阿立哌唑項目立項論證稿20140801

1、阿立哌唑項目立項論證意見稿1.簡介阿立哌唑是一種用于治療精神分裂癥的藥物。阿立哌唑是Otsuka公司與百時美-施貴寶公司聯(lián)合開發(fā)的一種新型非典型抗精神病藥物。它為喹啉酮衍生物，屬第三代非典型抗精神病藥物。美國食品及藥物管理局FDA于2002年11月15日批準(zhǔn)上市?；瘜W(xué)名稱：7-4-4-（2，3-二氯苯基）-1-哌嗪基丁氧基-3，4-二氫喹啉酮。分子式： C23H27Cl2N3O2 分子量： 448.39 結(jié)構(gòu)式：CAS：129722-12-9【性質(zhì)】無色片狀結(jié)晶，微溶于水（室溫下1ug/ml），味苦，熔點139.0139.5?！局品ā?-（4-溴丁氧基）-3,4二氫喹諾酮和碘化鈉在乙腈中，回流

2、。加入1-（2、3二氯苯基）哌嗪和三乙胺，回流。蒸出溶劑，得到的物質(zhì)溶于氯仿，用水洗，無水硫酸鎂干燥。用乙醇重結(jié)晶即可?！居猛尽堪⒘⑦哌蚴堑谝环N多巴胺系統(tǒng)穩(wěn)定劑，對精神分裂癥陽性和陰性癥狀均有顯著療效。用于治療精神分裂癥，能夠顯著改善這類精神分裂癥狀，但卻沒有其他抗精神病藥常見的一些副作用，例如體重的增加和非自主性肌肉活動等，但可能會導(dǎo)致頭痛、焦慮及失眠等癥狀?！居梅ㄅc用量】口服，每日1次。推薦用法為第一周起始劑量5mg/日，第二周為10mg/日，第三周為15mg/日，之后可根據(jù)個體的療效和耐受情況調(diào)整劑量。有效劑量范圍1030mg/日，最大劑量不應(yīng)超過30mg/日。2.原料藥來源 國家局已批

3、3家企業(yè)生產(chǎn)，1家進(jìn)口原料藥。如下：1.阿立哌唑 (國藥準(zhǔn)字H20041505 重慶醫(yī)藥工業(yè)研究院有限責(zé)任公司 86901068000011)聯(lián)系電話625059762.阿立哌唑 (國藥準(zhǔn)字H20143094 江蘇豪森醫(yī)藥集團(tuán)連云港宏創(chuàng)醫(yī)藥有限公司 86909643000050) 聯(lián)系電話0518-823426003.阿立哌唑 (國藥準(zhǔn)字H20041500 成都弘達(dá)藥業(yè)有限公司 86902041000011)聯(lián)系電話4.阿立哌唑（H20110499 Otsuka Pharmaceutical Co.,Ltd 86979080000241）3.國內(nèi)上市批準(zhǔn)情況國內(nèi)阿立

4、哌唑制劑是口服的，主要為片劑、膠囊和口腔崩解片。具體信息如下：3.1片劑（3家）1. 阿立哌唑片 (國藥準(zhǔn)字H20041501 H20041502 成都康弘藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司 86902016000039 86902016000022)，規(guī)格： 5mg；10mg；2. 阿立哌唑片 (國藥準(zhǔn)字H20041506 H20041507 上海中西制藥有限公司 86900834000019 86900834000026 )，規(guī)格：5mg；10mg3. 阿立哌唑片 (國藥準(zhǔn)字H20061304 H20061305 H20061306 浙江大冢制藥有限公司 86904619000010 869046190

5、00034 86904619000027) 規(guī)格：5mg；10mg；15mg3.2膠囊（1家）1.阿立哌唑膠囊 (國藥準(zhǔn)字H20090315 上海中西制藥有限公司 86900834000637)，規(guī)格：5mg3.3口腔崩解片（1家）1. 阿立哌唑口腔崩解片 (國藥準(zhǔn)字H20060521 H20060522 H20060523 成都康弘藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司 86902016000053 86902016000015 86902016000046) ，規(guī)格：5mg；10mg；20mg4.FDA批準(zhǔn)情況FDA批準(zhǔn)的阿立哌唑有片劑、口腔崩解片、口服溶液、注射液、長效肌肉注射劑。4.1片劑1. Arip

