無(wú)菌原料藥生產(chǎn)工藝驗(yàn)證專業(yè)技術(shù)方案

1、1 概述 12 驗(yàn)證目的 13 適用范圍 14 職責(zé) 15 驗(yàn)證人員 16 驗(yàn)證要求 17 驗(yàn)證工藝 28 工藝描述 29 取樣計(jì)劃及可接受標(biāo)準(zhǔn) 510 驗(yàn)證過(guò)程 611 驗(yàn)證結(jié)果與評(píng)價(jià) 812 偏差 1013 穩(wěn)定性試驗(yàn) 1014 再驗(yàn)證 下載自 管理資源吧 101 概述1.1 產(chǎn)品描述1.2 公司生產(chǎn)的 * 為無(wú)菌原料藥， 其工藝驗(yàn)證主要為工藝過(guò)程的驗(yàn)證， 包括 精制結(jié)晶、 過(guò)濾洗滌烘干、包裝和無(wú)菌生產(chǎn)驗(yàn)證，以及不溶性顆粒的控制。1.3 驗(yàn)證采用同步驗(yàn)證，取連續(xù)三批試生產(chǎn)批的數(shù)據(jù)利用制圖（或表）統(tǒng)計(jì)分 析方法進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。1.4 本驗(yàn)證是在廠房設(shè)施驗(yàn)證、設(shè)備驗(yàn)證、設(shè)備清洗驗(yàn)證、工藝用水驗(yàn)證

2、、無(wú) 菌生產(chǎn)驗(yàn)證已完成的基礎(chǔ)上進(jìn)行的。2 驗(yàn)證目的通過(guò)驗(yàn)證證明 * 無(wú)菌原料藥的生產(chǎn)工藝處于控制狀態(tài)，所有被定義為關(guān) 鍵工藝及控制參數(shù)范圍已被驗(yàn)證，此工藝能恒定地生產(chǎn)出符合預(yù)先規(guī)定的質(zhì) 量標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品。3 適用范圍適用于公司 * 無(wú)菌原料藥生產(chǎn)工藝的驗(yàn)證4 職責(zé)4.1 生產(chǎn)技術(shù)部負(fù)責(zé)驗(yàn)證方案和驗(yàn)證報(bào)告的起草、生產(chǎn)計(jì)劃的安排（包括與各 部門(mén)的協(xié)調(diào)）。4.2 生產(chǎn)車間負(fù)責(zé)生產(chǎn)的進(jìn)行和批生產(chǎn)記錄的填寫(xiě)。4.3 質(zhì)量管理部負(fù)責(zé)檢驗(yàn)方法的驗(yàn)證和中間過(guò)程、產(chǎn)品的檢測(cè)。4.4 驗(yàn)證工作組負(fù)責(zé)驗(yàn)證方案和驗(yàn)證報(bào)告的審核和批準(zhǔn)。5 驗(yàn)證人員姓 名 所在部門(mén)職 務(wù) 驗(yàn)證分工6 驗(yàn)證要求備注6.1 所有原輔料必須通過(guò)各

3、個(gè)原輔料測(cè)試標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的所有項(xiàng)目 主要原輔料檢測(cè)情況 原輔料名稱 產(chǎn)地 批號(hào) 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 檢測(cè)結(jié)果 檢測(cè)報(bào)告編號(hào) 結(jié)論6.2 所有儀器、儀表均校驗(yàn)合格，所有設(shè)備性能確認(rèn)完好6.2.1 儀 器、儀表校驗(yàn)情況儀器、儀表名稱編號(hào)型號(hào)測(cè)量范圍精度校驗(yàn)情況校驗(yàn)人 備注622主要設(shè)備驗(yàn)證情況設(shè)備名稱驗(yàn)證時(shí)間驗(yàn)證結(jié)果驗(yàn)證主管結(jié)晶罐過(guò)濾洗滌干燥器（三合一）6.3取樣：本驗(yàn)證不論何種樣品的取樣均采用B、M、E制度，即開(kāi)始、中間和末了，將樣品分成三個(gè)1/3部分，在每個(gè)部分中取樣，開(kāi)始的1/3為B ;中 間的1/3為M，末了的1/3為E。驗(yàn)證時(shí)的取樣除常規(guī)取樣點(diǎn)外，還必須增加額外的取樣點(diǎn)。每個(gè)部位的樣品，必須單獨(dú)測(cè)試有

