863抗腫瘤反義核酸藥物癌泰得的臨床前研究

1、 國家高技術(shù)研究發(fā)展計劃（863計劃）課題申請書 領(lǐng)域名稱： 生物和現(xiàn)代農(nóng)業(yè)技術(shù) 主題（重大專項(xiàng)）名稱： 生物工程技術(shù) 所屬專題名稱： 新型生物技術(shù)藥物和疫苗的研究 課題名稱： 抗腫瘤反義核酸藥物“癌泰得”的臨床前研究 申 請 人： 申請人單位： 通訊地址： 郵 編： 聯(lián)系電話： 傳真： 電子郵箱： 中華人民共和國科學(xué)技術(shù)部二一年 九 月 二十 日填 寫 要 求一、 請嚴(yán)格按表中要求填寫各項(xiàng)；二、 對于第一部分中的多選欄目，采用在所選項(xiàng)編號上劃勾的方式確定；三、 申請書文本中外文名詞第一次出現(xiàn)時，要寫清全稱和縮寫，再出現(xiàn)同一詞時可以使用縮寫；四、 申請書文本采用A4幅面紙，可以自行以同樣幅面紙

2、復(fù)制，填寫內(nèi)容需打印填入,對于篇幅不夠的欄目可自行加頁；五、 專利查新結(jié)論及其他附件需與本申請書裝訂成一冊,一并報送；六、 表中單位性質(zhì)、所在地區(qū)和所屬部門代碼請查閱863計劃網(wǎng)站 ()：863計劃課題信息有關(guān)代碼對照表。一、 基本信息課題申請人情況姓名性別01.男02.女出生年月文化程度01.研究生 02.大本03.大專 04.大專以下職稱01. 高級職稱 02.中級職稱03.初級職稱 04.無職稱聯(lián)系電話E-mail課題申請單位名稱通訊地址郵編單位性質(zhì)事業(yè)型研究單位代碼AA參加單位總數(shù)2所在地區(qū)（省、自治區(qū)、直轄市、計劃單列市）代碼所屬部門（國務(wù)院各部、委、局及其機(jī)構(gòu)）代碼其它主要聯(lián)合申請

3、單位單位名稱參加形式1.合作 2.協(xié)作單位性質(zhì)（同上）課題活動類型01.應(yīng)用基礎(chǔ)研究 02.應(yīng)用技術(shù)開發(fā) 03.試驗(yàn)發(fā)展 04.軟科學(xué)成果提供形式01.發(fā)明專利 02.新產(chǎn)品（或農(nóng)業(yè)新品種） 03.新裝置 04.新材料 05.新工藝（或新方法、新模式）06.計算機(jī)軟件 07.技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)08.論文論著09.其它總經(jīng)費(fèi)概算 800.00 萬元擬申請863計劃資助（萬元）400.00 萬元其他經(jīng)費(fèi)來源（萬元）（請將提供經(jīng)費(fèi)方出據(jù)的同意提供經(jīng)費(fèi)的證明，作為其他附件附后。）科技部其他科技計劃資助國家其他資助(包括部門匹配)地方政府匹配銀行貸款自有資金其它資金 (風(fēng)險投資)400.00 萬元合 計800.0

4、0 萬元預(yù)計完成年限2004.12申報日期2001.10.所在單位 合計： 13.5 人年在課題中職務(wù)（組長、副組長或成員）及分擔(dān)的任務(wù)組長：課題設(shè)計及組織實(shí)施副組長：臨床前動物試驗(yàn)反義核酸合成純化工藝及制劑質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)（生物質(zhì)譜）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（HPLC、CE）藥代動力學(xué)實(shí)驗(yàn)一般毒理學(xué)試驗(yàn)三致試驗(yàn)藥效學(xué)研究申報臨床試驗(yàn)資料撰寫活性測定方法的建立為本課題工作時間（人年）0.80.50.50.40.40.40.30.30.30.20.20.2專 業(yè)腫瘤生物學(xué)藥理毒理學(xué)藥物分析藥物化學(xué)藥物分析藥物分析藥理學(xué)藥理學(xué)藥理學(xué)藥理學(xué)生物化學(xué)分子生物學(xué)職務(wù)/職稱副 研副 研博 士助 研助 研助 研副 研博 士助 研助

