藥理學(xué)重要基礎(chǔ)知識(shí)

1、藥理學(xué)重要基礎(chǔ)知識(shí)什么是藥物？什么是藥物？ 用于防治或診斷疾病的物質(zhì)用于防治或診斷疾病的物質(zhì) 能影響機(jī)體器官生理功能和能影響機(jī)體器官生理功能和/ /或或細(xì)胞代謝活動(dòng)的化學(xué)物質(zhì)細(xì)胞代謝活動(dòng)的化學(xué)物質(zhì)與毒物沒有本質(zhì)的區(qū)別與毒物沒有本質(zhì)的區(qū)別無藥不毒無藥不毒! !藥物與機(jī)體有何關(guān)系？藥物與機(jī)體有何關(guān)系？Pharmacokinatics藥代學(xué)Pharmacodynamics藥效學(xué)藥理學(xué)藥理學(xué)研究藥物和機(jī)體包研究藥物和機(jī)體包括病原體相互作用的括病原體相互作用的規(guī)律及其原理的醫(yī)學(xué)科規(guī)律及其原理的醫(yī)學(xué)科學(xué)學(xué), , 二級(jí)學(xué)科二級(jí)學(xué)科藥效學(xué)藥效學(xué)研究在藥物作用下機(jī)體生命活動(dòng)過研究在藥物作用下機(jī)體生命活動(dòng)過程的變

2、化規(guī)律，程的變化規(guī)律，即藥物對(duì)機(jī)體的作即藥物對(duì)機(jī)體的作用用藥代動(dòng)力學(xué)藥代動(dòng)力學(xué)研究機(jī)體對(duì)進(jìn)入體內(nèi)的藥物的處置研究機(jī)體對(duì)進(jìn)入體內(nèi)的藥物的處置規(guī)律，規(guī)律，即藥物的體內(nèi)過程即藥物的體內(nèi)過程學(xué)科特點(diǎn)學(xué)科特點(diǎn)藥理學(xué)是為指導(dǎo)臨床各科合理用藥理學(xué)是為指導(dǎo)臨床各科合理用藥提供理論根底的橋梁學(xué)科藥提供理論根底的橋梁學(xué)科藥理學(xué)的研究對(duì)象是機(jī)體藥理學(xué)的研究對(duì)象是機(jī)體藥理學(xué)的方法是實(shí)驗(yàn)性的，在嚴(yán)藥理學(xué)的方法是實(shí)驗(yàn)性的，在嚴(yán)格控制的條件下觀察藥物對(duì)機(jī)體格控制的條件下觀察藥物對(duì)機(jī)體的作用規(guī)律和原理的作用規(guī)律和原理第二章第二章 藥效學(xué)藥效學(xué)掌握藥物的根本作用、不良掌握藥物的根本作用、不良反響，藥物作用量效關(guān)系的反響，藥物作

3、用量效關(guān)系的根本理論和術(shù)語根本理論和術(shù)語熟悉藥物的作用機(jī)制熟悉藥物的作用機(jī)制了解藥物的受體學(xué)說了解藥物的受體學(xué)說藥物根本作用藥物根本作用作用作用: : 藥物對(duì)機(jī)體細(xì)胞的初始藥物對(duì)機(jī)體細(xì)胞的初始作用，是產(chǎn)生效應(yīng)的起因特作用，是產(chǎn)生效應(yīng)的起因特異性異性效應(yīng)：機(jī)體細(xì)胞對(duì)藥物作用的反效應(yīng)：機(jī)體細(xì)胞對(duì)藥物作用的反響選擇性，表現(xiàn)為細(xì)胞功能響選擇性，表現(xiàn)為細(xì)胞功能的改變：興奮的改變：興奮 ( (亢進(jìn)亢進(jìn)) , ) , 抑制抑制( (麻麻痹痹) )和衰竭和衰竭藥物的作用范圍藥物的作用范圍局部作用局部作用 藥物吸收入血之前，在用藥藥物吸收入血之前，在用藥部位產(chǎn)生的作用部位產(chǎn)生的作用吸收作用吸收作用 藥物吸收入血

4、之后，分布到藥物吸收入血之后，分布到全身各部發(fā)生的作用全身各部發(fā)生的作用藥物的作用方式藥物的作用方式 直接作用直接作用 藥物在分布的組織器官直接產(chǎn)藥物在分布的組織器官直接產(chǎn)生的作用，如血壓升高生的作用，如血壓升高間接作用間接作用 由直接作用引發(fā)的其他作用，如由直接作用引發(fā)的其他作用，如反射性心率加快反射性心率加快藥物作用的選擇性藥物作用的選擇性藥物對(duì)不同組織器官在作用藥物對(duì)不同組織器官在作用性質(zhì)和作用強(qiáng)度上的差異性質(zhì)和作用強(qiáng)度上的差異選擇性高，針對(duì)性強(qiáng)，應(yīng)用選擇性高，針對(duì)性強(qiáng)，應(yīng)用范圍小，不良反響少范圍小，不良反響少選擇性低，針對(duì)性差，應(yīng)用范選擇性低，針對(duì)性差，應(yīng)用范圍廣，不良反響多圍廣，不良

