中藥、天然藥物藥理毒理研究綜述資料

1、中藥、天然藥物藥理毒理研究綜述資料數(shù)據(jù)化申報的格式與內(nèi)容一.概述簡要介紹申報品種的基本情況，包括：藥品名稱和注冊分類。如有附加申請，需進行說明。處方（組成，劑量）、劑型、輔料組成、制成總量及規(guī)格。處方中是否含有毒性藥材及十八反、十九畏配伍禁忌。毒性藥材的主要毒性及日用量是否符合法定用量要求。以新的有效部位或有效成分制成的制劑，應說明有效部位或有效成分及其臨床擬用劑量確定的依據(jù)。折合日用生藥量。原藥材、輔料的質量標準出處。處方來源，擬申報的功能主治及適應病癥。用法用量（臨床人擬用量，按60kg體重計算的g或mg/kg或g或mg生藥/kg）、用藥特點，擬定療程。如為改變給藥途徑、改變劑型的品種，則

2、需簡要說明擬選擇新的劑型、給藥途徑的合理性依據(jù)，說明原標準出處，比較新標準與原標準的功能主治、日用生藥量是否一致。 是否有臨床應用史，有無不良反應報道，相關的研究進展情況。說明有關文獻綜述檢索工具、查詢范圍（包括時間）。簡述研發(fā)背景和研發(fā)過程。注冊申請人、全部實驗單位（分別描述藥學、藥理毒理及臨床試驗單位）。二、主要研究結果的總結與評價1、主要藥效學試驗簡要說明所選擇的實驗模型及其適用于受試物功能主治的依據(jù)，重點描述各主要藥效學試驗結果。試驗結果可按照先主要、后次要，先體內(nèi)、后體外試驗的順序，主要包括：動物、劑量組別（給藥途徑、時間、頻次、劑量，相當于臨床人用量的倍數(shù)關系等）、陽性組設立及主要

3、試驗結果等。另外，建議將各試驗結果以表格的方式列出，參見表1。表1 藥效學研究總結試驗項目模型選擇給藥情況劑量/濃度 途徑 時間與臨床擬用量的關系主要研究結果1232、作用機制的研究：若為未在國內(nèi)上市銷售的有效成分，需明確是否進行了有關作用機制的研究，簡述其主要研究結果。若有相應的國內(nèi)、外文獻報道，簡要描述主要文獻結果。3、一般藥理學研究：簡要描述動物、劑量組別（給藥時間、途徑、劑量，相當于藥效學劑量的關系）及主要試驗結果等。建議將試驗結果以表格的方式列出，參見表2。表2 一般藥理學研究總結試驗項目動物選擇給藥情況劑量 途徑 時間/頻次與藥效學起效劑量/臨床擬用量的關系主要研究結果精神神經(jīng)系統(tǒng)

4、一般行為自主活動機能協(xié)調催眠協(xié)同其他心血管呼吸系統(tǒng)心血管呼吸其他4、毒理學研究4.1急性毒性試驗分別簡要描述不同種屬動物或不同給藥途徑下所進行的急性毒性試驗，包括動物、給藥劑量（與臨床擬用劑量的倍數(shù)關系）和給藥途徑。對試驗結果的描述應包括：毒性表現(xiàn)（何種毒性反應及程度、是否有毒效關系、出現(xiàn)毒性的最低劑量或毒性出現(xiàn)時間、持續(xù)時間及恢復時間）、死亡情況（死亡出現(xiàn)時間，死亡前動物表現(xiàn)，死亡后解剖及病理檢查情況）、肉眼及病理檢查情況， 半數(shù)致死量（LD50）或最大耐受量（MTD）。盡量描述性別差異及毒性靶器官。4.2長期毒性試驗分別描述不同種屬動物（如嚙齒類及非嚙齒類）的長期毒性試驗，包括動物種屬、劑