5、 研助 研副 研二、課題組主要研究人員情況出生年月性別姓 名序號1234567891011121課題組長、副組長資歷情況(從事過的主要研究任務(wù)及所負(fù)責(zé)任和作用，研究成果和獲發(fā)明專利情況，在國內(nèi)外主要刊物上發(fā)表論文情況。)課題組長: 腫瘤生物學(xué)專業(yè)，副研究員1995年開始端粒酶的研究，主要研究端粒酶的純化、活性及RNA檢測。1997年開始進(jìn)行端粒酶與腫瘤基因調(diào)控關(guān)系、反義寡核苷酸及合成藥物抑制端粒酶活性等研究。在國內(nèi)率先建立了端粒酶活性測定技術(shù)。1998年應(yīng)邀在第17屆國際癌癥大會上宣讀有關(guān)端粒酶RNA反義核酸的論文。曾先后兩次在德國從事反義寡核苷酸抑制端粒酶活性的研究工作。從事過的主要研究任務(wù)

6、及所負(fù)責(zé)任和作用:(1)，國家自然科學(xué)基金題（1994）, 課題負(fù)責(zé)人。(2)國家自然科學(xué)基金題(1997)，課題負(fù)責(zé)人。(3)，國家自然科學(xué)基金題（1998），課題負(fù)責(zé)人.(4)省自然科學(xué)基金題1997，課題負(fù)責(zé)人。(5)省醫(yī)藥衛(wèi)生優(yōu)秀青年人才基金題(1999)，課題負(fù)責(zé)人。研究成果和發(fā)明專利:獲1994年省科技進(jìn)步獎三等獎大學(xué)優(yōu)秀青年科技工作者(1995年)國內(nèi)外刊物發(fā)表文章: 副組長:，藥理毒理學(xué)專業(yè)，副研究員1994年畢業(yè)后開始從事新藥的臨床前評價，主要從事生物技術(shù)藥物的藥效學(xué)、毒理學(xué)和藥代動力學(xué)研究。從事過的主要研究任務(wù)及所負(fù)責(zé)任和作用:(1) 國家863項(xiàng)目參與其 中臨床前評價工作

7、。(2）國家自然科學(xué)基金題負(fù)責(zé)其中臨床前安全評價 和篩選工作。(3) 近8年與本單位和院外單位合作先后完成重組細(xì)胞因子、基因治療制劑和一些化 學(xué)藥品共40余項(xiàng)的臨床前安全性評價試驗(yàn)，業(yè)務(wù)骨干或作為負(fù)責(zé)人。(4)負(fù)責(zé)一項(xiàng)分題“高通量抗輻射藥物 篩選”。(5)課題負(fù)責(zé)人。研究成果和發(fā)明專利:(國內(nèi)外刊物發(fā)表文章:(1)二、 課題情況三、1主要研究內(nèi)容、擬解決的技術(shù)難點(diǎn)，以及預(yù)期達(dá)到的目標(biāo)、主要技術(shù)指標(biāo)和水平 主要研究內(nèi)容 3年來在國家自然科學(xué)基金、國家“863”及多項(xiàng)基金資助下進(jìn)行針對端粒酶催化亞單位（hEST2）的反義寡核苷酸抗腫瘤研究。通過設(shè)計、合成、修飾和篩選得到一條抗腫瘤活性最佳的序列，對

8、裸鼠人移植性腫瘤的最大抑瘤率達(dá)89.9%，被命名為“癌泰得”。本課題目的在于對“癌泰得”臨床前研究中的中試生產(chǎn)、藥理毒理學(xué)等進(jìn)行研究，從而開發(fā)出國內(nèi)第一個具有抗腫瘤活性的新型反義類藥物。(1) “癌泰得”的藥學(xué)研究l 中試研究：生產(chǎn)工藝研究產(chǎn)品質(zhì)量, 三批中試產(chǎn)品制造，檢定規(guī)程，制劑，初步穩(wěn)定性試驗(yàn)l 藥學(xué)其它：序列測定，生產(chǎn)用原料質(zhì)控，標(biāo)準(zhǔn)品制備和檢定，處方確定(2) “癌泰得”的臨床前藥理學(xué)和毒理學(xué)研究l 藥理學(xué)研究：主要藥效學(xué)，一般藥理學(xué)試驗(yàn)，藥代動力學(xué)試驗(yàn)l 毒理學(xué)研究：單次給藥和重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)，特殊毒理和免疫毒性試驗(yàn)(3) “癌泰得”申報臨床試驗(yàn)l 三批中試產(chǎn)品送檢l 撰寫申報臨床