5、反響多藥物作用的效果藥物作用的效果藥物作用的效果具有藥物作用的效果具有兩重性兩重性治療效應(yīng)治療效應(yīng)不良反響不良反響治療效應(yīng)治療效應(yīng)用藥物治療某種疾病的良用藥物治療某種疾病的良性效果，與藥理效應(yīng)不是性效果，與藥理效應(yīng)不是同義詞同義詞分為對(duì)因治療和對(duì)癥治療分為對(duì)因治療和對(duì)癥治療替代療法替代療法急那么治其標(biāo)，緩那么治急那么治其標(biāo)，緩那么治其本其本 不良反響不良反響不符合用藥目的，并給病人不符合用藥目的，并給病人帶來不適或痛苦的反響帶來不適或痛苦的反響包括：副作用、毒性反響、包括：副作用、毒性反響、后遺效應(yīng)、繼發(fā)反響、變態(tài)后遺效應(yīng)、繼發(fā)反響、變態(tài)反響和特異質(zhì)反響反響和特異質(zhì)反響副作用副作用治療劑量下發(fā)

6、生的與治療目的無治療劑量下發(fā)生的與治療目的無關(guān)的效應(yīng)，與選擇性低有關(guān)關(guān)的效應(yīng)，與選擇性低有關(guān)毒性反響毒性反響劑量過大或蓄積過多時(shí)發(fā)生的危害劑量過大或蓄積過多時(shí)發(fā)生的危害性反響，包括急性毒性、慢性毒性性反響，包括急性毒性、慢性毒性以及特殊毒性反響三致：致癌、以及特殊毒性反響三致：致癌、致畸、致突變致畸、致突變后遺效應(yīng)后遺效應(yīng)停藥后血藥濃度已降到閾水平以下停藥后血藥濃度已降到閾水平以下時(shí)殘留的藥理效應(yīng)，如長期使用糖時(shí)殘留的藥理效應(yīng)，如長期使用糖皮質(zhì)激素停藥后的腎上腺皮質(zhì)功能皮質(zhì)激素停藥后的腎上腺皮質(zhì)功能低下低下繼發(fā)反響繼發(fā)反響直接由藥物的治療效應(yīng)引發(fā)的不良直接由藥物的治療效應(yīng)引發(fā)的不良反響，如二重

7、感染反響，如二重感染停藥反響停藥反響長期使用某藥，突然停藥時(shí)長期使用某藥，突然停藥時(shí)原有疾病病癥迅速重現(xiàn)或加原有疾病病癥迅速重現(xiàn)或加重重變態(tài)反響變態(tài)反響也稱過敏反響也稱過敏反響常見于過敏體質(zhì)者，非肽類藥常見于過敏體質(zhì)者，非肽類藥物作為半抗原與機(jī)體蛋白結(jié)合，物作為半抗原與機(jī)體蛋白結(jié)合，引起的免疫反響引起的免疫反響其性質(zhì)與藥物原有效應(yīng)無關(guān)，其性質(zhì)與藥物原有效應(yīng)無關(guān)，其嚴(yán)重程度與劑量無關(guān)其嚴(yán)重程度與劑量無關(guān). . 特異質(zhì)反響特異質(zhì)反響 少數(shù)特異體質(zhì)病人對(duì)某些藥物特別敏感的反少數(shù)特異體質(zhì)病人對(duì)某些藥物特別敏感的反響，為藥理遺傳異常所致響，為藥理遺傳異常所致不是免疫反響，是一類先天遺傳異常所致的反不是免

8、疫反響，是一類先天遺傳異常所致的反響響藥物量效關(guān)系藥物量效關(guān)系量效曲線量效曲線量反響曲線量反響曲線質(zhì)反響曲線質(zhì)反響曲線平安性評(píng)價(jià)平安性評(píng)價(jià)治療指數(shù)治療指數(shù)平安范圍平安范圍量效關(guān)系量效關(guān)系藥物的藥理效應(yīng)與劑量在一定范藥物的藥理效應(yīng)與劑量在一定范圍內(nèi)成正相關(guān)關(guān)系圍內(nèi)成正相關(guān)關(guān)系量效曲線量效曲線以效應(yīng)為縱坐標(biāo)，藥物濃度為以效應(yīng)為縱坐標(biāo)，藥物濃度為橫坐標(biāo)所作的曲線橫坐標(biāo)所作的曲線如將濃度取對(duì)數(shù)值，曲線為典型如將濃度取對(duì)數(shù)值，曲線為典型的對(duì)稱的對(duì)稱“S“S型型. . 量反響量效曲線量反響量效曲線 ECmin EC50Emax 效價(jià) 效能效能與效價(jià)效能與效價(jià)質(zhì)反響量效曲線質(zhì)反響量效曲線累加量效曲累加量效曲

