連續(xù)性血液凈化治療膿毒癥進(jìn)展

1、連續(xù)性血液凈化治療膿毒癥進(jìn)展    【關(guān)鍵詞】  連續(xù)性血液凈化        膿毒癥是當(dāng)今危重病醫(yī)學(xué)的難點(diǎn)和研究熱點(diǎn)，可導(dǎo)致多器官功能衰竭，是死亡的主要原因之一。隨著連續(xù)性血液凈化技術(shù)的使用，使提高救治成功率成為可能。    1  膿毒癥    膿毒癥發(fā)病率每年有繼續(xù)增長(zhǎng)的趨勢(shì)，分析其原因包括人口的老齡化，介入性治療及有創(chuàng)性監(jiān)護(hù)增多，濫用抗生素使耐藥菌增多，腫瘤、糖尿病、化療、放療、免疫抑制劑的

2、應(yīng)用，以及醫(yī)院內(nèi)的感染增多等。膿毒癥感染的入侵部位主要為泌尿道、胃腸道、呼吸道以及皮膚。最常見的致病菌主要有大腸桿菌、銅綠假單胞菌、金黃色葡萄球菌等。    1.1  概念  膿毒癥指病原微生物或其毒素侵入血液循環(huán)所出現(xiàn)的全身性炎癥反應(yīng)，是一種臨床綜合征1。    1.2  診斷標(biāo)準(zhǔn)2    1.2.1  膿毒癥診斷  1991年ACCP/SCCM定義，由感染引發(fā)的全身炎性反應(yīng)，同時(shí)具備下列4項(xiàng)中的2項(xiàng)，診斷即可成立：（1）體溫38 或36 ；（2）心率9

3、0次/min；（3）呼吸頻率20次/min或PaCO232 mmHg；（4）WBC12×109/L或4×109/L，不成熟中性桿狀核粒細(xì)胞0.10。    1.2.2  重度膿毒癥診斷  除上述表現(xiàn)外，還應(yīng)具備低灌注、高代謝及凝血功能異常的臨床表現(xiàn)：（1）低氧血癥（PaO2/FiO2300 mmHg）；（2）少尿（5 ml/h）；（3）乳酸酸中毒（2 mmol/L）；（4）血小板減少（100×109/L）及凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)；（5）空腹血糖6.4 mmol/L；（6）意識(shí)改變（興奮、煩躁或嗜睡）。 

4、0;  1.2.3  膿毒癥休克診斷  由膿毒癥引起的低血壓，在合并有乳酸酸中毒、少尿以及精神狀態(tài)改變情況下，經(jīng)適當(dāng)?shù)囊后w復(fù)蘇，其血壓不能恢復(fù)或接近正常。     1.3  膿毒癥的病理生理  經(jīng)過近年的臨床實(shí)踐證明，革蘭陰性菌感染引發(fā)的內(nèi)毒素釋放及腸源性內(nèi)毒素移位進(jìn)入血液循環(huán)中是啟動(dòng)膿毒癥的主要毒素。內(nèi)毒素是通過誘導(dǎo)體內(nèi)炎性介質(zhì)的產(chǎn)生而發(fā)揮毒性作用，從而導(dǎo)致多臟器系統(tǒng)損害。內(nèi)毒素存在于革蘭陰性菌的外膜上，其分子包含O特異鏈、核心多糖和類脂A共3個(gè)部分。O特異鏈結(jié)構(gòu)是內(nèi)毒素分子中最易發(fā)生變化的部分，其抗原具有菌型特

5、異性。核心多糖由O特異鏈的外核部分和連接類脂A的內(nèi)核部分組成，它在內(nèi)毒素結(jié)構(gòu)中起到連接多糖與類脂A的作用。類脂A是內(nèi)毒素分子中最穩(wěn)定的部分，對(duì)人體健康的危害最大。O特異鏈和核心多糖注入動(dòng)物體內(nèi)均不引起膿毒癥的病理反應(yīng)，而類脂A可以啟動(dòng)與膿毒癥有關(guān)的宿主反應(yīng)。內(nèi)毒素致病是間接的作用，炎性介質(zhì)的致病是直接的作用。感染啟動(dòng)了宿主的炎性反應(yīng)，造成膿毒癥這種臨床綜合征。這種反應(yīng)既有有利的方面，也有有害的方面3。單核巨噬細(xì)胞的活化，既可增強(qiáng)細(xì)胞內(nèi)殺滅細(xì)菌的能力，排除細(xì)菌的侵襲，維持內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定；也可通過毒素與單核巨噬細(xì)胞受體的相互作用，使之分泌腫瘤壞死因子（TNF-）及白細(xì)胞介素1（IL-1）等炎性介質(zhì)（

