藥品生產(chǎn)環(huán)境的污染控制

1、藥品生產(chǎn)環(huán)境的污染控制深圳維遠(yuǎn)泰克科技有限公司王英侖藥品生產(chǎn)環(huán)境是影響藥品質(zhì)量的重要因素，生產(chǎn)環(huán)境污染控制的好壞直接決定藥品的質(zhì)量，特別是無(wú)菌藥品。這也是藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年）（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“新版GMP”）附錄無(wú)菌藥品對(duì)于無(wú)菌藥品生產(chǎn)過(guò)程進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)要求的原因。藥品生產(chǎn)環(huán)境污染源主要包括：廠區(qū)周?chē)h(huán)境、廠內(nèi)總體環(huán)境以及潔凈室（區(qū)）及相關(guān)環(huán)境，其中潔凈室（區(qū)）及相關(guān)環(huán)境是GMP規(guī)范要求的主要控制范圍。從控制對(duì)象上來(lái)講，環(huán)境控制的對(duì)象為微塵顆粒、微生物、有害氣體等。污染來(lái)源主要包括：新風(fēng)、原材料及包材帶入的微塵和微生物；作業(yè)人員的發(fā)塵和微生物；潔凈室建筑的微塵；設(shè)備及產(chǎn)品生產(chǎn)過(guò)程的微塵。從

2、國(guó)際污染控制最新理念來(lái)看，污染控制的趨勢(shì)向著控制對(duì)象由粒子物質(zhì)向非粒子物質(zhì)延伸，其控制范圍也由潔凈室向相關(guān)環(huán)境延伸方向發(fā)展。新版GMP規(guī)范對(duì)潔凈室（區(qū)）污染控制主要通過(guò)以下幾方面體現(xiàn)： 1.根據(jù)藥品特性、工藝和設(shè)備等因素，確定無(wú)菌藥品生產(chǎn)用潔凈區(qū)的級(jí)別。無(wú)菌藥品的物料準(zhǔn)備、產(chǎn)品配制和灌裝或分裝等操作必須在潔凈區(qū)內(nèi)分區(qū)域（室）進(jìn)行。2.高污染風(fēng)險(xiǎn)區(qū)（如：灌裝區(qū)、放置膠塞桶、敞口安瓿瓶、敞口西林瓶的區(qū)域及無(wú)菌裝配或連接操作的區(qū)域）的操作宜在隔離操作器中完成。3.對(duì)潔凈室（區(qū)）人員在人數(shù)、操作規(guī)程及由生產(chǎn)人員可能導(dǎo)致的污染情況提供處理方案。4. 潔凈廠房的設(shè)計(jì)要求提出要求；5. 設(shè)備設(shè)計(jì)、安裝、維修

3、均提供明確指導(dǎo)；6. 生產(chǎn)工藝及滅菌的要求；對(duì)于藥品生產(chǎn)受控環(huán)境最為關(guān)注的是塵埃粒子和浮游菌，均是用粒子數(shù)量來(lái)證明環(huán)境受控情況。一、塵埃粒子監(jiān)測(cè)新版GMP定義潔凈度級(jí)別的范圍及其粒子數(shù)量，并要求對(duì)A級(jí)潔凈區(qū)進(jìn)行粒子監(jiān)測(cè)，且在第十一條中明確提出要求進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)。B級(jí)潔凈區(qū)可采用（此處為建議）與A級(jí)潔凈區(qū)相似的監(jiān)測(cè)系統(tǒng)（詳見(jiàn)中國(guó)GMP附錄1無(wú)菌藥品生產(chǎn)第十條）。A級(jí)區(qū)即高風(fēng)險(xiǎn)操作區(qū)，通常用單向流操作臺(tái)（罩）來(lái)維持該區(qū)的環(huán)境狀態(tài)。單向流系統(tǒng)在其工作區(qū)域必須均勻送風(fēng)，風(fēng)速為0.36-0.54m/s（指導(dǎo)值）。應(yīng)有數(shù)據(jù)證明單向流的狀態(tài)并須驗(yàn)證。在密閉的隔離操作器或手套箱內(nèi)，可使用較低的風(fēng)速。B級(jí)區(qū)即是無(wú)菌

