4中藥新藥治療惡性腫瘤臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則

1、附件4中藥新藥治療惡性腫瘤臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則 一、概述惡性腫瘤是嚴(yán)重威脅人類(lèi)生命的常見(jiàn)病、多發(fā)病，盡管現(xiàn)有治療手段取得了一定療效，但惡性腫瘤患者仍然缺乏有效的可以治愈的藥物。隨著近年來(lái)腫瘤基礎(chǔ)研究的不斷進(jìn)步和對(duì)惡性腫瘤疾病認(rèn)識(shí)的不斷深入，新的作用機(jī)制、作用靶點(diǎn)的抗腫瘤藥物不斷涌現(xiàn)，呈現(xiàn)出不同于以往傳統(tǒng)治療藥物的安全性和有效性特點(diǎn)。治療惡性腫瘤藥物的有效性評(píng)價(jià)也從以腫瘤客觀緩解率（Objective Response Rate，ORR）轉(zhuǎn)變?yōu)橐匝娱L(zhǎng)腫瘤患者的總生存期(Overall Survival,OS)、改善生活質(zhì)量(Quality of Life,QOL)、減輕身體機(jī)能衰退或腫瘤相關(guān)癥狀

2、等，即以惡性腫瘤患者直接的臨床獲益為有效性評(píng)價(jià)依據(jù)。中醫(yī)藥治療腫瘤有二千多年的歷史，在古代醫(yī)籍中，最早提出“癌”的是宋代的衛(wèi)濟(jì)寶書(shū)。古代醫(yī)家治療腫瘤的經(jīng)典方藥/方劑也傳承應(yīng)用至今，如小金丹、西黃丸、大黃蟲(chóng)丸、六神丸、片仔癀、桂枝茯苓丸、海藻玉壺丸、當(dāng)歸龍薈丸、梅花點(diǎn)舌丹等，這些傳統(tǒng)藥方多具有清熱解毒、軟堅(jiān)散結(jié)的作用，在改善臨床癥狀、抑制腫瘤生長(zhǎng)方面顯示出了一定療效。中醫(yī)認(rèn)為腫瘤的發(fā)生多與毒、虛、瘀等相關(guān)，中醫(yī)治療腫瘤本著“治病必求其本”的原則辨證施治，始終貫穿著“調(diào)整陰陽(yáng)”“扶正祛邪”“標(biāo)本兼顧”“病證結(jié)合”“內(nèi)外合治”等中醫(yī)治療大法，現(xiàn)階段治療惡性腫瘤中醫(yī)治療基本原則主要包括扶正培本、活血化

3、瘀、清熱解毒、軟堅(jiān)散結(jié)、燥濕利水等。腫瘤中藥新藥的研發(fā)，應(yīng)根據(jù)近年來(lái)中藥新藥治療惡性腫瘤的臨床優(yōu)勢(shì)與特點(diǎn)，以及現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療腫瘤的最新進(jìn)展，明確在腫瘤治療中的臨床定位、具體適應(yīng)癥，并應(yīng)具有公認(rèn)的臨床價(jià)值。本指導(dǎo)原則所提出的要求，只是藥品監(jiān)管部門(mén)目前較為一致的看法和認(rèn)識(shí)，具有階段性的特點(diǎn)。除了藥品監(jiān)管法規(guī)和技術(shù)要求中所規(guī)定的內(nèi)容之外，其他不要求必須強(qiáng)制執(zhí)行。如果申請(qǐng)人能夠有充分的科學(xué)證據(jù)說(shuō)明臨床試驗(yàn)具備科學(xué)性、合理性，也同樣獲得認(rèn)可。此外，隨著醫(yī)學(xué)科學(xué)和醫(yī)療實(shí)踐的發(fā)展，疾病診斷、治療手段等不斷的改進(jìn)，臨床試驗(yàn)的要求也會(huì)隨之更新,因此，本指導(dǎo)原則也會(huì)伴同醫(yī)學(xué)科學(xué)的進(jìn)步，在更加科學(xué)、合理和方法公認(rèn)的基