4、關(guān)項(xiàng)目。7驗(yàn)證工藝操作規(guī)程、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及存放地點(diǎn)編號(hào)存放地點(diǎn)備注名稱*無(wú)菌原料藥操作規(guī)程*無(wú)菌原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 無(wú)菌過(guò)濾驗(yàn)證方案8工藝描述8.1工藝流程圖及工序管理點(diǎn)工藝流程圖A、溶劑）一活性炭溶解Ik.脫色-r菌液V、r溶解脫色亦劑活性炭BB菌液產(chǎn)品工序管理點(diǎn)工序質(zhì)量控制點(diǎn)控制項(xiàng)目控制指標(biāo)檢驗(yàn)方法頻次A無(wú)菌液澄明度 8點(diǎn)目測(cè)1 次 /批精制B無(wú)菌液澄明度 8點(diǎn)目測(cè)1 次 /批攪拌速度Hz變頻器1 次 /批結(jié)晶溫度C溫度計(jì)隨時(shí)洗滌溶劑量L計(jì)量2 次 /批過(guò)洗滌洗滌溶劑濾澄明度 8點(diǎn)目測(cè)1 次 /批洗滌澄明度 8點(diǎn)目測(cè)1 次 /批干 燥干燥真空度w -0.09MPa真空表隨時(shí)溫度C溫度計(jì)隨時(shí)8.2

5、工藝過(guò)程簡(jiǎn)介8.2.1 無(wú)菌液 A 制備將*L溶劑放入不銹鋼反應(yīng)鍋中，開(kāi)攪拌投入 *Kg原料A，升溫至 * C,待A全部溶解后，加活性炭*kg，攪拌*分鐘，將料液放入壓濾罐壓 入預(yù)過(guò)濾間中間貯罐中，反應(yīng)鍋用溶劑淋洗，也經(jīng)壓濾罐壓入貯罐。將中間貯罐中的A溶液經(jīng)0.45 pm鈦棒和0.22 濾芯精濾壓濾到結(jié)晶罐。8.2.2 無(wú)菌液 B 制備同 操作，得到無(wú)菌液 B。8.2.3 成鹽結(jié)晶開(kāi)結(jié)晶鍋攪拌，調(diào)節(jié)攪拌速度至*Hz，于* C以*L/min速度滴加經(jīng)精 濾的無(wú)菌液B，滴畢，調(diào)節(jié)攪拌速度為*Hz攪拌*分鐘，靜置*分鐘。8.2.4 過(guò)濾、洗滌、干燥將結(jié)晶液放入過(guò)濾洗滌干燥器（三合一）中，抽真空過(guò)濾、

6、濾干，放入*L 溶劑打漿洗一次，浸泡 * 分鐘，再抽真空過(guò)濾，壓干，再放入 *L 丙酮 重復(fù)上述操作，壓干后。將夾套內(nèi)通入* C熱水抽真空干燥，取樣測(cè)水份合 格（水份w 4.0%）后，出粉。8.3 關(guān)鍵工藝步驟關(guān)鍵參數(shù)及目標(biāo)控制值溶解溶解溫度* c溶液澄清溶解時(shí)間*minA無(wú)菌液制脫色、脫色時(shí)間*min細(xì)菌內(nèi)毒素w備預(yù)過(guò)濾0.25EU/ml精濾濾材孔徑起泡點(diǎn)試驗(yàn)合格（無(wú)菌過(guò)微生物0.22 m微生物w 10個(gè)/100ml濾）澄明度* c不溶性微粒w 8點(diǎn)溶解溶解時(shí)間溶液澄清*minB無(wú)菌液制 備脫色、脫色時(shí)間細(xì)菌內(nèi)毒素w預(yù)過(guò)濾*min0.25EU/ml精濾濾材孔徑起泡點(diǎn)試驗(yàn)合格（無(wú)菌過(guò)微生物0.