9、試驗(yàn)的文件并申報擬解決的關(guān)鍵技術(shù)難點(diǎn)(1) 中試生產(chǎn)的規(guī)模。目前我們已有克級的DNA合成儀，臨床試驗(yàn)時要求達(dá)公斤級 的DNA合成儀，如Oligo Process System，屆時將由合作的公司購買。(2) 在臨床前藥代動力學(xué)研究中血液和組織中反義寡核苷酸原型藥的檢測及方法的靈 敏度能否達(dá)到要求。預(yù)期達(dá)到的目標(biāo) 按I類新生物制品要求完成臨床前所有工作并獲得臨床試驗(yàn)的批文。主要技術(shù)指標(biāo)和水平l 中試生產(chǎn)規(guī)模達(dá)10克/批以上（臨床試驗(yàn)前達(dá)到500g-1000g/天）平均縮合率大于98.5%，產(chǎn)品純度大于95，回收率80%以上。滿足臨床前研究的要求。l 主要藥效學(xué)試驗(yàn)中，依給藥劑量和給藥持續(xù)時間，抑

10、瘤率在40%-70。l 藥代動力學(xué)試驗(yàn)中，原型藥和代謝產(chǎn)物檢測方法的靈敏度能檢出3-5個半衰期后的血藥濃度，檢出相差1個堿基的代謝產(chǎn)物。l 毒理學(xué)試驗(yàn)中，端粒酶的反義寡核苷酸的安全劑量應(yīng)高于藥效學(xué)有效劑量，毒性限制劑量應(yīng)在藥效學(xué)有效劑量的10倍以上。2預(yù)期可獲得的發(fā)明專利等知識產(chǎn)權(quán)情況獲利發(fā)明專利12項(xiàng)。3課題主要研究技術(shù)內(nèi)容的國內(nèi)外發(fā)展現(xiàn)狀與趨勢，國內(nèi)現(xiàn)有技術(shù)基礎(chǔ)，以及與課題有關(guān)的技術(shù)領(lǐng)域的國內(nèi)外專利申請和授權(quán)情況（附有關(guān)專利查新結(jié)論）(1) 國內(nèi)外發(fā)展現(xiàn)狀與趨勢及國內(nèi)現(xiàn)有技術(shù)基礎(chǔ):反義藥物可在基因水平特異性阻斷特定基因的表達(dá)，因此被認(rèn)為是一種很有希望的高選擇性和高效率的潛在疾病治療藥物。隨

11、著功能基因組學(xué)的深入研究，將會有越來越多的疾病相關(guān)基因及藥物作用靶標(biāo)被發(fā)現(xiàn)。反義核酸作為以基因?yàn)樗幇械男乱淮幬飳l(fā)揮更大優(yōu)勢。目前利用反義核酸作為藥物和基因功能研究的文獻(xiàn)呈爆發(fā)式增加的趨勢。目前已有一種反義核酸在美國上市，另有16種反義核酸藥物在進(jìn)行臨床實(shí)驗(yàn)。國內(nèi)在該領(lǐng)域也做了大量的研究工作，但沒有一個反義藥物進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，有待于在靶標(biāo)的選擇和合成規(guī)模等方面取得重大突破。隨著人類基因組計劃的深入，特別是后基因組計劃的實(shí)施，將會有越來越多的疾病相關(guān)基因及藥物作用靶標(biāo)被發(fā)現(xiàn)。反義核酸作為基因?yàn)榘械男乱淮幬飳l(fā)揮其更大的優(yōu)勢。端粒(telomere)是真核細(xì)胞染色體末端一段重復(fù)DNA序列，

