β內(nèi)酰胺類抗菌藥物皮膚試驗指導(dǎo)原則(2021年版)主要內(nèi)容

1、（3內(nèi)酰胺類抗菌藥物皮膚試驗指導(dǎo)原則（2021年版）主要內(nèi)容B內(nèi)酰胺類抗菌藥物是目前臨床應(yīng)用最多且具有重要臨床價值的一類抗菌藥物。由于醫(yī)務(wù)人員對該類藥物誘發(fā)過敏反應(yīng)存在擔(dān)憂，青霉素和頭孢菌 素皮膚試驗被廣泛應(yīng)用于用藥前預(yù)測過敏反應(yīng)。然而，因為對藥物過敏反 應(yīng)機制、皮試意義的認識誤區(qū)， 許多醫(yī)務(wù)人員在臨床實踐中過于依賴皮試， 過敏史甄別欠細致、皮試適應(yīng)證偏寬泛、皮試操作不規(guī)范、結(jié)果判讀不正 確等現(xiàn)象仍普遍存在。由此可能導(dǎo)致過敏反應(yīng)急救應(yīng)對不足，浪費醫(yī)療資 源，延誤患者治療，縮窄抗菌藥物選擇范圍等后果?；诋?dāng)前存在的問題 和皮試的重要影響，為澄清藥物過敏反應(yīng)機制和皮試的臨床意義，規(guī)范3 內(nèi)酰胺類抗

2、菌藥物過敏史甄別和皮試臨床實踐，保障患者安全，促進抗菌 藥物合理應(yīng)用，特制定本指導(dǎo)原則。一、皮膚試驗及其診斷價值皮膚試驗包括點刺試驗和皮內(nèi)試驗，目前國內(nèi)抗菌藥物皮膚試驗常規(guī)采用 皮內(nèi)試驗。以下提到的皮膚試驗均指皮內(nèi)試驗，簡稱皮試。（一）藥物過敏反應(yīng)與皮試的預(yù)測作用。藥物過敏反應(yīng)根據(jù)免疫機制的不同分為、四型。型為 IgE 介導(dǎo)的速發(fā)型 過敏反應(yīng)，通常在給藥后數(shù)分鐘到 1 小時之內(nèi)發(fā)生典型臨床表現(xiàn)為蕁麻疹、 血管神經(jīng)性水腫、支氣管痙攣、過敏性休克等。型為抗體介導(dǎo)的溶靶細胞 過程，例如藥物誘發(fā)的血小板減少性紫癜。型為免疫復(fù)合物介導(dǎo)，例如血 清病、藥物相關(guān)性血管炎等。 型為 T 細胞介導(dǎo)， 例如藥物接

3、觸性皮炎、 固 定性藥疹、 Stevens/Johnson 綜合征、中毒性表皮壞死松解癥等。、 型為非 IgE 介導(dǎo)的遲發(fā)型過敏反應(yīng)， 通常在給藥 1 小時之后直至數(shù)天發(fā)生。B內(nèi)酰胺類抗菌藥物皮試的主要目的，是通過檢測患者體內(nèi)是否有針對該 類藥物及其代謝、降解產(chǎn)物的特異性 IgE 抗體（ sIgE ），預(yù)測發(fā)生型（速 發(fā)型）過敏反應(yīng)的可能性，降低發(fā)生過敏性休克等嚴重過敏反應(yīng)風(fēng)險。預(yù) 測、型過敏反應(yīng)不是皮試的目的，皮試也無法檢測藥品中是否含有雜質(zhì) 成分。（二）青霉素皮試。青霉素本身的分子量小，為半抗原，其代謝、降解產(chǎn)物與蛋白質(zhì)或多肽結(jié)合形成可引發(fā)過敏反應(yīng)的完全抗原。青霉素的B內(nèi)酰胺環(huán)幵環(huán)形成的青