4、礎(chǔ)上，及時(shí)更新修訂。需要特別說(shuō)明的是，本指導(dǎo)原則不能代替申請(qǐng)人根據(jù)具體藥物的特點(diǎn)進(jìn)行有針對(duì)性的、體現(xiàn)藥物作用特點(diǎn)的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)。申請(qǐng)人應(yīng)根據(jù)所研究藥物的特點(diǎn)和臨床定位，在臨床前研究結(jié)果基礎(chǔ)上，結(jié)合學(xué)科進(jìn)展以及臨床實(shí)際治療情況，并遵照藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范要求，以科學(xué)的精神、嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膽B(tài)度，設(shè)計(jì)與實(shí)施臨床試驗(yàn)，以客觀評(píng)價(jià)中藥新藥治療惡性腫瘤的有效性與安全性。二、臨床定位現(xiàn)階段中藥新藥治療惡性腫瘤的臨床定位通?？煞譃槿?lèi)：第一類(lèi)：腫瘤治療用藥以生存期延長(zhǎng)和/或生活質(zhì)量的改善作為主要療效指標(biāo)，同時(shí)瘤灶縮小或持續(xù)穩(wěn)定等為前提條件。需要注意生活質(zhì)量需要嚴(yán)格定義，如僅以生活質(zhì)量改善作為主要療效指標(biāo)，臨床試驗(yàn)

5、至少需要安慰劑對(duì)照。此類(lèi)定位的中藥新藥研究一般涵蓋如下內(nèi)容：1單獨(dú)使用中藥治療。具體可參考已發(fā)布的抗腫瘤藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則。2中藥聯(lián)合化療、放療、靶向藥物等常規(guī)治療增加其臨床療效。具體可參考已發(fā)布的抗腫瘤藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則。3手術(shù)、化療、放療、靶向藥物等常規(guī)治療后的中藥?kù)柟讨委熁蚓S持治療。第二類(lèi)：腫瘤治療輔助用藥在不影響原有常規(guī)治療方法（如手術(shù)、放療、化療等）療效的前提下，預(yù)防和/或減輕腫瘤治療所致的不良反應(yīng)的藥物。1以單一不良反應(yīng)為治療目的，例如：放療后的口干，化療后的嘔吐等。2以復(fù)合癥狀群為治療目的，應(yīng)選擇放化療等常規(guī)治療相關(guān)的主要不良反應(yīng)。3作為預(yù)防用藥，應(yīng)預(yù)先明確放化療等常

6、規(guī)治療相關(guān)的不良反應(yīng)發(fā)生率或程度，或選擇可預(yù)期發(fā)生不良反應(yīng)的適應(yīng)人群?，F(xiàn)階段不建議以調(diào)節(jié)免疫功能為主要試驗(yàn)?zāi)康?。第三?lèi)：改善腫瘤癥狀用藥以改善腫瘤相關(guān)的主要癥狀為療效指標(biāo)，包括癌性疼痛、癌性發(fā)熱、癌因性疲乏等。改善腫瘤癥狀的有效性評(píng)價(jià)應(yīng)采用公認(rèn)的量表及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，并注意體現(xiàn)中醫(yī)辨證論治的原則，根據(jù)藥物組成特點(diǎn)，考察中醫(yī)證候療效。 三、臨床試驗(yàn)要點(diǎn)（一）在符合臨床試驗(yàn)一般原則及要求的基礎(chǔ)上，需考慮腫瘤疾病的特殊性及用藥特點(diǎn)，采用公認(rèn)的中、西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)，病理診斷明確，病種、類(lèi)型和治療方法盡量統(tǒng)一。（二）在倫理允許情況下，應(yīng)強(qiáng)調(diào)隨機(jī)、盲法的應(yīng)用，尤其是確證性研究階段。中藥新藥在改善腫瘤患者癥狀、提高生