5、量組別（相當于臨床擬用量的倍數(shù)）、給藥途徑、給藥周期、主要觀察指標及主要試驗結果（如一般表現(xiàn)，體重、進食量，心電圖變化，血液學，尿常規(guī)，血生化，骨髓象，臟器重量或系數(shù)，組織病理學檢查；動物死亡情況，包括死亡前表現(xiàn)、死亡動物的檢測結果；以及其他需要特殊觀察指標的結果）等。明確無毒劑量、中毒劑量及毒性靶器官，量效及時效關系。4.3過敏性、溶血性和局部刺激性、依賴性試驗溶血性試驗：簡要描述體外和/或體內(nèi)試驗方法、受試物（是否為擬臨床用制劑、批次）、溶劑對照的設立、試驗結果（溶血發(fā)生的時間及試管號）。若出現(xiàn)紅細胞凝聚現(xiàn)象，是否做了進一步觀察。簡要描述靜脈給藥的長期毒性試驗中是否觀察了相關指標的改變，如

6、紅細胞、網(wǎng)織紅細胞、膽紅素、尿蛋白、骨髓象等。血管及肌肉刺激性試驗：簡要描述試驗動物、劑量組別、給藥方式（肌肉注射、靜脈注射或滴注，給藥速度，濃度，給藥次數(shù)）、觀察時間及試驗結果（如給藥局部的肉眼觀察、評分情況及組織病理學檢查結果等）。皮膚刺激性試驗：簡要描述完整及破損皮膚的制備方法、給藥方式（部位、面積、固定方法、劑量或濃度、時間及頻次）及試驗結果（肉眼觀察、評分、組織病理學檢查結果，全身毒性表現(xiàn)，毒性發(fā)生時間及消退時間等）。過敏性試驗（全身主動/被動皮膚過敏試驗）：簡要描述試驗方法，包括動物、劑量組別（含陰性及陽性對照）、致敏方式（途徑、劑量、次數(shù)、抗血清制備等）、激發(fā)方式（途徑、劑量）。

7、簡要描述試驗結果，包括全身過敏反應的發(fā)生率和嚴重程度、持續(xù)及恢復時間、死亡率等，以及被動皮膚過敏反應的抗體滴度或藍斑直徑等。依賴性試驗：簡要描述身體依賴性試驗方法及試驗結果，包括自然戒斷試驗、替代試驗、催促試驗、誘導試驗等。簡要描述精神依賴性試驗方法及試驗結果，包括自身給藥試驗等。4.4致突變試驗微生物回復突變試驗：簡要描述菌株、劑量組別（包括空白對照、溶媒對照、陽性對照、加S9或不加S9及受試物組）、試驗方法及試驗結果等。染色體畸變試驗：簡要描述細胞、劑量組別（包括空白對照、溶媒對照、陽性對照、加S9或不加S9及受試物組）、試驗方法及試驗結果等。微核試驗：簡要描述動物、劑量組別（包括空白對照

8、、溶媒對照、陽性對照）、給藥途徑、試驗方法（如骨髓采樣等）及試驗結果等。4.5生殖毒性試驗一般生殖毒性試驗：簡要描述動物、劑量組別（與臨床擬用量的倍數(shù)關系）、給藥途徑、給藥時間（如雌雄交配前連續(xù)給藥時間及交配后繼續(xù)給藥時間）、觀察指標及試驗結果等。致畸敏感期毒性試驗：簡要描述動物、劑量組別（與臨床擬用量的倍數(shù)關系）、給藥途徑及時期、觀察時間及主要試驗結果等。圍產(chǎn)期毒性試驗：簡要描述動物、劑量組別（與臨床擬用量的倍數(shù)關系）、給藥途徑及時期、主要試驗結果等。4.6致癌試驗短期致癌試驗：簡要描述不同的試驗項目（如哺乳動物培養(yǎng)細胞惡性轉化試驗及小鼠肺腫瘤誘發(fā)短期試驗）的細胞或動物、劑量組別（包括空白對

9、照、溶媒對照、陽性對照）、給藥方式（與細胞接觸時間及培養(yǎng)時間，給藥途徑及時間）及試驗結果等。長期致癌試驗：簡要描述動物、劑量組別（包括溶媒或賦形劑對照，空白對照）、給藥途徑、給藥時間及試驗結果等。對上述毒理學研究結果，建議以表格的形式列出，參見表3。表3 毒理學研究總結試驗項目動物選擇給藥情況劑量 途徑 時間/頻次與藥效學起效劑量/臨床擬用量的關系主要研究結果急性毒性長期毒性制劑安全性刺激性血管刺激性肌肉刺激性皮膚刺激性.溶血性過敏性全身主動皮膚被動依賴性特殊毒性致突變回復突變?nèi)旧w畸變微核試驗致畸一般生殖毒致畸敏感期圍產(chǎn)期致癌短期致癌長期致癌注：根據(jù)所進行的試驗項目對表中內(nèi)容進行填寫。5、藥