4、霉噻唑基，占其分解產(chǎn)物大多數(shù)，被稱為主要抗原決定簇，其相應(yīng)的批準上 市皮試試劑由青霉噻唑基與多聚賴氨酸共價結(jié)合備而成，稱為青霉噻唑酰 多聚賴氨酸（PPL）。青霉素還可形成其他降解物、重排物或降解中間體，例如青霉酸、青霉噻唑酸、脫羧青霉噻唑酸、青霉烯酸、青霉胺等。這些 分解產(chǎn)物量少，構(gòu)成次要抗原決定簇，其批準上市皮試試劑包括青霉酸、 脫羧青霉噻唑酸等次要抗原決定簇混合物（ MDM ）。青霉素 G 本身亦可 歸為次要抗原決定簇。所謂的“主要”和“次要”是指兩類分解產(chǎn)物量上的差 異，兩者免疫學(xué)及臨床重要性等同。國內(nèi)目前暫無已批準上市的 PPL 及 MDM 試劑。此外，半合成青霉素側(cè)鏈結(jié)構(gòu)也可成為抗原

5、決定簇，誘發(fā)過 敏反應(yīng)。青霉素皮試是目前預(yù)測青霉素速發(fā)型過敏反應(yīng)最快速、靈敏、有效的檢測 方法。完整的青霉素皮試，其檢測試劑應(yīng)包含青霉素G、MDM 、 PPL、半合成青霉素，并做陰性對照（生理鹽水）及陽性對照（組胺）。研究表 明，通過完整、規(guī)范的皮試診斷方法，青霉素皮試的陽性預(yù)測值為50% ，陰性預(yù)測值為70%97%。（三）頭孢菌素皮試。頭孢菌素分解產(chǎn)物尚未完全明確，但現(xiàn)有的證據(jù)表明頭孢菌素類的抗原決 定簇主要由其側(cè)鏈結(jié)構(gòu)所構(gòu)成。頭孢菌素之間的交叉過敏性可能主要是由 于具有相同或相似的 C7 位的 R1 側(cè)鏈（見附表）。迄今尚無批準上市的 頭孢菌素皮試試劑，且皮試的靈敏度、特異度、陽性預(yù)測值及

6、陰性預(yù)測值 亦未確定。（四）青霉素與頭孢菌素的交叉過敏反應(yīng)。青霉素與第一代頭孢菌素之間的交叉過敏性較多見， 可達 10% 。但第二代頭孢菌素與青霉素之間的交叉過敏反應(yīng)率僅為2%3%，第三、四代頭孢菌素與青霉素之間的交叉過敏反應(yīng)率更低至0.17%0.7% o目前研究認為頭孢菌素 C7 位的 R1 側(cè)鏈與青霉素 C6 位的側(cè)鏈結(jié)構(gòu)相同或相似是導(dǎo)致交 叉過敏反應(yīng)的主要因素（見附表）。二、皮試適應(yīng)證使用3內(nèi)酰胺類抗菌藥物前是否需要進行皮試，由醫(yī)師基于以下適應(yīng)證判定。需進行皮試者，應(yīng)由醫(yī)師幵具皮試醫(yī)囑后進行。（一）青霉素類。目前我國青霉素類抗菌藥物說明書、 抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則 和中 華人民共和國藥

7、典臨床用藥須知均要求在使用青霉素類抗菌藥物之前需 常規(guī)做青霉素皮試。（二）頭孢菌素類。頭孢菌素給藥前常規(guī)皮試對過敏反應(yīng)的臨床預(yù)測價值無充分循證醫(yī)學(xué)證 據(jù)支持，大多數(shù)頭孢菌素類抗菌藥物的說明書、抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo) 原則和中華人民共和國藥典臨床用藥須知均未要求頭孢菌素用藥前 常規(guī)進行皮試。不推薦在使用頭抱菌素前常規(guī)進行試，僅以下情況需要皮試：既往有明確的青霉素或頭抱菌素型（速發(fā)型）過敏史患者。此類患者如臨床確有必 要使用頭抱菌素，并具有專業(yè)人員、急救條件，在獲得患者知情同意后， 選用與過敏藥物側(cè)鏈不同的頭抱菌素（見附表）進行皮試，其結(jié)果具有一 定的參考價值；藥品說明書中規(guī)定需進行皮試的。應(yīng)當(dāng)向藥