12、其功能是保持染色體的穩(wěn)定性。端粒DNA的長短和穩(wěn)定性決定了細(xì)胞壽命，并與細(xì)胞的癌變密切相關(guān)。端粒酶是由一條單鏈RNA(hTR)和一些蛋白質(zhì)亞單位組成的核糖核蛋白復(fù)合物。研究結(jié)果表明，惡性腫瘤端粒酶陽性率為85-90%；正常組織除胚細(xì)胞和造血細(xì)胞外，無端粒酶活性，癌旁組織端粒酶陽性率為6%；良性瘤和癌前病變組織端粒酶陽性率為14%。這表明端粒酶在癌細(xì)胞的形成和增殖中起著重要的作用。端粒酶作為惡性腫瘤標(biāo)志物愈來愈被人們所接受。研究表明端粒酶的抑制可引起腫瘤細(xì)胞凋亡或誘導(dǎo)其分化, 抑制端粒酶的活性有可能抑制癌細(xì)胞的生長，從而達(dá)到治療癌癥的目的。因而端粒酶被認(rèn)為是潛在的腫瘤治療新靶點(diǎn)。國外有人針對端粒

13、酶RNA部分設(shè)計了一種錘頭型核酶，在體外可以切割端粒酶RNA，抑制端粒酶活性。Norton等針對端粒酶RNA模板區(qū)設(shè)計合成了不同長度的硫代反義寡核苷酸(S-ASODN)和肽核酸(PNA)對惡性腫瘤細(xì)胞提取物中的端粒酶和細(xì)胞內(nèi)的端粒酶均有不同程度的抑制作用。Feng等構(gòu)建了反義 hTR表達(dá)載體，轉(zhuǎn)染Hela細(xì)胞，經(jīng)過23-26代，細(xì)胞端?？s短，細(xì)胞開始死亡。Mata等使用6個堿基硫代反義寡核苷酸（TTAGGG）抑制Burkitt 淋巴細(xì)胞體外生長和接種裸鼠的腫瘤生長均取了較好的結(jié)果。(2) 與課題有關(guān)的技術(shù)領(lǐng)域的國內(nèi)外專利申請及授權(quán)情況（附有關(guān)專利查新結(jié)論）: 有關(guān)端粒酶具有逆轉(zhuǎn)錄酶活性蛋白亞基

14、及其反義藥物的抗腫瘤研究國內(nèi)外均有專利申請，其中國內(nèi)專利屬于課題組前期工作，國外專利也有一項(xiàng)屬于本課題組的工作。4課題擬采取的研究方法（或技術(shù)路線、實(shí)施方案）及其可行性和風(fēng)險分析研究方法:(1) “癌泰得”的中試研究l 生產(chǎn)工藝的研究：采用固相“流過式”自動法合成，離子交換反相法純化產(chǎn)品。l 中試產(chǎn)品質(zhì)量研究和活性測定方法建立：采用毛細(xì)管電泳檢測產(chǎn)品純度，結(jié)構(gòu)采用質(zhì)譜法，定量采用HPLC法，活性采用體外端粒酶活性測定法。l 中試產(chǎn)品生產(chǎn)和檢定規(guī)程草案。l 三批中試產(chǎn)品的初步穩(wěn)定性試驗(yàn)和制劑處方的研究。l 三批中試品的送檢。l 端粒酶反義寡核苷酸序列的確證：采用生物質(zhì)譜法。(2) “癌泰得”的臨

15、床前藥理學(xué)和毒理學(xué)研究l 主要藥效學(xué)研究：在體外進(jìn)行抗瘤譜的篩選。再進(jìn)行敏感瘤株的體外和體內(nèi)（裸鼠）抗瘤試驗(yàn)。至少重復(fù)三次。嚴(yán)格設(shè)置陽性對照藥。l 一般藥理學(xué)試驗(yàn)：在安全劑量范圍內(nèi)觀察端粒酶反義寡核苷酸對精神、心血管系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)的影響。l 藥代動力學(xué)研究：觀察反義序列的組織器官分布、測定藥代動力學(xué)參數(shù)（Vc、t1/2 和CLs等）和代謝轉(zhuǎn)化。采用固相提取法、毛細(xì)管凝膠電泳、熒光標(biāo)記和質(zhì)譜分析相結(jié)合方法檢測。l 毒理學(xué)試驗(yàn)。觀察單次給藥和重復(fù)給藥后在動物的潛在毒性和毒性靶器官。(3) 撰寫申報“癌泰得”臨床試驗(yàn)的資料，申報臨床試驗(yàn)?？尚行苑治龊惋L(fēng)險分析:(1) 技術(shù)及條件的可行性：課題組成員已

