化療相關(guān)性肝損傷診治

1、化療相關(guān)性肝損傷診治化療相關(guān)性肝損傷診治 內(nèi)容提要藥物性肝損傷概況和診斷藥物性肝損傷概況和診斷2 2引起肝損傷的常見化療藥物、劑量調(diào)整引起肝損傷的常見化療藥物、劑量調(diào)整1 13 3 藥物性肝損傷的高危因素藥物性肝損傷的高危因素藥物性肝損傷的防治藥物性肝損傷的防治4 4v drug-induced liver injury,DILIdrug-induced liver injury,DILI，是指人體暴露于常規(guī)劑是指人體暴露于常規(guī)劑量或高劑量藥物后，因藥物本身或其代謝產(chǎn)物對肝臟的量或高劑量藥物后，因藥物本身或其代謝產(chǎn)物對肝臟的直接直接毒性毒性，或人體對藥物或其代謝產(chǎn)物產(chǎn)生過敏或代謝，或人體對藥物

2、或其代謝產(chǎn)物產(chǎn)生過敏或代謝特異質(zhì)反特異質(zhì)反應(yīng)應(yīng)，而導(dǎo)致的肝臟損傷，而導(dǎo)致的肝臟損傷v 臨床表現(xiàn)可以從無任何癥狀，發(fā)展到急性肝衰竭（臨床表現(xiàn)可以從無任何癥狀，發(fā)展到急性肝衰竭（acute acute liver failure, ALFliver failure, ALF）甚至死亡）甚至死亡藥物性肝損傷藥物性肝損傷1 Pharmacoepidemiol Drug Saf, 1999,8(4): 275-283.2 Eur J Clin Pharmacol, 2005,61(2): 135-143.3 Eur J Gastroenterol Hepatol, 2007, 19(1): 15-20.

3、4 Pharmacoepidemiol Drug Saf, 2006, 15(4): 241-243.藥物性肝損傷的流行病學(xué)美國在新英格蘭雜志報(bào)道：美國在新英格蘭雜志報(bào)道：占住院肝病患者的占住院肝病患者的2%2%5%5%占成人肝病患者的占成人肝病患者的10%10%占暴發(fā)性肝衰竭的占暴發(fā)性肝衰竭的25%-50%25%-50%我國我國 ：占住院肝病患者的占住院肝病患者的 1%5% 占急性肝炎患者的占急性肝炎患者的10% 占暴發(fā)性肝炎患者的占暴發(fā)性肝炎患者的12.2% 中國中國DILIDILI數(shù)據(jù)數(shù)據(jù)- -抗腫瘤藥物高居第抗腫瘤藥物高居第5 5位位v匯總1994-2011年公開發(fā)表的279項(xiàng)中國DI

4、LI研究論文v共納入24112例患者，系統(tǒng)分析了中國DILI的藥物構(gòu)成狀況5Eur J Gastroenterol Hepatol.2013; 25:825829.最常見的五類藥物依次為 1. 抗結(jié)核藥-31.3% 2. 中草藥-18.6% 3. 抗生素-9.7% 4. 非甾體抗炎藥-7.6% 5.5. 抗腫瘤藥抗腫瘤藥-4.7%-4.7%抗腫瘤藥物與急性肝衰竭抗腫瘤藥物與急性肝衰竭2013年回顧分析38個(gè)國家，63706370例肝衰竭患者結(jié)果顯示:DILI引起的ALF的藥物中，抗腫瘤藥物位居第第2 2位位(11.9%)11.9%)的急性肝衰竭由抗腫瘤藥物引起21 Ann Intern Med

5、. 2002;137(12):94754.2 J Clin Pharmacol. 2013;53(4):435-43. 20022002年，美國一項(xiàng)調(diào)查研究表明，年，美國一項(xiàng)調(diào)查研究表明，DILIDILI已取代已取代HBVHBV感染成為感染成為引起引起ALFALF的第一病因的第一病因11vStep1.Step1.最初的細(xì)胞損傷：直接細(xì)最初的細(xì)胞損傷：直接細(xì)胞應(yīng)激、線粒體抑制或代謝異常、胞應(yīng)激、線粒體抑制或代謝異常、特異免疫反應(yīng)特異免疫反應(yīng) 導(dǎo)致炎癥細(xì)胞因子的釋放vStep2.Step2.線粒體功能損傷線粒體功能損傷vStep3.Step3.細(xì)胞凋亡及細(xì)胞壞死細(xì)胞凋亡及細(xì)胞壞死1 Russman