8、品提供者進一 步了解藥品引發(fā)過敏反應(yīng)的機理，皮試的靈敏度、特異度、陽性預(yù)測值和 陰性預(yù)測值，并要求提供相應(yīng)皮試試劑。有過敏性疾病病史，如過敏性鼻炎、過敏性哮喘、特應(yīng)性皮炎、食物過敏 和其他藥物（非B內(nèi)酰胺類抗菌藥物）過敏，發(fā)生頭抱菌素過敏的幾率并 不高于普通人群，應(yīng)用頭抱菌素前也無需常規(guī)進行皮試。但上述患者用藥 后一旦出現(xiàn)過敏反應(yīng)，癥狀可能會更重，應(yīng)加強用藥后觀察。（三）其他B內(nèi)酰胺類。青霉素類、頭抱菌素類的B內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑，皮試適應(yīng)證和方法 可分別參照青霉素類、頭抱菌素類藥物。單環(huán)類、頭霉素類、氧頭抱烯類、碳青霉烯類、青霉烯類等其他B內(nèi)酰胺 類抗菌藥物均無循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持皮試預(yù)測作用

9、，給藥前無需常規(guī)進行皮 試。若這些類別藥物的說明書要求使用前皮試，參照頭抱菌素類處理。氨曲南側(cè)鏈結(jié)構(gòu)與頭孢他啶 C7 位側(cè)鏈結(jié)構(gòu)相同，研究報道二者之間存在交 叉過敏，有明確頭孢他啶過敏史患者應(yīng)避免使用氨曲南。三、皮試操作基本原則與結(jié)果判讀（一）皮試液配制。青霉素皮試液配制： 根據(jù)中華人民共和國藥典臨床用藥須知規(guī)定， 以注射用青霉素 G 或青霉素 G 皮試制劑稀釋為 500U/ml 的皮試液。 前者 需多步稀釋；后者僅一步稀釋，可節(jié)約操作時間和人力，并減少誤差及污 染。頭孢菌素皮試液配制：頭孢菌素皮試不引發(fā)皮膚非特異性刺激反應(yīng)的推薦 濃度為 2mg/ml 。若確需進行皮試，需將擬使用的頭孢菌素加

10、生理鹽水稀 釋至 2mg/ml 濃度配制成皮試液。設(shè)立陰性對照（生理鹽水）及陽性對照（ 0.01mg/ml 磷酸組胺），有助 于排除假陽性反應(yīng)及假陰性反應(yīng)。（二）皮試操作方法。用 75% 乙醇消毒前臂掌側(cè)下段皮膚， 對乙醇敏感的患者可使用生理鹽水清 潔。使用1ml 一次性注射器抽取皮試液，先排凈針管內(nèi)空氣。用一手繃 緊患者皮膚，另一手持針，針頭斜面向上， 與皮膚呈 515°進針，皮內(nèi)注 射皮試液 0.020.03ml，形成直徑3mm 的皮丘。（三）皮試結(jié)果的判斷與解讀。進行皮試后 1520 分鐘后判斷皮試結(jié)果，如皮丘較之前注射形成的皮丘 直徑擴大3mm應(yīng)判斷為皮試陽性，伴有紅暈或癢感

11、更支持呈陽性反應(yīng)。在排除假陽性反應(yīng)的前提下，皮試陽性有臨床意義，提示患者有發(fā)生 IgE介導(dǎo)的速發(fā)型過敏反應(yīng)的可能。皮試陽性（除非皮試誘發(fā)嚴重過敏反應(yīng)） 不應(yīng)記錄為“過敏”，而應(yīng)記錄為“皮試陽性”。既往僅皮試陽性的患者，并 非皮試的禁忌證，可在密切觀察基礎(chǔ)上重復(fù)皮試。皮試陰性不能完全排除過敏反應(yīng)的可能，原因在于：皮試僅對 IgE 介導(dǎo)的 速發(fā)型過敏反應(yīng)有預(yù)測價值， 對非 IgE 介導(dǎo)的遲發(fā)型過敏反應(yīng)無預(yù)測價值； 我國青霉素皮試檢測試劑僅含青霉素G,部分醫(yī)院加入了半合成青霉素，但未包含 PPL、 MDM ，皮試的靈敏度有限；未常規(guī)采用陽性對照，不能 排除假陰性結(jié)果。因此即使皮試為陰性，在藥物使用過