16、掌握反義寡核苷酸的合成、化學(xué)修飾、純化及端粒酶活性檢測等方面技術(shù)。在臨床前評價方面，課題組成員從事生物技術(shù)藥物臨床前評價已有多年，建立了較為完整的生物技術(shù)藥物臨床前評價的實(shí)驗(yàn)技術(shù)和方法，同時有較多的有關(guān)反義核酸藥物臨床前評價的國外文獻(xiàn)資料可供借鑒。因此從技術(shù)上完成本課題的工作是可行的。(2) 工作基礎(chǔ)：前期工作包括合成方法研究、三批小試合成和純化、質(zhì)量檢驗(yàn)、LD50、藥效學(xué)試驗(yàn)和采用熒光標(biāo)記結(jié)合CE測定反義寡核苷酸的濃度等。結(jié)果表明，我們所設(shè)計和合成的“癌泰得”毒性小（LD50大于1g/kg），對肝癌(HepG2)、肺癌(GLC)、腦膠質(zhì)瘤(BT325)、胃癌(BGC823)及乳腺癌(MCF-

17、7)細(xì)胞均有不同程度的抑制作用，具有明顯的抗裸鼠移植性腫瘤生長作用。因此，預(yù)計通過對端粒酶反義寡核苷酸進(jìn)行系統(tǒng)的臨床前研究最終能進(jìn)入臨床試驗(yàn)。(3) 風(fēng)險分析：本課題的難點(diǎn)在于中試生產(chǎn)和臨床前藥代動力學(xué)方法學(xué)的研究。反義寡核苷酸可采用自動化DNA合成儀合成，目前國外有10g-500g/批合成規(guī)模的商業(yè)化儀器。由于采用自動化合成，因此能滿足臨床前的中試生產(chǎn)規(guī)模要求。在藥代動力學(xué)方法學(xué)研究方面，有基因重組產(chǎn)品的藥代動力學(xué)研究的豐富經(jīng)驗(yàn)，近年我們對反義核酸的檢測方法進(jìn)行了探索，采用熒光標(biāo)記方法，結(jié)合毛細(xì)管凝膠電泳法可達(dá)到定量檢測的要求。因此要達(dá)到本課題目標(biāo)的風(fēng)險較小。5預(yù)期研究成果應(yīng)用轉(zhuǎn)化的前景預(yù)測

18、及分析（包括國內(nèi)外應(yīng)用或市場現(xiàn)狀、潛在用戶、市場前景及風(fēng)險預(yù)測, 經(jīng)濟(jì)效益和社會作用、影響分析等）國內(nèi)外應(yīng)用或市場現(xiàn)狀：目前已有16種反義寡核苷酸藥物進(jìn)入臨床試驗(yàn)，包括針對感染性疾病、癌癥及炎癥的反義寡核苷酸，有1種藥物獲得FDA批準(zhǔn)進(jìn)入市場。反義藥物在臨床前實(shí)驗(yàn)及臨床試驗(yàn)中取得了喜人的結(jié)果，進(jìn)一步促進(jìn)了反義技術(shù)的發(fā)展。但目前無針對端粒酶的反義藥物進(jìn)入臨床試驗(yàn)。潛在用戶及市場前景及風(fēng)險預(yù)測：本課題的研究成果，獲利新藥臨床試驗(yàn)的批文。目前國內(nèi)尚無反義類藥物進(jìn)入臨床試驗(yàn)。由于國外反義藥物試驗(yàn)結(jié)果較好，陸續(xù)有反義藥物進(jìn)入臨床試驗(yàn)，反義藥物逐漸受到國內(nèi)外重視。我們研究的針對端粒酶的反義藥物，藥靶明確及

19、特異，試驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)具有較強(qiáng)的抗腫瘤活性。目前已有企業(yè)合作，愿共同出資開發(fā)這一新藥。藥物治療是惡性腫瘤的主要治療方法之一。但目前市場上缺少針對特定靶分子、效果較為理想的抗腫瘤藥物，尤其是對實(shí)體瘤和耐藥腫瘤的有效的藥物。因此，本課題最終成果應(yīng)具有較好的市場前景。由于本課題具有較好的先期工作基礎(chǔ)，表明其質(zhì)量可控和有效，參照國外經(jīng)驗(yàn)，我們認(rèn)為達(dá)到本課題目標(biāo)的風(fēng)險較小。經(jīng)濟(jì)效益和社會作用、影響分析等：腫瘤是目前威脅人類健康的最重要疾病之一，是人類健康和生命的頭號殺手，發(fā)病率居10 種重大疾病的第二位，而且隨著各種因素的影響其發(fā)病率依然呈上升趨勢。據(jù)報導(dǎo)目前歐美每年診斷出的癌癥新患者達(dá)250萬。我國每年死