7、活質(zhì)量、延長(zhǎng)生存期、提高疾病控制率（Disease Control Rate,DCR）等方面的作用具有臨床治療優(yōu)勢(shì)與特色，因而在強(qiáng)調(diào)以患者生活質(zhì)量量表、無(wú)進(jìn)展生存期(Progression-Free Survival,PFS)、客觀緩解率（ORR）等作為療效評(píng)價(jià)指標(biāo)進(jìn)行臨床試驗(yàn)時(shí)，應(yīng)采用隨機(jī)盲法，以客觀說(shuō)明中藥新藥的療效。（三）安全性：安全性考察內(nèi)容除了應(yīng)符合中藥新藥臨床試驗(yàn)常規(guī)安全性觀察要求之外，還應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注、期臨床試驗(yàn)和非臨床研究觀察到的毒性、蓄積毒性以及少見(jiàn)毒性反應(yīng)。如臨床定位為腫瘤治療輔助用藥，還需觀察常規(guī)治療方法的不良反應(yīng)，并加以鑒別。如為合并治療，應(yīng)注意藥物之間的相互作用。不良反應(yīng)

8、的評(píng)定采用國(guó)際公認(rèn)通用的抗癌藥物毒性分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)。（四）中藥復(fù)方制劑的研究。鑒于惡性腫瘤的疾病特點(diǎn)，中藥復(fù)方制劑的研究建議應(yīng)在遵循中醫(yī)基礎(chǔ)理論和臨床實(shí)踐基礎(chǔ)上,采用辨病治療為主，臨床前需要提供針對(duì)某一類(lèi)型腫瘤有效的研究證據(jù)。中藥復(fù)方制劑中醫(yī)證候的驗(yàn)證需注意“方證對(duì)應(yīng)”，每一種治療原則有對(duì)應(yīng)的一組證候，如清熱解毒藥物對(duì)應(yīng)的證候是：發(fā)熱、腫塊增大、局部灼熱、疼痛、口渴、便秘等復(fù)合癥狀，因此中藥復(fù)方制劑需在辨病的基礎(chǔ)上明確證候分型以及復(fù)合癥狀范圍。在臨床癥狀信息采集和評(píng)價(jià)方面避免醫(yī)生單方面主觀判斷的弊端。建議有來(lái)自醫(yī)生和患者的雙重評(píng)估。（五）中藥有效成份制劑或有效部位制劑的研究。應(yīng)依據(jù)藥理毒理、作用機(jī)制

9、等研究結(jié)果作為臨床試驗(yàn)具體腫瘤類(lèi)型和臨床定位的確定依據(jù)，結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療手段的研究進(jìn)展選擇腫瘤的具體適應(yīng)癥、疾病分期、適應(yīng)人群等。在早期臨床試驗(yàn)需進(jìn)行中醫(yī)證候探索、劑量探索等研究，為期確證性研究提供依據(jù)。（六）基于目前中醫(yī)藥腫瘤治療領(lǐng)域的研究進(jìn)展，中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（2002版，試行）中的腫瘤部分僅供參考。四、腫瘤治療用藥設(shè)計(jì)要點(diǎn)腫瘤治療用藥是指以生存期延長(zhǎng)和/或生活質(zhì)量的改善作為主要療效指標(biāo)，同時(shí)瘤灶縮小或持續(xù)穩(wěn)定為前提條件。中藥新藥腫瘤治療用藥應(yīng)預(yù)先明確是用于治療某一相同類(lèi)型腫瘤或者不同腫瘤類(lèi)型的相同中醫(yī)證候分型的患者，需要通過(guò)科學(xué)合理設(shè)計(jì)和良好質(zhì)量控制的臨床試驗(yàn)而進(jìn)行探索和確證。（