12、程中仍需注意密切 觀察，并做好過敏反應(yīng)搶救準備。（四）皮試注意事項。1. 皮試有誘發(fā)嚴重過敏反應(yīng)甚至過敏性休克的可能， 皮試區(qū)應(yīng)常規(guī)備有相 關(guān)搶救設(shè)備及藥品，且相關(guān)人員應(yīng)接受過嚴重過敏反應(yīng)搶救的正規(guī)培訓(xùn)；46周內(nèi)發(fā)生過B內(nèi)酰胺類藥物嚴重過敏反應(yīng)的患者進行皮試，由于slgE在嚴重過敏反應(yīng)發(fā)生時已被大量消耗，皮試可能出現(xiàn)假陰性結(jié)果。如需進行皮試，建議在反應(yīng)發(fā)生 4 6 周后進行。2. 有些藥物可抑制皮膚反應(yīng)， 導(dǎo)致假陰性結(jié)果， 故皮試前應(yīng)詢問近期用藥 史，并在病情允許時停用可能干擾皮試結(jié)果的藥物。全身應(yīng)用一代抗組胺 藥物停藥至少 2 3 天，二代抗組胺藥物停藥至少 3 7 天，全身較長時間 應(yīng)用糖

13、皮質(zhì)激素停藥至少 7 天，丙咪嗪類抗抑郁藥、吩噻嗪類抗精神病藥 停藥至少 7 天，對皮試的影響才能消除。如用藥史不明，或因客觀原因無 法停藥或停足夠長時間，應(yīng)以磷酸組胺作為陽性對照，明確皮膚反應(yīng)性是 否受抑制而導(dǎo)致假陰性。3. 哮喘控制不佳或哮喘急性發(fā)作期患者進行皮試，一旦出現(xiàn)嚴重過敏反 應(yīng)，癥狀會更重，因此皮試最好在哮喘控制期進行；若必須在非控制期進 行皮試，需加強監(jiān)測。24 小時。4. B受體阻滯劑及血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑可影響對嚴重過敏反應(yīng)的救治。有嚴重過敏反應(yīng)高危因素的患者，皮試前應(yīng)至少停此類藥物5. 皮試液濃度過高會引起皮膚非特異性刺激， 操作者手法較重、 注射量大 及注入氣泡等均可

14、導(dǎo)致假陽性反應(yīng)。6. 皮膚反應(yīng)性增高（如部分蕁麻疹、 皮膚肥大細胞增多癥） 的患者可出現(xiàn) 假陽性反應(yīng)，影響結(jié)果判讀，應(yīng)以生理鹽水作為陰性對照。7. 嬰幼兒及老年患者皮膚反應(yīng)性差，可能出現(xiàn)假陰性結(jié)果。8. 皮試液抗原性低或失效可導(dǎo)致假陰性反應(yīng)，因此皮試液應(yīng)盡量現(xiàn)配現(xiàn) 用，如需保存應(yīng) 4冷藏，且保存時間不應(yīng)超過 24 小時。四、過敏史的甄別與嚴重過敏反應(yīng)的救治皮試僅為預(yù)防過敏反應(yīng)的措施之一，其預(yù)測作用僅限于少數(shù)藥物引發(fā)的IgE 介導(dǎo)的速發(fā)型過敏反應(yīng)。 預(yù)防和降低過敏反應(yīng)風(fēng)險應(yīng)更多依靠： 詳細 詢問和甄別過敏史； 用藥期間的密切觀察； 配備過敏反應(yīng)搶救藥品和設(shè)備； 醫(yī)務(wù)人員熟悉嚴重過敏反應(yīng)救治措施。

15、采集和甄別過敏史，應(yīng)認真詢問并詳細記錄： 可疑藥物品種；給藥途徑； 給藥與出現(xiàn)疑似過敏反應(yīng)的時間間隔；臨床表現(xiàn)；處置與轉(zhuǎn)歸；經(jīng)治醫(yī)師 所做診斷。應(yīng)注意鑒別患者所訴的“過敏反應(yīng)”是否為非過敏性的藥物不良 反應(yīng)。如考慮過敏反應(yīng)，還應(yīng)盡量區(qū)分為速發(fā)型還是遲發(fā)型。記錄過敏史時，盡量具體到藥物品種而非籠統(tǒng)表述為某類藥物過敏；既往僅皮試陽性 患者，應(yīng)為“既往皮試陽性”，而不應(yīng)表述為“過敏”嚴重過敏反應(yīng)的搶救必須爭分奪秒，救治的首要目的是維持有效通氣及循 環(huán)。搶救的首選用藥是腎上腺素。糖皮質(zhì)激素及抗組胺藥物并不是嚴重過 敏反應(yīng)的搶救首選用藥。糖皮質(zhì)激素起效慢，對于嚴重過敏反應(yīng)急性期無 效，僅適用于預(yù)防嚴重過