6、n S, et al. Curr Med Chem. 2009; 16(23): 3041-3053.2 Dahab A A, et al. Anal Methods. 2012; 4: 1887-1902.DILIDILI機(jī)制機(jī)制-3-3步模型步模型炎癥的循環(huán)級聯(lián)放大反應(yīng)v DILIDILI激活的免疫細(xì)胞激活的免疫細(xì)胞/ /反應(yīng)產(chǎn)生反應(yīng)產(chǎn)生炎癥介質(zhì)導(dǎo)致肝細(xì)胞死亡導(dǎo)致肝細(xì)胞死亡v 壞死的肝細(xì)胞釋放壞死的肝細(xì)胞釋放炎癥因子，發(fā)生，發(fā)生炎癥反應(yīng)，循環(huán)作用刺激，循環(huán)作用刺激DILI DILI Step13Step13，對肝細(xì)胞死亡通路進(jìn)一步發(fā)揮促進(jìn)、調(diào)節(jié)作用，對肝細(xì)胞死亡通路進(jìn)一步發(fā)揮促進(jìn)、調(diào)節(jié)作用

7、1 Holt M P, et al. The AAPS Journal. 2006; 8 (1) Article 6.2 Russmann S, et al. Curr Med Chem. 2009; 16(23): 3041-3053.哪個(gè)因素在藥肝發(fā)生中哪個(gè)因素在藥肝發(fā)生中發(fā)揮始動作用？發(fā)揮始動作用？1 1）氧化應(yīng)激及免疫）氧化應(yīng)激及免疫2 2）炎癥）炎癥哪個(gè)因素直接導(dǎo)致哪個(gè)因素直接導(dǎo)致DILIDILI？炎癥為主炎癥為主哪個(gè)因素貫穿哪個(gè)因素貫穿DILIDILI發(fā)生發(fā)生全過程全過程? ?1 1）氧化應(yīng)激）氧化應(yīng)激2 2）炎癥）炎癥3 3）關(guān)鍵環(huán)節(jié)：炎癥級聯(lián)放大，壞關(guān)鍵環(huán)節(jié)：炎癥級聯(lián)放大，壞死

8、死炎癥炎癥凋亡凋亡/ /壞死壞死藥物性肝損傷-排他性診斷v急性急性 90%90%以上，以上，3 3個(gè)月為界。慢性不足個(gè)月為界。慢性不足10%10%，少數(shù)膽，少數(shù)膽汁淤積型延遲（汁淤積型延遲（11年）。年）。v多發(fā)生于給藥后多發(fā)生于給藥后5-905-90天。天。v診斷依據(jù)：基于病史、可疑用藥、除外其他肝病。診斷依據(jù)：基于病史、可疑用藥、除外其他肝病。DILIDILI的的臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)：絕大多數(shù)輕癥患者沒有相應(yīng)的臨床癥狀，絕大多數(shù)輕癥患者沒有相應(yīng)的臨床癥狀，少數(shù)有非特異性少數(shù)有非特異性癥狀，癥狀明顯者多為重癥癥狀，癥狀明顯者多為重癥DILIDILI的的生化指標(biāo)生化指標(biāo)：谷丙轉(zhuǎn)氨酶（谷丙轉(zhuǎn)氨酶（A

9、LTALT）：主要指標(biāo)，用于監(jiān)測和調(diào)整藥物用量）：主要指標(biāo)，用于監(jiān)測和調(diào)整藥物用量谷草轉(zhuǎn)氨酶（谷草轉(zhuǎn)氨酶（ASTAST）：）：ALT ALT 的補(bǔ)充檢查指標(biāo)，不能單獨(dú)使用的補(bǔ)充檢查指標(biāo)，不能單獨(dú)使用堿性磷酸酶（堿性磷酸酶（APLAPL）：膽汁型和重型）：膽汁型和重型DILIDILI的特異性參考指標(biāo)的特異性參考指標(biāo)總膽紅素（總膽紅素（TBTB）：反應(yīng)肝細(xì)胞損傷、預(yù)后和分型的重要指標(biāo)）：反應(yīng)肝細(xì)胞損傷、預(yù)后和分型的重要指標(biāo)有與DILI發(fā)病規(guī)律相一致的時(shí)序關(guān)系：初次用藥后出現(xiàn)肝損傷的潛伏期一般在59O d內(nèi)。停藥后出現(xiàn)肝細(xì)胞型損傷的潛伏期 15 d，出現(xiàn)膽汁淤積型和混合型肝損傷的潛伏期 30 d (