6、iprazole Tablet (申請?zhí)?78583 APOTEX INC)，規(guī)格：2mg； 5mg；10mg； 15mg； 20mg；30mg；2. Aripiprazole Tablet (申請?zhí)?78613 BARR LABS INC)，規(guī)格：2mg； 5mg；10mg； 15mg； 20mg；30mg；3. Aripiprazole Tablet (申請?zhí)?78614 SUN PHARMA GLOBAL)，規(guī)格： 5mg；10mg； 15mg； 20mg；30mg；4. Aripiprazole Tablet (申請?zhí)?01519 TORRENT PHARMS LTD)，規(guī)格：2mg；

7、 5mg；10mg； 15mg； 20mg；30mg；5. Aripiprazole Tablet (申請?zhí)?02101 ALEMBIC PHARMS LTD)，規(guī)格：2mg； 5mg；10mg； 15mg； 20mg；30mg；6. Abilify Tablet (申請?zhí)?21436 OTSUKA PHARMACEUTICAL CO LTD)，規(guī)格：2mg； 5mg；10mg； 15mg； 20mg；30mg；4.2口腔崩解片1. Aripiprazole Orally Disintegrating Tablet (申請?zhí)?78612 BARR LABS INC)，規(guī)格：10mg；15mg；

8、 20mg；30mg；2. Aripiprazole Orally Disintegrating Tablet (申請?zhí)?90165 ZYDUS PHARMS USA INC)，規(guī)格：10mg；3. Aripiprazole Orally Disintegrating Tablet (申請?zhí)?02102 ALEMBIC PHARMS LTD)，規(guī)格：10mg；15mg；4. Abilify Orally Disintegrating Tablet (申請?zhí)?21729 OTSUKA PHARMACEUTICAL CO LTD)，規(guī)格：10mg； 15mg； 20mg(停止上市）；30mg（停止

9、上市）；4.3口服溶液1. Abilify Tablet (申請?zhí)?21713 OTSUKA PHARMACEUTICAL DEVELOPMENT AND COMMERCIALIZ)，規(guī)格：1mg/ml；4.4注射液1. Abilify Injectable (申請?zhí)?21866 OTSUKA PHARMACEUTICAL CO LTD)，規(guī)格：9.75mg/1.3ml(7.5mg/ml)；4.5長效肌肉注射劑1.ABILIFY MAINTENA KIT(申請?zhí)?02971 OTSUKA PHARMACEUTICAL CO LTD)，規(guī)格：300mg/vial；400mg/vial；5.國內(nèi)阿

10、立哌唑注冊情況國內(nèi)再審品種主要為原料藥和制劑（片、口腔崩解片、口服溶液）的申報。注冊類別注冊情況原料藥7家注冊2家進(jìn)口片劑7家口腔崩解片2家口服溶液1家進(jìn)口6.阿立哌唑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)阿立哌唑新藥轉(zhuǎn)正標(biāo)準(zhǔn)第76冊134JX20010071阿立哌唑片JX20040158阿立哌唑口腔崩解片國家藥監(jiān)局標(biāo)準(zhǔn)頒布件(2011)JX200001947.知識產(chǎn)權(quán)情況經(jīng)過查詢到相關(guān)制劑專利如下表：序號申請?zhí)枌＠Q1200910247350.7   一種阿立哌唑固體制劑及其制備方法202811214.8   阿立哌唑口服溶液3200480031386.7&#

11、160;  制備具有所需平均粒度的無菌阿立哌唑的方法 4201210235157.3   一種阿立哌唑藥物制劑及其制備方法5 200710078367.5   一種阿立哌唑微晶的制備方法 6200480025287.8   阿立哌唑的給藥方法7  200510026517.9   阿立哌唑晶型及其制備方法8  200680050282.X 阿立哌唑的干法制劑 9200480030814.4 

12、60; 控釋無菌阿立哌唑注射劑和方法 10200910147493.0 低吸濕性阿立哌唑藥物及其制備方法11200580003865.2    制備阿立哌唑的方法 125006528美國阿立哌唑化合物專利及產(chǎn)品專利（專利過期日2014/10/20）阿立哌唑在國內(nèi)已經(jīng)上市，雖然有很多合成和制劑的專利，但在美國的化合物專利及產(chǎn)品專利是過期，估計會到2015年失效，我們可以避開國內(nèi)專利方面問題。8.生產(chǎn)可行性目前，我們可以選擇的是片劑、膠囊、口服溶液和注射劑。制備阿立哌唑口服溶液的困難在于要用適于長期給藥并適于給藥于少兒和老年患者的溶劑來溶解該微溶的