10、代動力學試驗：簡要描述在不同種屬動物（如嚙齒類及非嚙齒類）所進行的藥代動力學試驗，包括動物、劑量組別、給藥途徑、動物受試狀態(tài)（麻醉或清醒）、生物樣本測定方法、方法學確證（特異性、靈敏度、精密度、準確度、穩(wěn)定性等，標準曲線，方法學質控情況）。簡要描述受試物或活性代謝產(chǎn)物的藥代動力學主要結果：吸收（生物利用度）、分布（血漿蛋白結合率、主要分布的組織或臟器）、代謝（主要代謝產(chǎn)物，原形藥排泄<50%的受試物的代謝研究情況）、排泄（主要途徑、排泄率、排泄量及各排泄途徑的總排泄量）及是否為線性動力學過程，并提供以下主要藥代動力學參數(shù)：如消除半衰期（T1/2）、表觀分布容積（Vd）、血藥峰濃度（Cma

11、x）、血藥達峰時間（Tmax）、血藥濃度曲線下面積（AUC）、清除率（CL）等。簡要描述緩、控釋制劑中主要活性成分的藥代動力學的緩、控釋特性。如果進行了毒代動力學研究，則應描述相應的試驗方法和結果。6、分析及評價6.1有效性分析及評價：重點分析各項藥效學試驗的量效關系（如起效劑量，有效劑量范圍等）及時效關系（如起效時間，藥效持續(xù)時間或最佳作用時間等），并對藥理作用特點進行綜合評價。6.2安全性分析及評價：結合一般藥理學試驗結果，重點分析急性毒性和長期毒性試驗中的毒性劑量反應關系（中毒及/或致死劑量、安全劑量或安全范圍）、時間反應關系（毒性出現(xiàn)的時間、持續(xù)時間、恢復時間）、中毒靶器官及毒性反應的

12、可逆程度。受試物在試驗濃度和/或劑量下是否具有溶血性、過敏性、局部刺激性及依賴性。重點分析致突變、生殖毒性及致癌試驗中出現(xiàn)的陽性結果的劑量反應關系，明確其毒性作用特點。綜合分析及評價各項安全性試驗結果之間的相關性及種屬差異性。如急性毒性和長期毒性試驗所觀察到的毒性反應、毒性靶器官的相關性；靜脈注射的長期毒性試驗結果與過敏性、溶血性及局部刺激性試驗結果的相關性；體外試驗和體內(nèi)試驗結果的相關性；嚙齒類和非嚙齒類動物毒性反應的差異性等。6.3機理分析：重點分析受試物和/或活性代謝產(chǎn)物的藥代動力學特征，如體內(nèi)的吸收、分布、代謝、排泄過程，特別是吸收速率和程度，藥物分布的主要臟器，消除的主要途徑，與血漿

13、蛋白的結合程度等。評價受試物劑量與藥代動力學參數(shù)的關系（是否為線性動力學過程）。分析與評價緩、控釋制劑中主要活性成分的藥代動力學的緩、控釋特性。6.4藥理、毒理及藥代之間相關性分析計算藥效學起效劑量與毒理學安全劑量的倍數(shù)關系，及與臨床擬用劑量的倍數(shù)關系，初步判斷其安全范圍。分析藥效學、毒理學與藥代動力學結果之間的相關性。如藥效學作用部位、毒理學毒性靶器官及受試物分布和/或消除途徑之間的關系，吸收速率與起效時間的關系，作用維持時間與藥物消除速率的關系。若不同試驗或文獻研究結果存在不一致性，則應闡明其主要差異，分析其可能原因。6.5藥理毒理與其他專業(yè)間的相關性分析與藥學研究間的相關性分析：綜合分析有效性和安全性與處方、工藝及質量標準之間的關系。當毒理學研究出現(xiàn)了與處方中藥材特點不相符合，而又難以解釋的毒性反應時，應結合制備工藝，分析其毒性產(chǎn)生的可能原因，并