不穩(wěn)定，將其直接加熱或通過Hofmann消去則得到，不飽和酮和酯，提供了一個間接合成，不飽和酮的方法。例如：圖9 不飽和酯中間體圖10 不飽和酮中間體4.2取代反應(yīng)Mannich堿中的胺基可被親核碳原子取代而得到相應(yīng)的C取代物10：圖11 Mannich堿中的取代胺基酮與醛反應(yīng)則得到二酮，胺基也可被其它含SH， PH，AsH等基團的化合物取代而得到相應(yīng)的雜原子衍生物：圖12

8、4.3還原及加成反應(yīng)Mannich堿(或鹽)在金屬催化劑作用下，或者在LiAIH4作用下發(fā)生還原反應(yīng)，脫去胺引入甲基或其他烴基；也可與金屬有機試劑發(fā)生加成反應(yīng)。例如：圖13 Mannich堿引入甲基圖14 炔烴生成的Mannich鹽在LiAlH4作用下脫胺得到丙二烯衍生物-胺基酮的衍生物與金屬有機試劑發(fā)生加成反應(yīng)，可方便地得到重要的醫(yī)藥中間體胺基醇11：圖15 -胺基醇4.4環(huán)化反應(yīng)由1，6-庚二炔得到的Mannich堿在PhLi的作用下發(fā)生環(huán)化反應(yīng)，得到環(huán)戊烯衍生物12：圖16 酚類化合物生成的Mannich堿與CH2N2反應(yīng)后，失去胺而得到呋喃的衍生物12 。此外，-胺基酮與-氨基-，-不

9、飽和酮亦可發(fā)生環(huán)化反應(yīng)而得到相應(yīng)的吡啶衍生物。炔烴的Mannich堿與烯丙基鹵代烴反應(yīng)得到的季銨鹽在NaH作用下發(fā)生分子內(nèi)重排反應(yīng)13 。圖17 芳香酮的季銨鹽亦可發(fā)生類似的重排反應(yīng)14：圖185 Mannich反應(yīng)在有機合成中的應(yīng)用前景 目前，基于Mannich反應(yīng)有大量的研究集中其在手性合成中的應(yīng)用。九十年代以來,很多研究小組提出用手性催化劑來催化不對稱Mannich反應(yīng)并且已經(jīng)取得了不少進展。例如： Shibasaki等于1999年首次將(R)-LLB用于催化苯丙酮、多聚甲醛和四氫吡咯之間的直接三組分不對稱Mannich反應(yīng)(Eq. 1),取得了成功,并獲得中等立體選擇性15。張寶華等在

10、Proline 為催化劑催化的直接不對稱 Mannich 反應(yīng)中的研究；Cordova等以 L- 2- Methoxymethylpyrrolidine(SMP, 8)為催化劑, 在 DMSO 中催化醛與乙醛酸乙酯與對甲氧基苯胺形成的亞胺酯的反應(yīng), 獲得了中等收率和中等的 ee 值16。也有一些基于反應(yīng)介質(zhì)的研究，不再停留在傳統(tǒng)的水、乙醇等溶劑。例如;苯乙酮、甲醛和二甲胺鹽酸鹽進行的Mannich反應(yīng)可以在離子液體bmimBF4中順利進行17。并且相對于傳統(tǒng)Mannich反應(yīng),酸性離子液體中的Mannich反應(yīng)避免了使用路易斯酸或質(zhì)子酸催化劑,同時取代了傳統(tǒng)易揮發(fā)有機溶劑。這些都不是Manni

11、ch反應(yīng)本身的改變，現(xiàn)已達成基本共識是基于反應(yīng)本身的改進余地已經(jīng)非常小18。另外Mannich反應(yīng)在藥物、制備雜環(huán)衍生物添加劑和材料科學(xué)改性以及氨基酸合成中也有重要作用。例如：Mannich反應(yīng)為木質(zhì)素的改性就開拓了新的領(lǐng)域19。參考文獻1、王玉爐主編.有機合成化學(xué)第二版,北京：科學(xué)出版社,2009：38422、惲魁宏等.高等有機化學(xué),天津：高等教育出版社,1986：2662783、陳茹玉等.中國科學(xué), 1995,25:5914、張雅文,王建非,沈宗旋.直接不對稱催化Mannich反應(yīng).有機化學(xué),2003,11(23) :132413295、孟團結(jié),辛麗,王進賢.碘催化芳香酮、芳香醛和芳香胺的

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