10、一）受試者的選擇與退出納入標(biāo)準(zhǔn)：從倫理學(xué)角度考慮，如果單獨(dú)應(yīng)用藥物，以觀察有效性為目的的首次臨床試驗(yàn)，可考慮納入沒(méi)有經(jīng)過(guò)標(biāo)準(zhǔn)治療、標(biāo)準(zhǔn)治療失敗或不能耐受的患者，或者經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)治療后需要鞏固或維持治療的腫瘤患者。所選擇患者預(yù)計(jì)生存期3個(gè)月以上，卡氏評(píng)分(Karnofsky)arn或體力狀況評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)（ECOG）2。在排除標(biāo)準(zhǔn)中應(yīng)排除既往抗腫瘤治療的持續(xù)效應(yīng)，并進(jìn)行詳細(xì)的規(guī)定，如用藥前1個(gè)月內(nèi)曾進(jìn)行抗腫瘤治療者，或不符合藥物洗脫期規(guī)定者。應(yīng)制定退出標(biāo)準(zhǔn)，如受試者出現(xiàn)不可耐受的毒性或出現(xiàn)蓄積性毒性導(dǎo)致患者無(wú)法繼續(xù)用藥者。（二）有效性指標(biāo)及評(píng)價(jià)要求應(yīng)根據(jù)臨床試驗(yàn)?zāi)康倪x擇相應(yīng)的有效性指標(biāo)。臨床終點(diǎn)指標(biāo)：總生存

11、期(OS)和/或生活質(zhì)量(QOL)；公認(rèn)的替代指標(biāo)：無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)，至疾病進(jìn)展時(shí)間(Time to Progression ,TTP)、無(wú)復(fù)發(fā)生存期 (Relapse Free Survival，RFS)和無(wú)病生存期(DiseaseFree Survival ,DFS)。次要療效指標(biāo)：客觀緩解率（ORR）、疾病控制率（DCR）等。鼓勵(lì)具有中醫(yī)特色的療效指標(biāo)，如中醫(yī)證候分級(jí)量化指標(biāo)等。關(guān)于生活質(zhì)量需要嚴(yán)格定義，有效性需經(jīng)醫(yī)生評(píng)估/患者評(píng)估。如僅以生活質(zhì)量改善作為主要療效指標(biāo)，需要瘤體穩(wěn)定或縮小、生存期獲益或與對(duì)照組無(wú)差異，臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)至少需要安慰劑對(duì)照，選用國(guó)際公認(rèn)的生活質(zhì)量量表, 尤其

12、在確證性研究階段。鑒于現(xiàn)階段國(guó)際生活質(zhì)量量表較多，需結(jié)合適應(yīng)癥和中藥新藥具體作用特點(diǎn)，預(yù)先進(jìn)行充分評(píng)估，選擇恰當(dāng)?shù)?、公認(rèn)的國(guó)際生活質(zhì)量量表，并需注意對(duì)研究者的培訓(xùn)，以保證生活質(zhì)量量表評(píng)價(jià)的一致性。腫瘤相關(guān)的檢查： 應(yīng)以治療前后對(duì)應(yīng)的CT或MRI作為影像學(xué)檢查手段，可酌情監(jiān)測(cè)腫瘤標(biāo)志物，定期評(píng)估，評(píng)價(jià)指標(biāo)和方法需建立或遵循嚴(yán)格、客觀的質(zhì)量控制體系。PFS的檢測(cè)時(shí)點(diǎn)要求：PFS是指從隨機(jī)化到患者出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展或死亡的時(shí)間，可參考已發(fā)布的抗腫瘤藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則。質(zhì)量控制要求：在試驗(yàn)方案中應(yīng)仔細(xì)對(duì)腫瘤進(jìn)展標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行定義。在試驗(yàn)方案和統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃（SAP）中應(yīng)詳細(xì)描述評(píng)價(jià)、測(cè)量和分析PFS的方法學(xué)。