10、除慢代謝藥物外) 。有停藥后，肝細(xì)胞損傷型的血清ALT峰值水平在8 d內(nèi)下降 5O(高度提示)，或30 d內(nèi)下降 5O% (提示)；膽汁淤積型和混合型的血清ALP或TB峰值水平在180 d內(nèi)下降 5O%（提示） 既往是否有該藥導(dǎo)致肝損傷的相關(guān)報(bào)道。必須排除其他病因或疾病所致的肝損傷。再次用藥反應(yīng)陽性：有再次用藥后肝損傷復(fù)發(fā)史，肝酶活性水平升高至少大于正常值上限的2倍。符合以上診斷標(biāo)準(zhǔn)的 + ，或前3項(xiàng)中有2項(xiàng)符，加上第項(xiàng)，可基本診斷為藥物性肝損傷DILI臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)不符合藥物性肝損傷的常見潛伏期。即服藥前已出現(xiàn)肝損傷，或停藥后發(fā)生肝細(xì)胞型損傷的間期 15 d，發(fā)生膽汁淤積型或混合型肝損傷 3O

11、 d(除慢代謝藥物外)。 停藥后肝臟異常升高指標(biāo)不能迅速恢復(fù)。在肝細(xì)胞損傷型中，血清ALT峰值水平在30 d內(nèi)下降 5O% ；在膽汁淤積型或混合型中，血清ALP或TB峰值水平在180 d內(nèi)下降2ULN、且ALT/ALP52、膽汁淤積型：ALP2ULN、ALT/ALP2ULN，且ALT/ALP:2-5嚴(yán)重指數(shù)分級1、輕度：ALT或ALP血清水平升高，但TBiL2.5mg/dl，INR1.52、中度：ALT或ALP升高，或TBiL2.5mg/dl，INR 1.53、重度： ALT或ALP升高，TBiL2.5mg/dl且因DILI需住院或延長住院時(shí)間表4、急性肝功能衰竭： ALT或ALP升高，TBi

12、L2.5mg/dl并出現(xiàn)以下情況之一：肝功能失代償：INR 1.5，腹水或肝性腦病與DILI相關(guān)的其他器官功能衰竭5、嚴(yán)重致死：因DILI死亡或需要肝移植有癥狀（S）無癥狀（N）內(nèi)容提要藥物性肝損傷概況和診斷藥物性肝損傷概況和診斷2 2引起肝損傷的常見化療藥物、劑量調(diào)整引起肝損傷的常見化療藥物、劑量調(diào)整1 13 3 藥物性肝損傷的高危因素藥物性肝損傷的高危因素藥物性肝損傷的防治藥物性肝損傷的防治4 4藥物性肝損傷的常見高危因素v 飲酒者飲酒者v 老年、懷孕、兒童等老年、懷孕、兒童等v 基礎(chǔ)疾病基礎(chǔ)疾病( (糖尿病等糖尿病等) )v 病毒性肝炎等慢性肝臟疾病病毒性肝炎等慢性肝臟疾病1 1v 肝臟

13、移植患者：既往原發(fā)性硬化性膽管炎史肝臟移植患者：既往原發(fā)性硬化性膽管炎史v 肥胖，尤其是中心性肥胖肥胖，尤其是中心性肥胖2 2v 伴用其他藥物伴用其他藥物v 先前有特定藥物發(fā)生不良反應(yīng)病史先前有特定藥物發(fā)生不良反應(yīng)病史v 遺傳因素遺傳因素1.沈志祥. 中華血液學(xué)雜志. 2012; 33(3): 252-256.2 Giordano CM, et al. Clin Liver Dis. 2013; 17(4):565573.飲酒者、懷孕飲酒者：飲酒者：v酒精可以誘導(dǎo)細(xì)胞色素酒精可以誘導(dǎo)細(xì)胞色素P2E1P2E1產(chǎn)生大量代謝產(chǎn)物和減少谷胱產(chǎn)生大量代謝產(chǎn)物和減少谷胱甘肽的含量，進(jìn)而甘肽的含量，進(jìn)而增加