4、配制和灌裝等高風(fēng)險(xiǎn)操作A級(jí)區(qū)所處的背景區(qū)域。C級(jí)和D級(jí)區(qū)則是指生產(chǎn)無(wú)菌藥品過(guò)程中重要程度較低的潔凈操作區(qū)。潔凈度級(jí)別懸浮粒子最大允許數(shù)/立方米靜態(tài)動(dòng)態(tài)0.5m5.0m(2)0.5m5.0mA級(jí)(1)352020352020 B級(jí)3520293520002900C級(jí)3520002900352000029000D級(jí)352000029000不作規(guī)定不作規(guī)定在確定了藥品生產(chǎn)環(huán)境要求的前提下，就環(huán)境動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)就采樣點(diǎn)的選擇、采樣點(diǎn)的數(shù)量、采樣量、采樣頭的設(shè)置以及軟件進(jìn)行簡(jiǎn)單的介紹。1.潔凈室（區(qū)）采樣點(diǎn)的選擇原則采樣點(diǎn)應(yīng)該選擇設(shè)置在高風(fēng)險(xiǎn)區(qū)域及產(chǎn)品生產(chǎn)工藝過(guò)程的關(guān)鍵點(diǎn)，與藥品生產(chǎn)有直接接觸的環(huán)節(jié)。根據(jù)GM

5、P定義要求，灌裝間的背景點(diǎn)圍繞A級(jí)的B級(jí)區(qū)域也應(yīng)該進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)。通常在藥品產(chǎn)線選點(diǎn)設(shè)計(jì)時(shí)，根據(jù)藥品類(lèi)型不同，選擇設(shè)計(jì)布點(diǎn)的位置也有所不同，通過(guò)凍干粉和注射劑兩種產(chǎn)線來(lái)分別做詳細(xì)介紹：A）凍干粉針線重點(diǎn)考慮的監(jiān)測(cè)區(qū)域有：敞口瓶集中點(diǎn)（轉(zhuǎn)瓶口）、灌裝點(diǎn)、傳遞（根據(jù)生產(chǎn)實(shí)際距離的長(zhǎng)度和所處環(huán)境而定）、半壓塞點(diǎn)、凍干機(jī)凍干前監(jiān)測(cè)、軋蓋（可選點(diǎn)，）、膠塞暫存、潔具暫存，以及灌裝間背景點(diǎn)。B）小容量注射劑生產(chǎn)線重點(diǎn)考慮的監(jiān)測(cè)區(qū)域有：進(jìn)瓶口、灌裝點(diǎn)、傳遞（根據(jù)生產(chǎn)實(shí)際距離的長(zhǎng)度和所處環(huán)境而定）、拉絲封瓶口，潔具暫存，以及灌裝點(diǎn)背景。2. 選取采樣點(diǎn)的數(shù)量在ISO 14644-1草案中采樣點(diǎn)的數(shù)量為采樣區(qū)面積

6、開(kāi)平方根，新版GMP規(guī)范中僅要求對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)進(jìn)行監(jiān)測(cè)，企業(yè)實(shí)施中可根據(jù)生產(chǎn)工藝實(shí)際情況結(jié)合GMP規(guī)范和ISO 14644-1草案確定。3. 每個(gè)點(diǎn)的采樣量在A級(jí)潔凈區(qū)的級(jí)別，每個(gè)采樣點(diǎn)的采樣量不得少于1立方米。 監(jiān)測(cè)點(diǎn)及采樣點(diǎn)例圖：4.計(jì)數(shù)器等動(dòng)力采樣頭的設(shè)置a) 采樣頭盡量放置在靠近關(guān)鍵位，應(yīng)在30cm內(nèi)安裝（采樣頭能監(jiān)測(cè)半徑30cm空間范圍內(nèi)的空氣粒子數(shù)量）；b) 等動(dòng)力采樣頭垂直放置，應(yīng)與單向?qū)恿鞅３忠恢?；與若無(wú)單向?qū)恿鳎瑒t無(wú)需使用等動(dòng)力采樣頭；c) 采樣管的彎角最好控制在15cm的轉(zhuǎn)彎半徑（如下圖所示），這樣大大減少了粒子在采樣管彎管處沉降的數(shù)量，保證了數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性。d) 2um到10u

7、m的粒子傳輸應(yīng)在3m以?xún)?nèi)，0.1um到1.0um的粒子在1CFM的流量下，可以傳輸30米距離。等動(dòng)力采樣頭安裝樣例 5.粒子監(jiān)測(cè)系統(tǒng)的要求 a) 在整個(gè)連續(xù)粒子測(cè)試過(guò)程中不能有數(shù)據(jù)缺口,對(duì)采樣點(diǎn)整個(gè)高風(fēng)險(xiǎn)操作過(guò)程數(shù)據(jù)的連續(xù)記錄。 b) 系統(tǒng)應(yīng)具有風(fēng)險(xiǎn)預(yù)警和事故報(bào)警的安全機(jī)制，報(bào)警系統(tǒng)應(yīng)具有采樣流量報(bào)警、通訊失敗報(bào)警、數(shù)值超標(biāo)報(bào)警、硬件故障報(bào)警等報(bào)警功能，以聲、光等方式進(jìn)行報(bào)警提醒，以保證系統(tǒng)長(zhǎng)期安全、穩(wěn)定地運(yùn)行。并對(duì)所有的數(shù)據(jù)與報(bào)警有相關(guān)性的注釋c) 整個(gè)系統(tǒng)要具備實(shí)時(shí)數(shù)據(jù)顯示，圖形、表格、數(shù)據(jù)狀態(tài)、平面圖顯示以及歷史數(shù)據(jù)查詢(xún)等功能。e) 符合電子簽名（CFR 211 PART 11）的相關(guān)要

