醛類及鞣酸對軟膠囊穩(wěn)定性的影響

1、醛類及鞣酸對軟膠囊穩(wěn)定性的影響                         作者：許漢林,黃成剛,吳志明 【摘要】  目的 研究醛類及鞣酸對軟膠囊崩解性能的影響,探討改善軟膠囊崩解遲緩的措施。方法 向軟膠囊囊材中添加醛類物質(zhì)及鞣酸,進行加速穩(wěn)定試驗,考察其崩解性能。結(jié)果 微量醛類物質(zhì)的增加能顯著延長軟膠囊的崩解時間,不同種類的醛類物質(zhì)及鞣酸對軟

2、膠囊崩解時間影響不一,加入適量有機酸(如富馬酸)有助于改善軟膠囊的崩解性能。結(jié)論 應對軟膠囊囊材原材料及內(nèi)容物中的醛類及鞣酸量進行嚴格控制,保證軟膠囊崩解時限符合藥典規(guī)定。 【關鍵詞】  甲醛；軟膠囊；崩解時限；富馬酸；鞣酸     Abstract：Objective To study the influence of aldehydes and tannic acid on soft capsules, approach how to prevent soft capsules from delayed disintegration. Methods

3、 Add aldehydes and tannic acid to soft capsules material ingredient, to proceed accelerating stability trial and test the disintegration time. Result Little increase of aldehydes amount had great effect on the disintegration time of soft capsules, different aldehydes and tannic acid had different ef

4、fect on the disintegration time, adding some organic acid such as fumaric acid to the material would improve disintegrating property. Conclusion The amount of aldehydes and tannic acid contained in the material and ingredient should be controlled strictly when prepare soft capsules so that the disin

5、tegration time of capsules could be complying with the Pharmacopeia.    Key words：formaldehyde；soft capsules；disintegration time；fumaric acid；tannic acid     軟膠囊劑含量均勻準確,服用方便,外形美觀,能防止藥物的氧化或光分解,且具有良好的生物利用度1,因而在醫(yī)藥、保健品、食品工業(yè)等領域得到廣泛應用。但在研究、開發(fā)及生產(chǎn)過程當中,經(jīng)常發(fā)生軟膠囊崩解時限不符合規(guī)定。影響軟膠

6、囊崩解遲緩的因素較多,其中醛類物質(zhì)能與明膠發(fā)生交聯(lián)以致影響軟膠囊的崩解。本實驗采用向軟膠囊囊殼材料中添加醛類及鞣酸物質(zhì)制備軟膠囊膠片,進行加速穩(wěn)定性試驗,考察其崩解性能,研究醛類及鞣酸對軟膠囊崩解性能的具體影響并探討改善辦法。    1  材料與方法 1.1  儀器與試藥     LB-881B六管崩解儀(無錫科達儀器廠)；HH-2型數(shù)顯恒溫水浴鍋(國華電器有限公司)；明膠(化學純,國藥集團上海試劑公司)；甘油(分析純,國藥集團上海試劑公司)；甲醛、戊二醛、糠醛、桂皮醛、富馬酸為分析純,鞣酸為化學純。 1

7、.2  軟膠囊膠片的制備    取明膠60 g,加水100 g浸泡24 h,60 加熱溶解30 min,加入含有一定量醛類或鞣酸的甘油,攪拌均勻,60 脫去氣泡,趁熱于液態(tài)下均勻鋪于玻璃板上(厚度約0.5 mm),冷卻后用刀片切成2 cm×2 cm的膠片,于25 、相對濕度75%的干燥器中平衡72 h,取出,置室溫下干燥至含水量約10%,置25 、相對濕度23%的干燥器中備用。 1.3  加速穩(wěn)定試驗條件     按照文獻2的方法,將各組膠片置于密閉的盛有飽和醋酸鉀鹽溶液的干燥器中,溫度40 ,相對濕度2

8、3%,考察時間2周。 1.4  崩解時限的測定     加速穩(wěn)定試驗結(jié)束后,各組膠片各取6塊,按2005版中華人民共和國藥典(一部)附錄A崩解時限測定法測定其崩解時限,記錄6塊膠片的平均崩解時間。 1.5  不同濃度甲醛對軟膠囊崩解性能的影響     取甘油10份, 每份30 g,另配制1%(g/g)甲醛溶液并取0、0.3、0.6、0.9、1.2、1.5、1.8、2.1、2.4、2.7 g分別置于10份甘油中,攪拌均勻,按“1.2”項下方法制備明膠膠片,于加速穩(wěn)定試驗后測定各組膠片的崩解時間。 1.6 

9、不同種類的醛類物質(zhì)及鞣酸對軟膠囊崩解性能的影響     取甘油5份,每份30 g,另取甲醛、戊二醛、糠醛、桂皮醛、鞣酸,各配成1%(g/g)溶液,各取2.0 g分別置于5份甘油中攪拌均勻,按“1.2”項下方法制備膠片,于加速穩(wěn)定試驗后測定各組膠片崩解時間。 1.7  不同濃度的富馬酸對軟膠囊崩解性能的影響     取甘油6份,每份30 g,各加1%(g/g)濃度的甲醛溶液2.5 g,同時分別加入富馬酸0、0.15、0.30、0.45、0.60、0.90 g,攪拌均勻,按“1.2”項下方法制備明膠膠片,測定各組膠片的崩解時間,