16、敏反應(yīng)遲發(fā)相反應(yīng)（少數(shù)患者嚴重過敏反應(yīng)可為 雙相即速發(fā)相反應(yīng)消失 48小時后癥狀再次出現(xiàn)，稱為遲發(fā)相反應(yīng)）。 嚴重過敏反應(yīng)的救治措施包括：立即停用導(dǎo)致過敏藥物，靜脈給藥者更換 輸液瓶及輸液器，救治過程嚴密監(jiān)控心率、血壓、呼吸及血氧飽和度；腎 上腺素（ 1:1000 ）： 14 歲及以上患者單次 0.3 0.5ml 深部肌內(nèi)注射，14 歲以下患者 0.01ml/kg 體重深部肌內(nèi)注射（單次最大劑量 0.3ml ），515 分鐘后效果不理想者可重復(fù)注射， 注射最佳部位為大腿中部外側(cè)； 保持 氣道通暢， 吸氧， 必要時氣管插管或氣管切開， 如暫無條件建立人工氣道， 緊急情況下可先行環(huán)甲膜穿刺；建立靜

17、脈通道（兩條或兩條以上），靜滴 晶體液維持血壓（液體用量 20ml/kg ，根據(jù)患者情況調(diào)整劑量），必要時 靜脈點滴多巴胺維持血壓； 若有支氣管痙攣，可吸入B 2受體激動劑；抗組 胺藥：如苯海拉明 1.25mg/kg ，最大量 50mg ，肌內(nèi)注射；糖皮質(zhì)激素： 靜脈甲潑尼龍 40mg/100ml 生理鹽水，或氫化可的松琥珀酸鈉 100mg 200mg ；任一環(huán)節(jié)中如出現(xiàn)心跳呼吸驟停， 立即就地進行規(guī)范心肺復(fù)蘇術(shù)。 患者經(jīng)救治脫離危險后，應(yīng)留院觀察至少 12 小時。五、改進皮試實踐的策略和措施各級衛(wèi)生健康行政部門、醫(yī)療機構(gòu)和相關(guān)學(xué)術(shù)組織應(yīng)充分認識規(guī)范B內(nèi)酰 胺類抗菌藥物皮試對于抗菌藥物合理應(yīng)用

18、的重大意義，基于當(dāng)前實際，循 序漸進地改進B內(nèi)酰胺類抗菌藥物皮試。（一）積極組織醫(yī)務(wù)人員進行有關(guān)B內(nèi)酰胺類抗菌藥物皮試適應(yīng)證、意義、 結(jié)果解讀和過敏反應(yīng)預(yù)防、救治的培訓(xùn)，糾正將預(yù)防過敏反應(yīng)全部寄托于 皮試、皮試適應(yīng)證過泛的錯誤觀念和做法。對從事皮試操作的護士進行過 敏反應(yīng)相關(guān)理論和皮試操作實踐的重點培訓(xùn)。在有條件的醫(yī)療機構(gòu)建立變 態(tài)反應(yīng)科，以提高皮試和過敏反應(yīng)防控水平。（二）各級衛(wèi)生健康行政部門、醫(yī)療機構(gòu)、相關(guān)學(xué)術(shù)組織等，應(yīng)根據(jù)循證 證據(jù)和本指導(dǎo)原則精神，修正相關(guān)規(guī)章、制度、指南、共識、專業(yè)著作中 關(guān)于皮試的內(nèi)容。鼓勵通過積極反饋，促進修改B內(nèi)酰胺類抗菌藥物說明 書中關(guān)于皮試的內(nèi)容。（三）使用頭抱菌素類抗菌藥物前，除上述“二、皮試適應(yīng)證”一節(jié)規(guī)定的 兩種需進行皮試的特定情況外，不需皮試。（四