13、針對(duì)數(shù)據(jù)缺失等現(xiàn)象，試驗(yàn)方案應(yīng)對(duì)每位患者定義何為一個(gè)充分的評(píng)價(jià)隨訪（即在此次隨訪中完成了所有約定的腫瘤評(píng)價(jià)）。由于可以從多個(gè)時(shí)間、多種來(lái)源獲得病情進(jìn)展數(shù)據(jù)（包含計(jì)劃外隨訪的身體檢查和各種類(lèi)型的影像學(xué)掃描），因此每次評(píng)價(jià)隨訪進(jìn)行的數(shù)據(jù)收集有必要在隨訪前后限定的較短時(shí)間內(nèi)進(jìn)行。（三）安全性指標(biāo)及評(píng)價(jià)要求應(yīng)根據(jù)腫瘤藥物的特點(diǎn)，如前期非臨床安全性評(píng)價(jià)或早期的臨床研究發(fā)現(xiàn)的潛在安全性風(fēng)險(xiǎn)，以及處方組成中潛在的安全性風(fēng)險(xiǎn)，設(shè)計(jì)有針對(duì)性的、敏感的安全性檢測(cè)指標(biāo)和觀測(cè)時(shí)點(diǎn)。需充分考慮到腫瘤的疾病特點(diǎn)、合并治療等臨床實(shí)際治療的復(fù)雜情況，全面收集安全性數(shù)據(jù),對(duì)所有不良事件解釋要符合醫(yī)學(xué)邏輯,對(duì)嚴(yán)重不良事件和重要不

14、良事件等要有詳細(xì)表述與分析。同時(shí)要關(guān)注和比較同類(lèi)藥物的安全性問(wèn)題等。（四）給藥方案根據(jù)臨床定位和臨床試驗(yàn)?zāi)康膶?duì)腫瘤類(lèi)型、用藥階段、給藥劑量、給藥間隔、療程、合理的劑量調(diào)整以及聯(lián)合放、化療方案等進(jìn)行預(yù)先的規(guī)定。1.中藥新藥作為單獨(dú)治療用藥：一般持續(xù)應(yīng)用到疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的毒性，但應(yīng)制定合理的訪視時(shí)點(diǎn)，對(duì)于晚期腫瘤且已有預(yù)期生存時(shí)間的，可以預(yù)先固定療程。2.聯(lián)合現(xiàn)代常規(guī)治療（手術(shù)、放療、化療、靶向治療等），提高治療療效的藥物療程原則上需要和常規(guī)治療療程一致，但可依據(jù)不良反應(yīng)出現(xiàn)的持續(xù)時(shí)間或程度進(jìn)行適當(dāng)調(diào)整。3.手術(shù)、化療、放療、靶向等現(xiàn)代常規(guī)治療后的中藥?kù)柟袒蚓S持治療，療程需要依據(jù)不同病種及

15、不同的治療階段而合理設(shè)定，一般用藥持續(xù)到疾病進(jìn)展或毒性不能耐受。療程和訪視時(shí)間點(diǎn)需依據(jù)病種、分期等制定；生存期評(píng)估需合理設(shè)定，一般每3個(gè)月一次。五、腫瘤治療輔助用藥設(shè)計(jì)要點(diǎn)近年來(lái)，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療腫瘤的方法有了很大的進(jìn)展，除了傳統(tǒng)的手術(shù)、放化療以外，還有生物、免疫療法、分子靶向以及相應(yīng)的綜合治療等，得到越來(lái)越廣泛的重視和應(yīng)用。這些常規(guī)方法在治療腫瘤的同時(shí)，也產(chǎn)生一定的毒性，如出現(xiàn)惡心嘔吐、食欲減退、乏力、脫發(fā)、皮疹、便秘以及心肝腎臟器損害，骨髓抑制等。中藥新藥腫瘤治療輔助用藥的研發(fā)，應(yīng)該和腫瘤學(xué)科的發(fā)展和進(jìn)步相適應(yīng)，并應(yīng)充分考慮中醫(yī)臨床實(shí)際治療的優(yōu)勢(shì)與特點(diǎn)，在不影響放療、化療等現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療方法療效