7、22 m微生物w 10個(gè)/100ml濾）澄明度不溶性微粒w 8點(diǎn)滴加溫度* c滴加速度*L/min結(jié)晶完全成鹽結(jié)晶滴加滴加攪拌速度 滴加滴加時(shí)間*Hz *min（測(cè)母液中A以及產(chǎn) 品含量）攪拌速度 攪拌攪拌時(shí)間* Hz*min靜置靜置時(shí)間*分鐘過(guò)濾濾材及孔徑20卩m燒結(jié)板過(guò)濾時(shí)間w母液中產(chǎn)品含量w %過(guò)濾、初洗滌溶劑用量總雜質(zhì)A殘留量w洗滌浸泡時(shí)間洗滌、再洗滌溶劑用量0.1%干燥、干燥浸泡時(shí)間 熱水溫度 真空度干燥時(shí)間水份w 4%8.4成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)工藝過(guò)程關(guān)鍵工藝參數(shù)工藝參數(shù)限度目標(biāo)控制值表1質(zhì)量指標(biāo)指標(biāo)名 稱中國(guó)藥典2000年版內(nèi)控指標(biāo)9取樣計(jì)劃及可接受標(biāo)準(zhǔn) 工藝步驟取樣部位、頻次溶解溶液、

8、1次/批A無(wú)菌液的脫色溶液、1次/批制備過(guò)濾溶液、1次/批溶解溶液、1次/批B脫色溶液、1次/批無(wú)菌溶液過(guò)濾溶液、1次/批精制結(jié)晶液、1次/批檢測(cè)項(xiàng)目可接受標(biāo)準(zhǔn)澄清度小于3#濁度標(biāo)準(zhǔn)顏色溶液色w 3號(hào)黃色或黃綠色標(biāo)準(zhǔn)細(xì)菌內(nèi)毒素細(xì)菌內(nèi)毒素w 0.25EU/ml澄明度w 8點(diǎn)細(xì)困數(shù)w 10 個(gè)/100ml澄清度小于3#濁度標(biāo)準(zhǔn)顏色溶液色w 3號(hào)黃色或黃綠色標(biāo)準(zhǔn)細(xì)菌內(nèi)毒素細(xì)菌內(nèi)毒素w 0.25EU/ml澄明度w 8點(diǎn)細(xì)困數(shù)w 10 個(gè)/100mlA含量w 1%工藝步驟過(guò)濾洗滌過(guò)濾洗滌取樣部位、頻次檢測(cè)項(xiàng)目可接受標(biāo)準(zhǔn)母液產(chǎn)品 含量w 1%結(jié)晶物（按原則）雜質(zhì)含量最終w 0.1%（二部）指標(biāo)夕卜觀白色或

9、類白色粉末白色或類白色粉末或結(jié)晶性粉末或結(jié)晶性粉末比旋度（按無(wú)水物計(jì)算）+ 154。+ 167 + 154。+ 167 鑒另y符合規(guī)定符合規(guī)定溶液的澄清度 97.0 99.06小時(shí)取樣 干燥烘干成品7小時(shí)取樣水份 1.0%8小時(shí)取樣 包裝成品/隨時(shí)全檢符合質(zhì)量指標(biāo)10驗(yàn)證過(guò)程10.1驗(yàn)證前的準(zhǔn)備與滅菌潔凈區(qū)的清潔與消毒原輔料檢驗(yàn)合格所有的標(biāo)準(zhǔn)、崗位操作法、崗位操作規(guī)程應(yīng)批準(zhǔn)10.2操作依據(jù)生產(chǎn)操作規(guī)程清潔規(guī)程無(wú)菌過(guò)濾工藝驗(yàn)證10.3 A無(wú)菌濾液的制備在過(guò)濾前后對(duì)過(guò)濾器進(jìn)行起泡點(diǎn)試驗(yàn) 起泡點(diǎn)壓力與濾膜孔徑的關(guān)系：孑L 徑，m0.10.220.45最低起泡點(diǎn)壓力MPa0.670.400.24根據(jù)所

10、選用的濾膜孔徑大小，查看相應(yīng)的最低起泡點(diǎn)壓力，若實(shí)測(cè)的起泡點(diǎn) 壓力明顯低于該值，則說(shuō)明濾膜有破損或安裝不嚴(yán)密。起泡點(diǎn)壓力結(jié)論 記錄人/日期復(fù)核人/日期 備注過(guò)濾（前）過(guò)濾（后）在溶解過(guò)程中，抽樣觀察溶液澄清度 編號(hào)起始點(diǎn)BME澄清度記錄人/日期復(fù)核人/日期無(wú)菌過(guò)濾后，抽樣檢測(cè)澄明度、細(xì)菌內(nèi)毒素和細(xì)菌數(shù)編號(hào)起始點(diǎn)BME取樣量澄明度細(xì)菌數(shù)細(xì)菌內(nèi)毒素取樣人/日期培養(yǎng)記錄10.4 B無(wú)菌濾液制備1041在過(guò)濾前后對(duì)過(guò)濾器進(jìn)行起泡點(diǎn)試驗(yàn) 起泡點(diǎn)壓力與濾膜孔徑的關(guān)系：孑L 徑， im0.10.220.45最低起泡點(diǎn)壓力MPa0.670.400.24根據(jù)所選用的濾膜孔徑大小，查看相應(yīng)的最低起泡點(diǎn)壓力，若實(shí)測(cè)