13、藥物，其同時還能抵消十分苦的味道并保持適當(dāng)?shù)姆€(wěn)定性。制備阿立哌唑注射液難點在于無菌溶解并在溶液中均勻分散該藥物，阿立哌唑在血液中的血藥濃度的穩(wěn)定。在片劑上，國內(nèi)仿制的較多，工藝相對難點不多，但市場風(fēng)險性會增加，至于膠囊，原研廠沒有膠囊劑，國內(nèi)已上市的有膠囊劑，再研發(fā)的就是仿制國內(nèi)的膠囊。阿立哌唑口服溶液和注射液的參比制劑國內(nèi)沒有，需要進(jìn)口。阿立哌唑片（安律凡）（原研廠生產(chǎn)）國內(nèi)市場上是處方藥（精神神經(jīng)類），都是需要處方才能拿到藥，故參比制劑的購買也比較麻煩。9. 醫(yī)保相關(guān) 阿立哌唑相關(guān)制劑進(jìn)入了國家基本藥物，并屬于是乙類醫(yī)保品種。9.1基本藥物96阿立哌唑Aripiprazole片劑、膠囊、口

14、腔崩解片：5mg、10mg國家9.2醫(yī)保目錄602乙類阿立哌唑口服常釋劑型國家(602)乙類阿立哌唑口腔崩解片國家限不配合服藥患者10.國內(nèi)阿立哌唑的最高零售價格藥品名稱劑型/規(guī)格/單位市場價格生產(chǎn)廠家每單位價格來源阿立哌唑片劑10mg*10/盒（瓶）180.00浙江大冢制藥有限公司1.8元/mg發(fā)改價格20124134號阿立哌唑片劑5mg*10/盒（瓶）106.00浙江大冢制藥有限公司2.12元/mg發(fā)改價格20124134號阿立哌唑口腔崩解片口腔崩解片劑/5mg*20片 / 盒56.80成都康弘藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司0.568元/mg滬價費201412號阿立哌唑膠囊硬膠囊劑/5mg×

15、;14粒×2板 / 盒71.80上海中西制藥有限公司0.513元/mg滬價費201412號阿立哌唑片片劑/10mg*7片 / 盒32.00上海中西制藥有限公司0.457元/mg滬價費201412號阿立哌唑片片劑（薄膜衣片）/5mg*10片*2板 / 盒52.50成都康弘藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司0.525元/mg滬價費201412號口服制劑每?；蛎科蹆r每mg阿立哌唑最高0.457-2.12元，2014年片劑每片（4.57/2=2.285）薄膜衣片2.625，口腔崩解片2.84，硬膠囊2.564，平均5mg的口服制劑價格為2.5785。而阿立哌唑原料藥查詢有報價1kg99%2500/268

16、0/2800/3200/4000元，即每5mg原料藥成本為0.0125/0.0134/0.014/0.016/0.020元，按原料藥成本計，本項目口服制劑價值增加 128.95倍到206 倍 。由此可見，此項目利潤可觀。11.市場情況藥物作用機(jī)制、療效和安全性阿立哌唑是一種具有全新作用機(jī)制的新型非典型抗精神病藥。、期臨床試驗研究的結(jié)果表明，阿立哌唑可顯著改善精神分裂癥患者的陽性和陰性癥狀，并具有副作用小、復(fù)發(fā)率低、適于長期維持治療等優(yōu)點。因此，阿立哌唑?qū)⒊蔀榕R床治療精神分裂癥的有效藥物。 阿立哌唑是多巴胺和5-羥色胺系統(tǒng)穩(wěn)定劑，它對精神分裂癥陽性癥狀、陰性癥狀和抑郁、焦慮等癥狀療效肯定，對其他

17、精神障礙也可能有一定療效。該藥安全性高，不良反應(yīng)少而輕微，可用于一線抗精神病藥物治療，同時由于其獨特的藥理學(xué)特征，對今后抗精神病藥物治療的深入以及精神科領(lǐng)域的發(fā)展必然帶來一些新的探索。 阿立哌唑是Otsuka公司與百時美-施貴寶公司聯(lián)合開發(fā)的一種新型非典型抗精神病藥物。與以前的典型抗精神病藥物完全阻滯D2受體不同，阿立哌唑為D2的部分激動劑，在同一濃度對突觸前D2多巴胺自主受體有激動作用，對突觸后D2多巴胺受體有拮抗作用。阿立哌唑這種獨特的藥理作用機(jī)制，使其不但對精神分裂癥的陽性和陰性癥狀都有改善作用，而且，其錐體外系副作用及內(nèi)分泌性副作用（如催乳素增高）比傳統(tǒng)的抗精神病藥物或以前的非典型抗精