10、其處方和結(jié)果如表3所示。2  結(jié)果 2.1  不同濃度甲醛對軟膠囊崩解性能的影響     含不同量的甲醛軟膠囊膠片崩解時間見表1。甲醛能與明膠中存在的賴氨酸的-氨基和精氨酸殘基胍基等官能團反應3,隨著甲醛含量的增加,明膠交聯(lián)程度越大,分子量愈大,溶劑分子愈難進入明膠分子內(nèi)部,膠片溶解困難。因此,隨著加入的甲醛濃度增加,膠片崩解時間逐漸增加,如表1所示,當明膠含醛量不大于250 ppm時,膠片均可在30 min內(nèi)崩解,當明膠含醛量達到300 ppm時,膠片崩解時間超過1 h,微量甲醛量的增加即對軟膠囊崩解時限產(chǎn)生顯著影響。表1  含不同

11、量甲醛膠片的崩解時間（略）    2.2  不同種類的醛類物質(zhì)及鞣酸對軟膠囊崩解性能的影響    含不同種類醛類及鞣酸的膠片經(jīng)過2周加速試驗后,其崩解時限見表2。不同種類的醛類物質(zhì)及鞣酸對軟膠囊崩解性能的影響大小不一,明膠能與鞣酸發(fā)生鞣合形成沉淀,在中藥制劑的生產(chǎn)制備中常利用其這一性質(zhì)除去鞣質(zhì)等雜質(zhì)；與鞣酸相比,甲醛、戊二醛對膠片崩解性能影響顯著,在質(zhì)量相等的情況下,甲醛、戊二醛含醛基量較多,且一分子醛含有兩分子醛基, 能使明膠蛋白質(zhì)分子交聯(lián)程度更大,使其在水中溶解性能更弱,因而崩解時間極長,同時也表明醛類物質(zhì)與明

12、膠的交聯(lián)反應主要是由于醛基的參與。表2  相同含量、不同種類醛類物質(zhì)及鞣酸膠片的崩解時間（略） 2.3  不同濃度的富馬酸對軟膠囊崩解性能的影響 (見表3)表3  含富馬酸膠片處方組成及其崩解時間（略） 富馬酸作為一種不飽和二元羧酸,在醫(yī)藥、食品工業(yè)領域應用較為廣泛。由表3可知,若不添加富馬酸,含甲醛明膠膠片崩解時間超過3 h,幾乎呈現(xiàn)不崩解狀態(tài),添加富馬酸后,膠片的崩解時間明顯縮短,不同濃度的富馬酸均可使膠片在規(guī)定時間內(nèi)崩解。 3  討論     明膠日益老化被認為是引起軟膠囊崩解遲緩的主要原因4,然而,軟膠囊原料中微量的

13、醛類物質(zhì)對軟膠囊崩解性能的影響經(jīng)常被忽略。目前,甘油被廣泛用于軟膠囊的生產(chǎn)制備,其來源不同,質(zhì)量也迥異,甘油的生產(chǎn)方法眾多,如天然油脂法、淀粉發(fā)酵法、化學合成法等,化學合成法易引入微量的低分子醛類物質(zhì),而微量的醛類物質(zhì)的增加即可顯著延長軟膠囊的崩解時間,以致崩解不合格,因此在軟膠囊生產(chǎn)制備過程中,評價原料特別是甘油中甲醛以及低分子量醛污染應是控制軟膠囊質(zhì)量的重要部分。    不同種類的醛類物質(zhì)及鞣酸均對軟膠囊崩解性能有不同程度的影響,中藥上市軟膠囊品種較多,如藿香正氣軟膠囊、牛黃解毒軟膠囊、復方丹參軟膠囊等,其內(nèi)容物成份也較復雜,在中藥軟膠囊開發(fā)制備時應特別重視膠

14、囊內(nèi)容物中的醛類物質(zhì)及鞣質(zhì)的種類和量,對其量應進行嚴格控制,這對保證軟膠囊及時崩解并釋放藥物具有重要意義。    明膠發(fā)生交聯(lián)反應后,軟膠囊溶出速率會下降,當交聯(lián)達到一定程度時,軟膠囊的生物利用度會隨之降低5。針對軟膠囊崩解遲緩問題,向囊材中加入適量有機酸如富馬酸有助于改善其溶解性能,這可能是由于富馬酸的加入阻礙了醛類物質(zhì)與明膠交聯(lián)的緣故。 【參考文獻】      1 范碧亭.中藥藥劑學M.上海：上?？茖W技術出版社,2001.349.2 L.拉赫曼.北京醫(yī)學院藥學系譯.工業(yè)藥劑學的理論與實踐M.第2版.北京：化學工業(yè)出版社,1984.353.3 Digenis GA, Gold TB, Shah VP. Crosslinking of gelatin within capsules and its relevance to their in vitro-in vivo performanceJ.J Pharm Sci,1994,83(7)：915921.4 劉建平,馬 旭,朱家壁.評價軟膠囊中明膠交聯(lián)反應的相關指標間的相關性及影響因素J.藥學學報