6、后二者是膿毒癥發(fā)病的重要介質(zhì)），體內(nèi)有完善的細(xì)胞因子平衡調(diào)節(jié)機(jī)制，可以防止炎性反應(yīng)失衡。感染可通過有效的抗生素治療以及對(duì)感染病灶的手術(shù)清除得到有效的控制；若炎癥反應(yīng)被同時(shí)控制，膿毒癥的進(jìn)展即可被阻斷，從而治愈。相反，即使感染已被控制，而由此引發(fā)的炎癥反應(yīng)未得到有效控制，膿毒癥亦可從輕到重繼續(xù)發(fā)展。    1.4  膿毒癥治療  盡管近30年以來，抗生素日新月異，其抗菌譜越來越廣，但膿毒癥休克的病死率并無明顯下降，仍高達(dá)50%。抗生素殺菌抑菌，以及一切常規(guī)治療和支持治療，并不能改善重癥膿毒癥和膿毒癥休克的預(yù)后，探尋治療的新對(duì)策，如連續(xù)性血液凈化治

7、療，傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)干預(yù)或許是一種途徑等。    2  連續(xù)性血液凈化技術(shù)    自從1977年Kramer首次提出連續(xù)性動(dòng)靜脈血液濾過（CAVH）并應(yīng)用于臨床，經(jīng)過20年的實(shí)踐，已派生出一系列的治療方式，如連續(xù)性靜脈-靜脈血液濾過（CVVH）；連續(xù)性動(dòng)-靜脈血液透析（CAVHD）；連續(xù)性靜脈-靜脈血液透析（CVVHD）；連續(xù)性動(dòng)-靜脈血液透析濾過（CAVHDF）；連續(xù)性靜脈-靜脈血液透析濾過（CVVHDF）及緩慢連續(xù)性超濾（SCUF）；連續(xù)性高流量透析（CHFD）；高容量血液濾過（HVHF）；連續(xù)性血漿濾過吸附（CPFA）等4。1

8、995年在美國(guó)圣地亞哥召開的首屆國(guó)際性CRRT（continuous renal  replacement therapy）學(xué)術(shù)會(huì)議，而統(tǒng)一命名CRRT。由于技術(shù)進(jìn)步，血液凈化治療作用更加廣泛，CRRT缺陷明顯，到2000年更名為連續(xù)性血液凈化（continuous blood purification,CBP）5。    2.1  連續(xù)性血液凈化技術(shù)特點(diǎn)6    2.1.1  血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定  因其為連續(xù)性治療，可緩慢、等滲地清除水和溶質(zhì)，容量波動(dòng)小，凈超濾率明顯低，膠體滲透壓變化程度小，基本

9、無輸液限制，能隨時(shí)調(diào)整液體平衡，從而對(duì)血流動(dòng)力學(xué)影響較小，更符合生理情況。    2.1.2  溶質(zhì)清除率高  能更多地清除小分子物質(zhì)，且無失衡現(xiàn)象，同時(shí)還能更好地控制氮質(zhì)血癥，有利于重癥多器官功能障礙、膿毒癥和心力衰竭患者的治療。    2.1.3  清除炎性介質(zhì)  嚴(yán)重感染和感染性休克患者血液中存在著大量中分子的炎性介質(zhì)，這些炎性介質(zhì)可以導(dǎo)致器官功能障礙或衰竭。連續(xù)性血液凈化治療使用無菌/無熱源溶液以消除潛在的炎性刺激因素，并且使用生物相容性好、高通透性的濾器來清除大量細(xì)胞因子，如腫瘤壞死因

10、子-、白細(xì)胞介素-1等。百事通     2.1.4  改善營(yíng)養(yǎng)  大多數(shù)患者由于消化功能差，加之反復(fù)感染、極度消耗等，一般都存在營(yíng)養(yǎng)不良。而連續(xù)性血液凈化治療無需控制液體的攝入，有利于營(yíng)養(yǎng)支持治療，維持正氮平衡。    2.2  連續(xù)性血液凈化技術(shù)在膿毒癥的應(yīng)用  嚴(yán)重細(xì)菌感染所致毒血癥、感染性休克在重癥監(jiān)護(hù)病房發(fā)病率高，近期研究發(fā)現(xiàn)，膿毒敗血癥的嚴(yán)重程度、死亡率與TNF、IL-6、IL-8等細(xì)胞因子有關(guān)，它們可影響心肌收縮力，使組織攝氧能力下降、耗氧障礙，促進(jìn)了多器官衰竭的發(fā)生。除了感染性刺激

11、，非感染性損傷如出血性休克、胰腺炎、多發(fā)性創(chuàng)傷等，如果強(qiáng)度足夠，都會(huì)激發(fā)許多系列性或瀑布樣反應(yīng)，大量炎癥介質(zhì)表達(dá)，從而構(gòu)成對(duì)機(jī)體組織器官的繼發(fā)性損傷。因此，清除或拮抗炎性介質(zhì)被認(rèn)為是治療SIRS的重要方法。過去單一的抗內(nèi)毒素抗體、抗TNF抗體、IL-1受體拮抗體等治療對(duì)預(yù)后改善不大，不能有效地終止炎癥反應(yīng)過程。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，血液凈化療法可以提高敗血癥休克動(dòng)物的心輸出量、改善心功能、動(dòng)脈血壓、肝血流量、降低血乳酸水平7，8。提示血液凈化對(duì)清除炎癥介質(zhì)有效。Hoffmann等9對(duì)16例敗血癥患者和5例健康對(duì)照行CVVHF治療。發(fā)現(xiàn)CVVHF能較好地清除血中IL-1、IL-8、C3a、C5a等成分。