8、求，防止人為修改系統(tǒng)的參數(shù)配置。f) 系統(tǒng)必須保證能夠輸出任何時(shí)間段的報(bào)告。最后就如何選擇粒子計(jì)數(shù)器作簡(jiǎn)單的說(shuō)明：1. 根據(jù)生產(chǎn)環(huán)境選擇粒子計(jì)數(shù)器 粒子計(jì)數(shù)器必須能耐受必要的消毒劑擦拭，耐受一定濃度的臭氧、甲醛等，具備抗氧化，抗VHP以及防爆的設(shè)計(jì)功能。2. 計(jì)數(shù)器的流量是十分重要 粒子計(jì)數(shù)器是要經(jīng)過(guò)一定流量的空氣監(jiān)測(cè)來(lái)確定粒子的數(shù)量。3. 粒子計(jì)數(shù)器應(yīng)具備要防止發(fā)生氣流倒流的功能。4. 粒子計(jì)數(shù)器的計(jì)量精度對(duì)數(shù)據(jù)真實(shí)性有直接的關(guān)系，精度誤差要控制在萬(wàn)分之五之內(nèi)。5. 粒子計(jì)數(shù)器最好具備數(shù)字化的通訊接口，這樣能有效的保證傳輸數(shù)據(jù)的安全性和時(shí)效性。二、浮游菌監(jiān)測(cè) 新版GMP規(guī)范中對(duì)評(píng)估無(wú)菌生產(chǎn)過(guò)

9、程中的微生物狀況，應(yīng)對(duì)微生物進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)，監(jiān)測(cè)方法有沉降菌法、定量空氣浮游菌采樣法和表面取樣法（如：棉簽擦拭法和接觸碟法）等。1. 潔凈區(qū)微生物監(jiān)測(cè)的動(dòng)態(tài)標(biāo)準(zhǔn)級(jí)別浮游菌cfu/m3沉降菌（90mm）cfu /4小時(shí)表面微生物接觸碟（55mm）cfu /碟5指手套cfu /手套A級(jí)<1<1<1<1B級(jí)10555C級(jí)1005025D級(jí)20010050對(duì)表面和操作人員的監(jiān)測(cè)，應(yīng)在關(guān)鍵操作完成后進(jìn)行。在正常的生產(chǎn)操作監(jiān)測(cè)外，可在系統(tǒng)驗(yàn)證、清潔或消毒等操作完成后增加微生物監(jiān)測(cè)。 潔凈度級(jí)別最終滅菌產(chǎn)品生產(chǎn)操作示例C級(jí)背景下的局部A級(jí)高污染風(fēng)險(xiǎn)的產(chǎn)品灌裝（或灌封）C級(jí)產(chǎn)品灌裝（或灌

10、封）高污染風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品的配制和過(guò)濾眼用制劑、無(wú)菌軟膏劑、無(wú)菌混懸劑等的配制、灌裝（或灌封）直接接觸藥品的包裝材料和器具最終清洗后的處理D級(jí)軋蓋灌裝前物料的準(zhǔn)備產(chǎn)品配制和過(guò)濾（指濃配或采用密閉系統(tǒng)的稀配）直接接觸藥品的包裝材料和器具的最終清洗潔凈度級(jí)別非最終滅菌產(chǎn)品的無(wú)菌生產(chǎn)示例B級(jí)背景下的A級(jí)處于未完全密封狀態(tài)下產(chǎn)品的操作和轉(zhuǎn)運(yùn)，如產(chǎn)品灌裝（或灌封）、分裝、壓塞、軋蓋等灌裝前無(wú)法除菌過(guò)濾的藥液或產(chǎn)品的配制直接接觸藥品的包裝材料、器具滅菌后的裝配以及處于未完全密封狀態(tài)下的轉(zhuǎn)運(yùn)和存放無(wú)菌原料藥的粉碎、過(guò)篩、混合、分裝B級(jí)處于未完全密封狀態(tài)下的產(chǎn)品置于完全密封容器內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)直接接觸藥品的包裝材料、器具滅菌后處于密閉容器內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)和存放C級(jí)灌裝前可除菌過(guò)濾的藥液或產(chǎn)品的配制產(chǎn)品的過(guò)濾D級(jí)直接接觸藥品的包裝材料、器具的最終清洗、裝配或包裝、滅菌浮游菌采樣器安裝樣例 以上資料是在本月21、23日分別在海口和濟(jì)南舉行的潔凈區(qū)環(huán)境動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)研討會(huì)提供了一個(gè)國(guó)外實(shí)施基本思