無菌原料藥生產(chǎn)工藝驗證專業(yè)技術(shù)方案

1、1 概述 12 驗證目的 13 適用范圍 14 職責(zé) 15 驗證人員 16 驗證要求 17 驗證工藝 28 工藝描述 29 取樣計劃及可接受標(biāo)準(zhǔn) 510 驗證過程 611 驗證結(jié)果與評價 812 偏差 1013 穩(wěn)定性試驗 1014 再驗證 下載自 管理資源吧 101 概述1.1 產(chǎn)品描述1.2 公司生產(chǎn)的 * 為無菌原料藥， 其工藝驗證主要為工藝過程的驗證， 包括 精制結(jié)晶、 過濾洗滌烘干、包裝和無菌生產(chǎn)驗證，以及不溶性顆粒的控制。1.3 驗證采用同步驗證，取連續(xù)三批試生產(chǎn)批的數(shù)據(jù)利用制圖（或表）統(tǒng)計分 析方法進行數(shù)據(jù)分析。1.4 本驗證是在廠房設(shè)施驗證、設(shè)備驗證、設(shè)備清洗驗證、工藝用水驗證

2、、無 菌生產(chǎn)驗證已完成的基礎(chǔ)上進行的。2 驗證目的通過驗證證明 * 無菌原料藥的生產(chǎn)工藝處于控制狀態(tài)，所有被定義為關(guān) 鍵工藝及控制參數(shù)范圍已被驗證，此工藝能恒定地生產(chǎn)出符合預(yù)先規(guī)定的質(zhì) 量標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品。3 適用范圍適用于公司 * 無菌原料藥生產(chǎn)工藝的驗證4 職責(zé)4.1 生產(chǎn)技術(shù)部負(fù)責(zé)驗證方案和驗證報告的起草、生產(chǎn)計劃的安排（包括與各 部門的協(xié)調(diào)）。4.2 生產(chǎn)車間負(fù)責(zé)生產(chǎn)的進行和批生產(chǎn)記錄的填寫。4.3 質(zhì)量管理部負(fù)責(zé)檢驗方法的驗證和中間過程、產(chǎn)品的檢測。4.4 驗證工作組負(fù)責(zé)驗證方案和驗證報告的審核和批準(zhǔn)。5 驗證人員姓 名 所在部門職 務(wù) 驗證分工6 驗證要求備注6.1 所有原輔料必須通過各

3、個原輔料測試標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的所有項目 主要原輔料檢測情況 原輔料名稱 產(chǎn)地 批號 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 檢測結(jié)果 檢測報告編號 結(jié)論6.2 所有儀器、儀表均校驗合格，所有設(shè)備性能確認(rèn)完好6.2.1 儀 器、儀表校驗情況儀器、儀表名稱編號型號測量范圍精度校驗情況校驗人 備注622主要設(shè)備驗證情況設(shè)備名稱驗證時間驗證結(jié)果驗證主管結(jié)晶罐過濾洗滌干燥器（三合一）6.3取樣：本驗證不論何種樣品的取樣均采用B、M、E制度，即開始、中間和末了，將樣品分成三個1/3部分，在每個部分中取樣，開始的1/3為B ;中 間的1/3為M，末了的1/3為E。驗證時的取樣除常規(guī)取樣點外，還必須增加額外的取樣點。每個部位的樣品，必須單獨測試有

4、關(guān)項目。7驗證工藝操作規(guī)程、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及存放地點編號存放地點備注名稱*無菌原料藥操作規(guī)程*無菌原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 無菌過濾驗證方案8工藝描述8.1工藝流程圖及工序管理點工藝流程圖A、溶劑）一活性炭溶解Ik.脫色-r菌液V、r溶解脫色亦劑活性炭BB菌液產(chǎn)品工序管理點工序質(zhì)量控制點控制項目控制指標(biāo)檢驗方法頻次A無菌液澄明度 8點目測1 次 /批精制B無菌液澄明度 8點目測1 次 /批攪拌速度Hz變頻器1 次 /批結(jié)晶溫度C溫度計隨時洗滌溶劑量L計量2 次 /批過洗滌洗滌溶劑濾澄明度 8點目測1 次 /批洗滌澄明度 8點目測1 次 /批干 燥干燥真空度w -0.09MPa真空表隨時溫度C溫度計隨時8.2