18、神病藥物都小。因此，阿立哌唑被喻為抗精神病藥物中的一朵“奇葩”（goldilock），具有良好的應(yīng)用前景。 傳統(tǒng)的抗精神分裂癥藥物如氯丙嗪，氟哌啶醇等，由于完全阻滯腦內(nèi)D2受體，在產(chǎn)生抗精神分裂癥效應(yīng)時，也產(chǎn)生很多令患者難以忍受的副作用，尤其是錐體外系癥狀，在很大程度上限制了這類藥物的應(yīng)用。阿立哌唑作為一種具有全新作用機(jī)制的新型非典型抗精神病藥，經(jīng)大量臨床研究結(jié)果證實，在精神分裂癥治療中具有療效肯定，不易復(fù)發(fā)，副作用小等優(yōu)點。因此，專家認(rèn)為，阿立哌唑的開發(fā)和應(yīng)用，將可能為開發(fā)治療精神分裂癥藥物指引一個新方向。 國內(nèi)發(fā)病及用藥結(jié)構(gòu)變化 近十幾年來，國內(nèi)精神分裂癥患病率已經(jīng)表現(xiàn)出上升趨勢，由198

19、2年的5.69%。上升到1993年的6.55%。據(jù)2002年我國衛(wèi)生部的通報，我國精神分裂癥患者約有800萬人，每年新增患病人數(shù)15萬人，到2006年將增加到860萬人左右。 2006年，全國樣本醫(yī)院抗精分藥的用藥金額已超過1.2億元，復(fù)合年增長率為33.5%，增速不但高于醫(yī)院整體用藥和精神神經(jīng)用藥的增速，也高于安定類用藥大類的增長，按比例放大后可推算出，全國醫(yī)院抗精分藥整體用藥金額在10億元以上。 其中，拉動市場增長的主要因素同樣來自于非典型抗精分藥的突出表現(xiàn)，2006年非典型抗精分藥已占到該市場總份額的95%以上，而傳統(tǒng)抗精分藥的銷量則出現(xiàn)了持續(xù)下滑，其份額由2000年的40%以上降至20

20、06年的不足5%。 雖然抗精分藥的用藥金額在6年內(nèi)增長了約500%，但其用藥數(shù)量僅增長了15%，可見推動市場增長的根本因素是用藥結(jié)構(gòu)發(fā)生了較大變化，更多的非典型抗精分藥正逐步取代傳統(tǒng)抗精分藥的地位。2006年，雖然傳統(tǒng)抗精分藥的用藥數(shù)量仍然領(lǐng)先于非典型抗精分藥，但隨著更多非典型抗精分藥涌入國內(nèi)市場并在臨床上得到更廣泛的使用，國內(nèi)抗精分藥物市場將翻開全新的局面且繼續(xù)保持高增長態(tài)勢。 阿立哌唑作為全球首個多巴胺-5-HT系統(tǒng)穩(wěn)定劑，其憑借作用機(jī)理和安全性評價被譽(yù)為第三代抗精分藥，自上市以來取得相當(dāng)不俗的成績。作為全球市場增長最快的抗精分藥，阿立哌唑2004年在國內(nèi)上市后，增長速度非常驚人，2006

21、年即已超過傳統(tǒng)藥物的整體銷量增速，在所有同類藥中位列第四。阿立哌唑的國際市場情況阿立哌唑榮獲2013年全球十大暢銷藥物排行榜第十位，全球銷售額達(dá)到55.01億美元，其中85%的銷售額來自美國市場，為開發(fā)者大冢制藥和百事施貴寶共享藥物。去年為總部在紐約的百事施貴寶創(chuàng)造了22.89億美元的利潤，這比前一年下降了19%。阿立哌唑?qū)＠Ｗo(hù)在歐洲將在今年到期，緊接著2015年4月將在美國到期。公司都采取了一系列手段來保住此藥的銷售額，大冢制藥和丹麥靈北制藥在歐盟推出長效版精神分裂癥藥物Abilify Maintena，該藥為每月一次的肌內(nèi)注射（IM）劑型藥物，用于口服阿立哌唑穩(wěn)定病情的精神分裂癥成人患者的維持治療。目前，Abilify Maintena已獲FDA、歐盟、加拿大批準(zhǔn)。阿立哌唑的國內(nèi)市