14、藥物毒性增加藥物毒性懷孕：懷孕：v妊娠可加重肝臟負(fù)擔(dān)，在妊娠期使用某些藥物可誘發(fā)妊娠可加重肝臟負(fù)擔(dān)，在妊娠期使用某些藥物可誘發(fā)肝臟肝臟脂肪變性脂肪變性1. Lucena MI, et al. Fundam Clin Pharmacol. 2008;22(2):141-58.2.厲有名. 中華肝臟病雜志. 2004; 7(12):445-446. 年齡、性別年齡：年齡：v年齡大于年齡大于4040歲的歲的DILIDILI患者更易發(fā)生患者更易發(fā)生急性肝功能衰竭急性肝功能衰竭，其死其死亡及暴發(fā)風(fēng)險(xiǎn)更高亡及暴發(fā)風(fēng)險(xiǎn)更高v急性小兒白血病肝損害發(fā)生率達(dá)到急性小兒白血病肝損害發(fā)生率達(dá)到45%45%女性：女性：

15、v女性患者發(fā)生女性患者發(fā)生急性肝衰竭急性肝衰竭的危險(xiǎn)高于男性患者的危險(xiǎn)高于男性患者5-Fu5-Fu女性用藥毒性增加女性用藥毒性增加蒽環(huán)類藥物蒽環(huán)類藥物女性患者隨年齡增加肝臟對其清除能力下降女性患者隨年齡增加肝臟對其清除能力下降對阿霉素和表阿霉素的清除率對阿霉素和表阿霉素的清除率 女性女性 8AST8ULNULN；(2)ALT(2)ALT或或AST5AST5ULNULN，持續(xù)，持續(xù)2 2周以上；周以上；(3)ALT(3)ALT或或AST3AST3ULNULN，并且，并且TBTB或或INRINR升高至升高至1 15-25-2ULNULN；(4)ALT(4)ALT或或AST3AST3ULNULN，并

16、有進(jìn)行性加重的乏力、惡心、嘔吐、右，并有進(jìn)行性加重的乏力、惡心、嘔吐、右上腹痛征象，或發(fā)熱、皮疹、嗜酸細(xì)胞增多。上腹痛征象，或發(fā)熱、皮疹、嗜酸細(xì)胞增多。vHyman ZimmermanHyman Zimmerman提出的提出的HyHyS S定律：定律： ALT3ALT3ULNULN，血清，血清TB 2TB 2ULNULN， 由于此類由于此類DILIDILI患者發(fā)生的肝細(xì)胞性黃疸，預(yù)后差，容易發(fā)展為患者發(fā)生的肝細(xì)胞性黃疸，預(yù)后差，容易發(fā)展為急性肝衰竭，已經(jīng)作為發(fā)生急性肝衰竭，已經(jīng)作為發(fā)生DILIDILI后立即停藥的指征，也被美國后立即停藥的指征，也被美國FDAFDA作為作為DILIDILI的非正

17、式評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。的非正式評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。再用藥指征再用藥指征( (無明顯的肝臟基礎(chǔ)疾病無明顯的肝臟基礎(chǔ)疾病) )v 脈沖式給藥脈沖式給藥v 1.1.前次治療出現(xiàn)前次治療出現(xiàn)ALT/ASTALT/AST、ALPALP3 3級、級、TBTB1 1毒性者，在下一毒性者，在下一個(gè)給藥日之前或在下一個(gè)給藥日之后個(gè)給藥日之前或在下一個(gè)給藥日之后3 3周內(nèi)酶降至周內(nèi)酶降至1 1級、級、TBTB恢恢復(fù)正常后可以降低劑量再次重復(fù)使用該方案；復(fù)正常后可以降低劑量再次重復(fù)使用該方案； v 2.2.如再次推遲如再次推遲3 3周，肝生化指標(biāo)仍未恢復(fù)至上述水平則需要周，肝生化指標(biāo)仍未恢復(fù)至上述水平則需要停用該方案；停用該方案；v