5、工藝過程簡介8.2.1 無菌液 A 制備將*L溶劑放入不銹鋼反應(yīng)鍋中，開攪拌投入 *Kg原料A，升溫至 * C,待A全部溶解后，加活性炭*kg，攪拌*分鐘，將料液放入壓濾罐壓 入預(yù)過濾間中間貯罐中，反應(yīng)鍋用溶劑淋洗，也經(jīng)壓濾罐壓入貯罐。將中間貯罐中的A溶液經(jīng)0.45 pm鈦棒和0.22 濾芯精濾壓濾到結(jié)晶罐。8.2.2 無菌液 B 制備同 操作，得到無菌液 B。8.2.3 成鹽結(jié)晶開結(jié)晶鍋攪拌，調(diào)節(jié)攪拌速度至*Hz，于* C以*L/min速度滴加經(jīng)精 濾的無菌液B，滴畢，調(diào)節(jié)攪拌速度為*Hz攪拌*分鐘，靜置*分鐘。8.2.4 過濾、洗滌、干燥將結(jié)晶液放入過濾洗滌干燥器（三合一）中，抽真空過濾、

6、濾干，放入*L 溶劑打漿洗一次，浸泡 * 分鐘，再抽真空過濾，壓干，再放入 *L 丙酮 重復(fù)上述操作，壓干后。將夾套內(nèi)通入* C熱水抽真空干燥，取樣測水份合 格（水份w 4.0%）后，出粉。8.3 關(guān)鍵工藝步驟關(guān)鍵參數(shù)及目標(biāo)控制值溶解溶解溫度* c溶液澄清溶解時間*minA無菌液制脫色、脫色時間*min細(xì)菌內(nèi)毒素w備預(yù)過濾0.25EU/ml精濾濾材孔徑起泡點試驗合格（無菌過微生物0.22 m微生物w 10個/100ml濾）澄明度* c不溶性微粒w 8點溶解溶解時間溶液澄清*minB無菌液制 備脫色、脫色時間細(xì)菌內(nèi)毒素w預(yù)過濾*min0.25EU/ml精濾濾材孔徑起泡點試驗合格（無菌過微生物0.

7、22 m微生物w 10個/100ml濾）澄明度不溶性微粒w 8點滴加溫度* c滴加速度*L/min結(jié)晶完全成鹽結(jié)晶滴加滴加攪拌速度 滴加滴加時間*Hz *min（測母液中A以及產(chǎn) 品含量）攪拌速度 攪拌攪拌時間* Hz*min靜置靜置時間*分鐘過濾濾材及孔徑20卩m燒結(jié)板過濾時間w母液中產(chǎn)品含量w %過濾、初洗滌溶劑用量總雜質(zhì)A殘留量w洗滌浸泡時間洗滌、再洗滌溶劑用量0.1%干燥、干燥浸泡時間 熱水溫度 真空度干燥時間水份w 4%8.4成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)工藝過程關(guān)鍵工藝參數(shù)工藝參數(shù)限度目標(biāo)控制值表1質(zhì)量指標(biāo)指標(biāo)名 稱中國藥典2000年版內(nèi)控指標(biāo)9取樣計劃及可接受標(biāo)準(zhǔn) 工藝步驟取樣部位、頻次溶解溶液、

8、1次/批A無菌液的脫色溶液、1次/批制備過濾溶液、1次/批溶解溶液、1次/批B脫色溶液、1次/批無菌溶液過濾溶液、1次/批精制結(jié)晶液、1次/批檢測項目可接受標(biāo)準(zhǔn)澄清度小于3#濁度標(biāo)準(zhǔn)顏色溶液色w 3號黃色或黃綠色標(biāo)準(zhǔn)細(xì)菌內(nèi)毒素細(xì)菌內(nèi)毒素w 0.25EU/ml澄明度w 8點細(xì)困數(shù)w 10 個/100ml澄清度小于3#濁度標(biāo)準(zhǔn)顏色溶液色w 3號黃色或黃綠色標(biāo)準(zhǔn)細(xì)菌內(nèi)毒素細(xì)菌內(nèi)毒素w 0.25EU/ml澄明度w 8點細(xì)困數(shù)w 10 個/100mlA含量w 1%工藝步驟過濾洗滌過濾洗滌取樣部位、頻次檢測項目可接受標(biāo)準(zhǔn)母液產(chǎn)品 含量w 1%結(jié)晶物（按原則）雜質(zhì)含量最終w 0.1%（二部）指標(biāo)夕卜觀白色或