16、前提下，減輕常規(guī)治療方法所致的不良反應(yīng)，如鼻咽部放療后的口干，化療時(shí)消化道反應(yīng)、外周神經(jīng)毒性、皮膚毒性反應(yīng)、心肝腎功能損傷等，并應(yīng)考慮病種、放療、化療等治療方案對(duì)中藥新藥有效性、安全性評(píng)價(jià)的影響。作為中藥新藥腫瘤治療輔助用藥，應(yīng)具有降低手術(shù)、放療、化療等常規(guī)治療方法和手段導(dǎo)致的不良反應(yīng)的作用，即中藥新藥能預(yù)防或者改善手術(shù)、放療、化療等現(xiàn)代常規(guī)治療方法和手段導(dǎo)致的單一癥狀或復(fù)合癥狀群，但這些癥狀（群）不能與腫瘤本身發(fā)展變化產(chǎn)生的癥狀（群）相混淆，如腫瘤本身發(fā)展變化產(chǎn)生的貧血、腹痛、腹脹、便秘等。對(duì)于以治療單一癥狀為試驗(yàn)?zāi)康牡闹兴幮滤帲航ㄗh選擇有代表性的藥物或治療手段所致的單一癥狀。例如：放療后的

17、口干、化療后的嘔吐（如順鉑所致）。在某些情況下，如治療放療后口干單一癥狀的藥物，可以不僅限于鼻咽癌，還可以包括各種接受相同部位放療的腫瘤患者。對(duì)于以改善復(fù)合癥狀群為試驗(yàn)?zāi)康牡闹兴幮滤帲撼霈F(xiàn)2個(gè)或2個(gè)以上同時(shí)存在且相互關(guān)聯(lián)的癥狀可以構(gòu)成復(fù)合癥狀群，如消化道癥狀群：惡心-嘔吐-食欲減退癥狀群，靶向治療癥狀群等。癥狀群治療應(yīng)以中醫(yī)辨證施治和整體理論為指導(dǎo)，突出中醫(yī)治療特色。在觀察由于現(xiàn)代常規(guī)治療方法和手段導(dǎo)致的癥狀群療效時(shí)，盡量選擇引起復(fù)合癥狀群嚴(yán)重程度相似的病種、治療方案和劑量，以避免造成偏倚，同時(shí)建議選擇有代表性的常規(guī)治療方法和手段。對(duì)于以預(yù)防不良反應(yīng)為試驗(yàn)?zāi)康牡闹兴幮滤帲簯?yīng)預(yù)先明確原常規(guī)治療方

18、法所致不良反應(yīng)發(fā)生率、嚴(yán)重程度及特點(diǎn)，作為選擇預(yù)期發(fā)生不良反應(yīng)的適應(yīng)人群、干預(yù)時(shí)間、周期等的依據(jù)。中藥新藥作為腫瘤治療輔助用藥，臨床試驗(yàn)主要目的：觀察藥物預(yù)防或減輕常規(guī)治療方法不良反應(yīng)（包括單一癥狀、復(fù)合癥狀群、以及臟器功能損傷等）。次要目的：觀察藥物對(duì)常規(guī)治療方法療效的影響。（一）有效性指標(biāo)及評(píng)價(jià)要求如治療單一癥狀為試驗(yàn)?zāi)康模簯?yīng)參照國(guó)內(nèi)外公認(rèn)的不良反應(yīng)量表及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)觀察和評(píng)價(jià)，也可以采用消失率/復(fù)常率評(píng)價(jià)。如以治療復(fù)合癥狀群為試驗(yàn)?zāi)康模阂詮?fù)合癥狀群作為主要療效指標(biāo)和療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)需被公認(rèn)，如按中醫(yī)理論指導(dǎo)進(jìn)行辨證治療，則中醫(yī)證候診斷和評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)需被公認(rèn)，應(yīng)依據(jù)所選擇治療方案、藥物特點(diǎn)、中醫(yī)證候演變規(guī)律設(shè)定足夠的療程。如以預(yù)防不良反應(yīng)為試驗(yàn)?zāi)康模簯?yīng)預(yù)先明確常規(guī)治療所致不良反應(yīng)的發(fā)生率和程度，盡量選擇可預(yù)期發(fā)生不良反應(yīng)的適應(yīng)人群。不良反應(yīng)發(fā)生率需要得到公認(rèn)，提供預(yù)計(jì)減輕不良發(fā)生率的依據(jù)、