12、Lonne mann等10在體外透析研究中發(fā)現(xiàn)，AN69和聚砜膜能有效清除TNF和IL-1。內(nèi)毒素分子量大，不能直接被濾出，但其片段能被清除。另外，補(bǔ)液階段，-內(nèi)啡肽、緩激肽及花生四烯酸代謝產(chǎn)物等從循環(huán)中清除。后者與血流動(dòng)力學(xué)的改變有關(guān)。季大璽等11研究發(fā)現(xiàn)CVVH（聚酰胺膜）能清除TNF并使其血漿水平下降，但超濾液中未能檢出，說明是以吸附為主。Vriese等12發(fā)現(xiàn)，15例膿毒癥伴ARF患者均有低MAP、高心排出量和低外周血管阻力，13例需要升壓藥，9例需要正性肌力藥物。開始CVVH后，心排出量持續(xù)、顯著下降，外周血管阻力升高，肺動(dòng)脈閉和壓有下降趨勢(shì)。高容量血液濾過（HVHF）能提高動(dòng)脈壓，

13、改善心功能，提高動(dòng)物存活率。Bellomo等13證實(shí)，HVHF可顯著減少膿毒癥伴MODS患者的血管活性藥物用量。血漿置換（PE）和連續(xù)性血漿濾過（CPF）可清除TNF-、IL-1、IL-6和內(nèi)毒素。Reeves等14在一項(xiàng)前瞻、隨機(jī)、對(duì)照臨床研究中發(fā)現(xiàn)，CPF可顯著改善膿毒癥的急性時(shí)相反應(yīng)，雖然患者存活率無顯著改善，但器官功能有改善趨勢(shì)，可顯著降低-抗胰蛋白酶，C反應(yīng)蛋白和C3水平。連續(xù)性血漿濾過吸附（CPFA），可用于清除其他血液凈化方式不能清除的大分子毒素，避免了輸入異體血漿和由此造成的不良反應(yīng)。    3  小結(jié)   

14、 種種跡象表明，連續(xù)性血液凈化清除感染相關(guān)的炎癥介質(zhì)可能會(huì)改善SIRS和MODS的預(yù)后，但仍需要有力證據(jù)證明清除炎癥介質(zhì)與提高患者存活率之間存在直接的因果關(guān)系。特別是在嚴(yán)秩膿毒癥和膿毒癥性休克時(shí)炎癥介質(zhì)的代謝動(dòng)力學(xué)變化、血液凈化的時(shí)機(jī)，治療量的選擇，不同生物膜的影響及濾器復(fù)用等方面要經(jīng)進(jìn)一步研究。    參考文獻(xiàn)    1  周文君.連續(xù)性血液凈化治療全身炎癥反應(yīng)綜合征及膿毒癥.中國(guó)冶金工業(yè)醫(yī)學(xué)雜志,2004,21（3）: 195-196.    2  Jonathan J，Septi

15、c S,Tintinalli EJ,et al.Emergency medicinea comprehensive study guide,fifth edition.McGRAWHill companies.Inc.Tianjin:Tianjin Science and Technology press,2001,229-238.    3  姚詠明,盛志勇.MODS抗炎治療研究的反思.中國(guó)危重病急救醫(yī)學(xué),1999,11: 456-458.    4  葉朝陽.實(shí)用透析手冊(cè).北京: 人民衛(wèi)生出版社,2003，18

16、9.    5  黎磊石,季大璽.連續(xù)性血液凈化.南京: 東南大學(xué)出版社,2004,1-5.    6  于光.連續(xù)性腎臟替代治療及其臨床應(yīng)用進(jìn)展.中國(guó)急救醫(yī)學(xué),2001,6（21）: 366-367.    7  Heidekmann SM,Ofenstein JP,Sarnaik AP.Efficacy of continuous arteriovenous hemofiltration in endotoxic shock.Circ Shock,1994,44:183.

17、    8  Rogiers P,Zhang H,Smail N,et al.Highvolume hemofiltration improves hemodnamics in experimental endotoxic shock.Intensive Care Med,1996,22:S396.    9  Hoffmann JN,Hartl WH,Deppisch R,et al.Hemofiltration in huaman sepsis:evidence for eliminstion of immun

18、omodulatory sub stances.Kidney Intern,1995,48:1563.    10  Lonnemann G,Linnenweber S,Burg M,et al.Tranfer of endogenous pyrogens across artificial membranes? Kidney Int,1998,53（supple 66）:43-46.    11  季大璽,謝紅浪,竇德華,等.連續(xù)性腎臟替代治療對(duì)外周血細(xì)胞因子的影響.腎臟病與透析腎移植雜志,1999,8:217-220.    12  Vriese AD,Colardyn RA,Philippe JJ,et al.Cytokine removal during continuous hemofiltration in septic patient.J Am Soc Nephrol,1999,10:846-853.