9、線線 EDmin EDmin ED50ED50 TD50 TD50 LD50 LD50頻數(shù)分布曲頻數(shù)分布曲線線治療指數(shù)治療指數(shù)(TI)(TI) 動(dòng)物：動(dòng)物：TI = LD50 / ED50TI = LD50 / ED50臨床：臨床：TI = TD50 / ED50TI = TD50 / ED50平安范圍平安范圍(SM)(SM)動(dòng)物：動(dòng)物：SM SM ED95 LD5 ED95 LD5的距的距離離臨床：臨床：SM SM ED95 TD5 ED95 TD5的距的距離離藥物的平安性藥物的平安性有效數(shù)有效數(shù)中毒數(shù)中毒數(shù) 有效數(shù)有效數(shù)- -中中毒數(shù)毒數(shù)A A藥的藥的TITI B B藥藥A A藥的藥的TI

10、TI= =C C藥藥C C藥的藥的TITI B B藥藥A A藥的藥的SMSM C C藥藥C C藥的藥的SMSM= =B B藥藥藥物的作用機(jī)制藥物的作用機(jī)制參與或干擾細(xì)胞代謝參與或干擾細(xì)胞代謝影響生理物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)影響生理物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)影響酶的活性影響酶的活性影響膜上離子通道影響膜上離子通道影響核酸代謝影響核酸代謝影響免疫功能影響免疫功能激活或阻斷受體激活或阻斷受體藥物藥物- -受體作用機(jī)制受體作用機(jī)制 受體受體配體配體親和力親和力內(nèi)在活性內(nèi)在活性受體受體細(xì)胞膜上或細(xì)胞內(nèi)的特殊蛋白組分細(xì)胞膜上或細(xì)胞內(nèi)的特殊蛋白組分能識(shí)別周圍環(huán)境中某種微量化學(xué)物質(zhì)，首先能識(shí)別周圍環(huán)境中某種微量化學(xué)物質(zhì)，首先與之結(jié)合與之結(jié)合并

11、通過中介的信息轉(zhuǎn)導(dǎo)與放大系統(tǒng)，觸發(fā)相并通過中介的信息轉(zhuǎn)導(dǎo)與放大系統(tǒng)，觸發(fā)相應(yīng)的生理反響或藥理效應(yīng)應(yīng)的生理反響或藥理效應(yīng). . 配體：配體：能與受體特異性結(jié)合的物能與受體特異性結(jié)合的物質(zhì)質(zhì) 內(nèi)源性配體：內(nèi)源性配體：機(jī)體內(nèi)本來存在的機(jī)體內(nèi)本來存在的配體配體 親和力親和力: :配體與受體結(jié)合的能力配體與受體結(jié)合的能力 內(nèi)在活性：內(nèi)在活性：配體與受體結(jié)合后，產(chǎn)配體與受體結(jié)合后，產(chǎn)生效應(yīng)的能力生效應(yīng)的能力受體與配體結(jié)合的特性受體與配體結(jié)合的特性高度特異性：只能與化構(gòu)特異性高度特異性：只能與化構(gòu)特異性 配體結(jié)合配體結(jié)合高度親和力：藥物易與之結(jié)合，高度親和力：藥物易與之結(jié)合， 小量引起明顯效應(yīng)小量引起明顯效

12、應(yīng)飽和性：說明受體有限飽和性：說明受體有限可逆性：解離成受體和原藥多數(shù)可逆性：解離成受體和原藥多數(shù)1 1藥物和受體的藥物和受體的結(jié)合和解離可逆結(jié)合和解離可逆 D+R DR D+R DREE2 2受體只有受體只有2 2種形式種形式 R RT T=R+DR=R+DR3 3藥效是作用達(dá)藥效是作用達(dá)平衡平衡時(shí)測定的時(shí)測定的 解離常數(shù)解離常數(shù)k kD D=DR/DR=DR/DR4 4藥物效應(yīng)與結(jié)合受體數(shù)成藥物效應(yīng)與結(jié)合受體數(shù)成正比正比受體與藥物的相互作用受體與藥物的相互作用受體動(dòng)力學(xué)參數(shù)受體動(dòng)力學(xué)參數(shù) 1 1解離常數(shù)：解離常數(shù)：KDKD，EC50EC50半效濃度半效濃度 效應(yīng)為最大效應(yīng)一半時(shí)藥物摩爾濃度