20、于癌癥的患者超過80萬。據(jù)專家預(yù)測世界抗癌藥物的市場年遞增13。從上述完全統(tǒng)計的數(shù)字可以看出研究和開發(fā)抗癌藥物，特別是新型抗癌藥物有僅具有非常重要的社會效益，而且其經(jīng)濟(jì)效益也是其它藥物所無法比擬的。根據(jù)目前我國抗腫瘤生物制品的市場情況保守估計，該項(xiàng)目最終上市投產(chǎn)后平均年利潤應(yīng)超過5億元人民幣。6課題現(xiàn)有工作基礎(chǔ)與申請單位承諾提供的支撐條件，其他所需增添的支撐條件和主要儀器設(shè)備（說明用途）工作基礎(chǔ)：(1) 藥學(xué)初步研究l 已進(jìn)行了三批小規(guī)?！鞍┨┑谩钡暮铣?、純化及質(zhì)量控制方法的研究。利用本室的DNA合成儀合成了三批“癌泰得”，平均縮合率達(dá)98.5±0.5%。采用陰離子加反相柱層析法純化

21、了三批合成硫代“癌泰得”，平均回收率85.0±2.0%。，用陰離子交換HPLC和毛細(xì)胞管凝膠電泳方法對硫代hEST212進(jìn)行定性分析和質(zhì)量控制，可分辨n-1及非硫代“癌泰得”。l 針對人端粒酶具有逆轉(zhuǎn)錄酶活性蛋白質(zhì)亞基（hEST2）的反義寡核苷酸的靶位篩選和序列長度的優(yōu)化。根據(jù)序列和RNA二級結(jié)構(gòu)特征，利用相應(yīng)軟件設(shè)計和合成了20條硫代反義寡核苷酸，觀察在體外和體內(nèi)的抗腫瘤活性。其中一條序列“癌泰得”抑瘤率達(dá)89.9%，申請了中國和國際專利。國內(nèi)專利公開號為CN1253179A，國際專利號為PCT/CN99/00173。(2) 臨床前藥理毒理學(xué)初步研究l “癌泰得”作用的序列特異性分

22、析。通過合成正義、隨機(jī)（堿基組成相同）及錯配的序列（GC含量相同）及硫代修飾，在體外觀察到“癌泰得”（0.2、0.4和0.8mmol/L）抑制腫瘤細(xì)胞生長（HepG2）最高達(dá)65.0%，表明“癌泰得”的序列作用特異性。l “癌泰得”抗瘤譜和作用時間的研究。在體外觀察到“癌泰得”對胃癌細(xì)胞（BGC-823）作用最強(qiáng)（EC50為0.25mmol/L），對肝癌、肺癌和乳腺癌的作用強(qiáng)度中等。連續(xù)作用4天，“癌泰得”的體外抗瘤活性達(dá)峰值。l “癌泰得”對裸鼠肝移植瘤抗癌活性的研究。腹腔注射10天“癌泰得”12.5 mg/kg、25 mg/kg和50mg/kg，抑瘤率分別為29.4%、 47.9%和52.

23、7%。靜脈注射25mg/kg抑瘤率為49.3%。其中連續(xù)腹腔注射“癌泰得”（6.2 mg/kg、12.5 mg/kg和25mg/kg）30天，最大抑瘤率達(dá)80以上。l 單次給藥毒性試驗(yàn)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)“癌泰得”在雌性小鼠的LD50為1173.9 mg/kg，雄性小鼠的LD50為1098.8mg/kg。提供的支撐條件l 人員: 具有多學(xué)科長期從事反義核酸、細(xì)胞生物學(xué)、藥理學(xué)、藥物分析及臨床前安全性評價等的專門人才參與本課題研究。大多數(shù)是具有博士或碩士學(xué)位的年輕人且在各自的研究領(lǐng)域有一定的工作經(jīng)驗(yàn)。l 已有的儀器設(shè)備: AKTA Oligopilot(Amersham-Pharmacia,14萬USD)及390Z(ABD公司，11.7萬USD)大規(guī)模DNA合成儀2臺，用于組合寡核苷酸庫、體內(nèi)外活性