18、3.3.如果再次用藥后出現(xiàn)如果再次用藥后出現(xiàn)ALTALT或或AST3AST3ULNULN或或如果符合如果符合HysHys定定律者，均需永久停藥。律者，均需永久停藥。再用藥指征再用藥指征( (無明顯的肝臟基礎(chǔ)疾病無明顯的肝臟基礎(chǔ)疾病) )口服或持續(xù)給藥口服或持續(xù)給藥1.1.出現(xiàn)出現(xiàn)1-21-2級轉(zhuǎn)氨酶升高（級轉(zhuǎn)氨酶升高（ 5 5 5ULNULN），），無論無論TBTB水平正常與水平正常與否，否，即應(yīng)停藥并保肝治療。當(dāng)轉(zhuǎn)氨酶降至即應(yīng)停藥并保肝治療。當(dāng)轉(zhuǎn)氨酶降至1 1級，級，TBTB水平正水平正常，可減量后重新給藥；常，可減量后重新給藥；3.3.若調(diào)整劑量后反復(fù)出現(xiàn)若調(diào)整劑量后反復(fù)出現(xiàn)3-43-4級

19、轉(zhuǎn)氨酶升高級轉(zhuǎn)氨酶升高, ,應(yīng)停用該藥，調(diào)應(yīng)停用該藥，調(diào)整為肝毒性小、療效相似的其他抗腫瘤藥物。整為肝毒性小、療效相似的其他抗腫瘤藥物。部分化療藥物部分化療藥物肝損傷后劑量調(diào)整藥物藥物肝臟損傷肝臟損傷劑量調(diào)整劑量調(diào)整多西他賽多西他賽增加膽紅素和轉(zhuǎn)氨酶，降增加膽紅素和轉(zhuǎn)氨酶，降低藥物清除率低藥物清除率膽紅素大于正常值或者膽紅素大于正常值或者ALTALT、ASTAST大于大于1-51-5倍倍以及以及ALPALP大于大于2-52-5倍，倍，停藥停藥厄洛替尼厄洛替尼升高轉(zhuǎn)氨酶或者膽紅素升高轉(zhuǎn)氨酶或者膽紅素轉(zhuǎn)氨酶大于轉(zhuǎn)氨酶大于3 3倍或者膽紅素倍或者膽紅素17-120umol/L17-120umol/L

20、減量減量50%50%吉西他濱吉西他濱升高轉(zhuǎn)氨酶和膽紅素升高轉(zhuǎn)氨酶和膽紅素膽紅素升高，膽紅素升高，減量減量20%20%伊馬替尼伊馬替尼無藥代學(xué)改變無藥代學(xué)改變?nèi)绻闻K毒性進(jìn)展，如果肝臟毒性進(jìn)展，停止治療停止治療伊立替康伊立替康升高轉(zhuǎn)氨酶，升高膽紅素升高轉(zhuǎn)氨酶，升高膽紅素膽紅素膽紅素1.5-31.5-3倍，減量倍，減量40%40%，大于，大于3 3倍，倍，停藥停藥索拉菲尼索拉菲尼不影響藥物消除不影響藥物消除膽紅素膽紅素1.5-31.5-3倍，減量倍，減量50%50%，3-103-10倍，倍，停止停止用藥用藥長春瑞濱長春瑞濱升高膽紅素，降低藥物消升高膽紅素，降低藥物消除除膽紅素膽紅素2-32-3倍，

21、倍，減量減量50%50%，大于，大于3 3倍減量倍減量75%75%，彌漫肝轉(zhuǎn)移，彌漫肝轉(zhuǎn)移，減量減量50%50%Field KM, et al. Lancet Oncol. 2008; 9(12):1181-90. 內(nèi)容提要藥物性肝損傷概況和診斷藥物性肝損傷概況和診斷2 2引起肝損傷的常見化療藥物、劑量調(diào)整引起肝損傷的常見化療藥物、劑量調(diào)整1 13 3 藥物性肝損傷的相關(guān)因素藥物性肝損傷的相關(guān)因素藥物性肝損傷的防治藥物性肝損傷的防治4 4 1.1.仔細(xì)詢問基礎(chǔ)肝病和藥物過敏史；仔細(xì)詢問基礎(chǔ)肝病和藥物過敏史； 2.2.選擇性避免肝毒性化療藥物；選擇性避免肝毒性化療藥物； 3.3.盡量避免合并使用