9、類白色粉末白色或類白色粉末或結(jié)晶性粉末或結(jié)晶性粉末比旋度（按無水物計算）+ 154。+ 167 + 154。+ 167 鑒另y符合規(guī)定符合規(guī)定溶液的澄清度 97.0 99.06小時取樣 干燥烘干成品7小時取樣水份 1.0%8小時取樣 包裝成品/隨時全檢符合質(zhì)量指標(biāo)10驗證過程10.1驗證前的準(zhǔn)備與滅菌潔凈區(qū)的清潔與消毒原輔料檢驗合格所有的標(biāo)準(zhǔn)、崗位操作法、崗位操作規(guī)程應(yīng)批準(zhǔn)10.2操作依據(jù)生產(chǎn)操作規(guī)程清潔規(guī)程無菌過濾工藝驗證10.3 A無菌濾液的制備在過濾前后對過濾器進行起泡點試驗 起泡點壓力與濾膜孔徑的關(guān)系：孑L 徑，m0.10.220.45最低起泡點壓力MPa0.670.400.24根據(jù)所

10、選用的濾膜孔徑大小，查看相應(yīng)的最低起泡點壓力，若實測的起泡點 壓力明顯低于該值，則說明濾膜有破損或安裝不嚴(yán)密。起泡點壓力結(jié)論 記錄人/日期復(fù)核人/日期 備注過濾（前）過濾（后）在溶解過程中，抽樣觀察溶液澄清度 編號起始點BME澄清度記錄人/日期復(fù)核人/日期無菌過濾后，抽樣檢測澄明度、細(xì)菌內(nèi)毒素和細(xì)菌數(shù)編號起始點BME取樣量澄明度細(xì)菌數(shù)細(xì)菌內(nèi)毒素取樣人/日期培養(yǎng)記錄10.4 B無菌濾液制備1041在過濾前后對過濾器進行起泡點試驗 起泡點壓力與濾膜孔徑的關(guān)系：孑L 徑， im0.10.220.45最低起泡點壓力MPa0.670.400.24根據(jù)所選用的濾膜孔徑大小，查看相應(yīng)的最低起泡點壓力，若實測

11、的起泡點 壓力明顯低于該值，則說明濾膜有破損或安裝不嚴(yán)密。起泡點壓力結(jié)論記錄人/日期 復(fù)核人/日期 備注過濾（前） 過濾（后）在溶解過程中，抽樣觀察溶液澄清度編號起始點BME澄清度記錄人/日期復(fù)核人/日期無菌過濾后，抽樣檢測澄明度、細(xì)菌內(nèi)毒素和細(xì)菌數(shù) 編號起始點BME取樣量澄明度 細(xì)菌數(shù)細(xì)菌內(nèi)毒素 取樣人/日期 培養(yǎng)記錄10.5成鹽、結(jié)晶，抽取結(jié)晶液，將結(jié)晶液經(jīng)0.22卩m過濾膜過濾后，液相中 A滴加速度（L/min）的含量溫度C）滴加起止時間攪拌速度攪拌起止時間速度靜置 起止 時間取樣檢測結(jié)果檢測人/日期操作人/日期10.6過濾、洗滌、干燥分離結(jié)束后，抽取母液的樣品檢測母液中產(chǎn)品的含量（包括

12、母液中可能 出現(xiàn)的結(jié)晶）。方法：將5000ml母液經(jīng)0.2卩m過濾器過濾，將殘渣烘干稱重。母液中產(chǎn)品含量（mg/ml）記錄人/日期復(fù)核人/日期洗滌抽取未洗滌時、洗滌1/2及洗滌完畢后結(jié)晶物，進行雜質(zhì)含量測定 洗滌劑用量洗滌成品雜質(zhì)殘留量檢測1/2未洗滌0第一次第二次 110.6.3 烘干抽取烘料 6 小時、真空度7 小時、溫度水份檢測6 小時7 小時8 小時后的烘干物，進行水份測定8 小時記錄人/日期復(fù)核人 /日期10.6.4 包裝 抽取包裝后的成品，進行全檢10.6.4.1 檢測報告11 驗證結(jié)果與評價11.1 驗證批號批 次 批 號 驗證規(guī)模 生產(chǎn)日期12311.2 關(guān)鍵工藝參數(shù)驗證結(jié)果表骨口.序號12工藝步 驟關(guān)鍵工 藝參數(shù) 描述關(guān)鍵參 數(shù)限度驗證批工藝參數(shù)第一批 第二批 第三批3偏差及原因：11.3 收率收率批號預(yù)定收率產(chǎn)量 收率11.4 產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)品質(zhì)量驗證結(jié)果表化驗項目質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)第一批檢驗結(jié)果第二批第三批偏差及原因：11.5無菌過濾的效能工藝步驟檢測項目第一批第二批第三批澄明度A無菌液的制備細(xì)菌內(nèi)毒素細(xì)菌數(shù)澄明度B無菌液的制備細(xì)菌內(nèi)毒素細(xì)菌數(shù)偏差及原因：11.6過濾洗滌工藝的效能HLPC純度標(biāo)準(zhǔn)第一批第二批第三批總雜質(zhì)偏差