11、的起泡點(diǎn) 壓力明顯低于該值，則說(shuō)明濾膜有破損或安裝不嚴(yán)密。起泡點(diǎn)壓力結(jié)論記錄人/日期 復(fù)核人/日期 備注過(guò)濾（前） 過(guò)濾（后）在溶解過(guò)程中，抽樣觀察溶液澄清度編號(hào)起始點(diǎn)BME澄清度記錄人/日期復(fù)核人/日期無(wú)菌過(guò)濾后，抽樣檢測(cè)澄明度、細(xì)菌內(nèi)毒素和細(xì)菌數(shù) 編號(hào)起始點(diǎn)BME取樣量澄明度 細(xì)菌數(shù)細(xì)菌內(nèi)毒素 取樣人/日期 培養(yǎng)記錄10.5成鹽、結(jié)晶，抽取結(jié)晶液，將結(jié)晶液經(jīng)0.22卩m過(guò)濾膜過(guò)濾后，液相中 A滴加速度（L/min）的含量溫度C）滴加起止時(shí)間攪拌速度攪拌起止時(shí)間速度靜置 起止 時(shí)間取樣檢測(cè)結(jié)果檢測(cè)人/日期操作人/日期10.6過(guò)濾、洗滌、干燥分離結(jié)束后，抽取母液的樣品檢測(cè)母液中產(chǎn)品的含量（包括

12、母液中可能 出現(xiàn)的結(jié)晶）。方法：將5000ml母液經(jīng)0.2卩m過(guò)濾器過(guò)濾，將殘?jiān)娓煞Q重。母液中產(chǎn)品含量（mg/ml）記錄人/日期復(fù)核人/日期洗滌抽取未洗滌時(shí)、洗滌1/2及洗滌完畢后結(jié)晶物，進(jìn)行雜質(zhì)含量測(cè)定 洗滌劑用量洗滌成品雜質(zhì)殘留量檢測(cè)1/2未洗滌0第一次第二次 110.6.3 烘干抽取烘料 6 小時(shí)、真空度7 小時(shí)、溫度水份檢測(cè)6 小時(shí)7 小時(shí)8 小時(shí)后的烘干物，進(jìn)行水份測(cè)定8 小時(shí)記錄人/日期復(fù)核人 /日期10.6.4 包裝 抽取包裝后的成品，進(jìn)行全檢10.6.4.1 檢測(cè)報(bào)告11 驗(yàn)證結(jié)果與評(píng)價(jià)11.1 驗(yàn)證批號(hào)批 次 批 號(hào) 驗(yàn)證規(guī)模 生產(chǎn)日期12311.2 關(guān)鍵工藝參數(shù)驗(yàn)證結(jié)果表骨口.序號(hào)12工藝步 驟關(guān)鍵工 藝參數(shù) 描述關(guān)鍵參 數(shù)限度驗(yàn)證批工藝參數(shù)第一批 第二批 第三批3偏差及原因：11.3 收率收率批號(hào)預(yù)定收率產(chǎn)量 收率11.4 產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)品質(zhì)量驗(yàn)證結(jié)果表化驗(yàn)項(xiàng)目質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)第一批檢驗(yàn)結(jié)果第二批第三批偏差及原因：11.5無(wú)菌過(guò)濾的效能工藝步驟檢測(cè)項(xiàng)目第一批第二批第三批澄明度A無(wú)菌液的制備細(xì)菌內(nèi)毒素細(xì)菌數(shù)澄明度B無(wú)菌液的制備細(xì)菌內(nèi)毒素細(xì)菌數(shù)偏差及原因：11.6過(guò)濾洗滌工藝的效能HLPC純度標(biāo)準(zhǔn)第一批第二批第三批總雜質(zhì)偏差