13、效應(yīng)為最大效應(yīng)一半時(shí)藥物摩爾濃度 2 2親和力親和力affinityaffinity：KK，藥物與受，藥物與受 體結(jié)合的能力體結(jié)合的能力 K=1/KD K=1/KD 3 3親和力指數(shù)親和力指數(shù)pD2pD2: KD: KD的負(fù)對(duì)數(shù)的負(fù)對(duì)數(shù) pD2=-lg(KD)=lg(1/KD)=lg(K) pD2=-lg(KD)=lg(1/KD)=lg(K) KD KD小，親和力大，小，親和力大，pD2pD2大，強(qiáng)度越強(qiáng)大，強(qiáng)度越強(qiáng) 10-9M 10 9 (1/M) 9( 10-9M 10 9 (1/M) 9(沖動(dòng)藥沖動(dòng)藥) ) 此處此處M M為為mol/Lmol/L4.4.最大效能：實(shí)驗(yàn)直接求得最大效能：實(shí)

14、驗(yàn)直接求得5.5.效應(yīng)力：內(nèi)在活性效應(yīng)力：內(nèi)在活性 intrinsic activity intrinsic activity，01)01) 藥物與受體結(jié)合后產(chǎn)生效應(yīng)的能力，藥物與受體結(jié)合后產(chǎn)生效應(yīng)的能力，是同系列藥物效應(yīng)大小之比，是同系列藥物效應(yīng)大小之比， 越大，效能越大越大，效能越大 作用于同一受體的藥物分類作用于同一受體的藥物分類 親和力親和力 效應(yīng)力效應(yīng)力完全沖動(dòng)藥完全沖動(dòng)藥 強(qiáng)強(qiáng) 強(qiáng)強(qiáng)= 1= 1局部沖動(dòng)藥局部沖動(dòng)藥 強(qiáng)強(qiáng) 弱弱0 01 1拮抗藥拮抗藥 強(qiáng)強(qiáng) 無無= 0= 0 二類藥合用時(shí)互相競爭二類藥合用時(shí)互相競爭沖動(dòng)藥沖動(dòng)藥 agonist agonist1.1.沖動(dòng)相應(yīng)受體，既

15、有親和力又有內(nèi)在活性沖動(dòng)相應(yīng)受體，既有親和力又有內(nèi)在活性2.2.量效曲線量效曲線LogD-ELogD-E呈呈S S型型 不同藥物比較不同藥物比較: :效能看曲線高度效應(yīng)力效能看曲線高度效應(yīng)力 強(qiáng)度看位置，靠左為強(qiáng)親和力強(qiáng)度看位置，靠左為強(qiáng)親和力3.3.強(qiáng)度表示：強(qiáng)度表示：KDKD，負(fù)相關(guān)，負(fù)相關(guān) pD2 pD2，正相關(guān)，常用，正相關(guān)，常用 親和力及內(nèi)在活性對(duì)量效曲線的影響親和力及內(nèi)在活性對(duì)量效曲線的影響-競爭性拮抗劑競爭性拮抗劑與沖動(dòng)劑互相競爭與受體可逆與沖動(dòng)劑互相競爭與受體可逆性結(jié)合的拮抗劑性結(jié)合的拮抗劑使沖動(dòng)劑的量效曲線平行右移，使沖動(dòng)劑的量效曲線平行右移，EmaxEmax不變不變強(qiáng)度表示：強(qiáng)度表示：pA2(pA2(拮抗指數(shù)，實(shí)驗(yàn)拮抗指數(shù)，實(shí)驗(yàn)求得求得 為為KDKD負(fù)對(duì)數(shù)，表示親和力，值負(fù)對(duì)數(shù)，表示親和力，值大，拮抗強(qiáng)大，拮抗強(qiáng)非競爭性拮抗劑非競爭性拮抗劑對(duì)沖動(dòng)劑產(chǎn)生不可逆性拮對(duì)沖動(dòng)劑產(chǎn)生不可逆性拮抗的拮抗劑抗的拮抗劑特點(diǎn)：量效曲線右移，特點(diǎn)：量效曲線右移，EmaxEmax壓低壓低兩種拮抗劑對(duì)沖動(dòng)劑量效曲線的影響 A圖：降低親和力，但不降低內(nèi)在活性；曲線平行右移，但Emax不變競爭性 B圖：親和力和內(nèi)在活性均降低；曲線右移，Emax降低非競爭性局部沖動(dòng)劑局部沖動(dòng)劑與受體結(jié)合后僅產(chǎn)生較弱效應(yīng)的與受體結(jié)合后僅產(chǎn)生較弱效應(yīng)的配體配體具有沖動(dòng)劑和拮抗劑的雙重特性