22、其他盡量避免合并使用其他CYP450抑制劑抑制劑； 4.4.減少同時(shí)使用的藥物的種類；減少同時(shí)使用的藥物的種類； 能夠預(yù)防嗎？如何預(yù)防？能夠預(yù)防嗎？如何預(yù)防？抗腫瘤治療期間抗腫瘤治療期間v 化療期間化療期間 密切監(jiān)測肝功能變化密切監(jiān)測肝功能變化 不建議合并使用其他肝損嫌疑的藥物，特別注意中藥不建議合并使用其他肝損嫌疑的藥物，特別注意中藥和中成藥和中成藥 合并肝炎者，監(jiān)測病毒載量，必要時(shí)抗病毒治療合并肝炎者，監(jiān)測病毒載量，必要時(shí)抗病毒治療 有肝臟基礎(chǔ)病變的患者可以考慮預(yù)防性保肝藥物？有肝臟基礎(chǔ)病變的患者可以考慮預(yù)防性保肝藥物？v 有肝臟基礎(chǔ)疾病患者，化療后隨訪監(jiān)測有肝臟基礎(chǔ)疾病患者，化療后隨訪監(jiān)

23、測HBVHBV陽性患者的化療陽性患者的化療擬行化療檢測HBsAg,HBcAb全部陰性應(yīng)用化療同時(shí)監(jiān)測HBV任一項(xiàng)陽性每月定量檢測乙肝病毒載量HBV DNA拷貝水平升高咨詢肝病醫(yī)生，抗病毒治療或同時(shí)抗腫瘤化療HBV DNA測不出抗腫瘤治療結(jié)束后抗腫瘤治療同時(shí)，每月檢測HBV DNA1.基線HBV DNA104/ml拷貝者，與肝病醫(yī)師制定抗病毒藥物使用終止時(shí)間預(yù)防性使用保肝藥物？q 合并基礎(chǔ)肝病、老年、酗酒、營養(yǎng)不良等高危人群合并基礎(chǔ)肝病、老年、酗酒、營養(yǎng)不良等高危人群q 初治時(shí)有肝損傷者或初治時(shí)有肝損傷者或/ /和和HBVHBV陽性者陽性者q 必須聯(lián)合使用多種藥物者必須聯(lián)合使用多種藥物者q 聯(lián)用

24、其他慢性病藥物治療中聯(lián)用其他慢性病藥物治療中q 藥物過敏或藥物過敏或DILIDILI史者，預(yù)防性保肝？史者，預(yù)防性保肝？有以下情況需要密切注意肝功能，必要時(shí)預(yù)防性使用保肝藥文獻(xiàn)復(fù)習(xí)：是否可以在抗腫瘤治療前或同時(shí)對于有肝臟基礎(chǔ)疾病患者或既往治療后出現(xiàn)肝損傷的患者使用保肝的藥物，目前僅有國內(nèi)小樣本、非隨機(jī)的初步報(bào)告予以肯定。病情進(jìn)展使用非特異解毒劑或/和透析#確診或高確診或高度疑似度疑似DILI患者患者大劑量、肝毒性大藥物或達(dá)到停藥標(biāo)準(zhǔn)(見停藥指征)常規(guī)劑量、肝毒性小藥物或未達(dá)到停藥標(biāo)準(zhǔn)1.停用可疑的抗腫瘤藥物2.使用抗炎、保肝、解毒藥物3.積極治療肝臟基礎(chǔ)疾病1.減量使用可疑藥物2.同時(shí)使用抗炎、保同時(shí)使用抗炎、保肝、解毒藥物肝、解毒藥物*1.適當(dāng)使用糖皮質(zhì)激素2.請肝病科醫(yī)師會診3.必要時(shí)人工肝/肝移植治療肝生化指標(biāo)進(jìn)行性上升或出現(xiàn)阻黃癥狀DILI的處理流程流程# 對于起病急、重的患者可考慮使用非特異解毒劑