一次性產(chǎn)品檢查要點

1、應用一次性使用系統(tǒng)應用一次性使用系統(tǒng)藥品檢查考慮要點藥品檢查考慮要點 20152015年年8 8月月 上海上海食品藥品審核查驗中心食品藥品審核查驗中心孫京林食品藥品審核查驗中心發(fā)展歷史19941994衛(wèi)生部藥品認衛(wèi)生部藥品認證委員會辦公證委員會辦公室室19981998SDASDA藥品認證藥品認證管理中心管理中心20032003SFDASFDA藥品認藥品認證管理中心證管理中心20142014CFDACFDA食品藥食品藥品審核查驗中品審核查驗中心心應用一次性使用系統(tǒng)藥品檢查考慮要點應用一次性使用系統(tǒng)藥品檢查考慮要點 1 1）相容性）相容性產(chǎn)品析出物、浸出物風險 2 2）滅菌劑殘留）滅菌劑殘留射線殘

2、留的風險 3 3）完整性）完整性產(chǎn)品泄漏及外來污染風險 4 4）使用風險）使用風險 產(chǎn)品運輸、接收、安裝、使用等風險 橡膠塞材料的改變 “雙酚A奶瓶” “塑化劑”風波 細胞培養(yǎng)1 1）相容性）相容性析出物和浸出物關乎析出物和浸出物關乎質(zhì)量和安全質(zhì)量和安全析出物、浸出物相關風險眾多法規(guī)都在關注塑料制品的相容性CDE：塑料包裝容器相容性指導原則一次性塑料產(chǎn)品的常見析出物成分一次性塑料產(chǎn)品的常見析出物成分OligomersOligomers寡聚體寡聚體PVDF, PP, PEEtc.Additives and Additives and degradadegradan nt ts s添加劑和降解物添

3、加劑和降解物Antioxidants, UV stabilizers, Slip agents, etc.Residual SolventsResidual Solvents殘留溶劑殘留溶劑DMAC； Acetone；NMP； DCM, etc.數(shù)量和種類材料組成接觸流體工藝參數(shù)7What Affects Extractable and Leachable影響析出物和浸出物的因素Plastic materials材料Chemical compatibility化學兼容性Sterilization compatibility滅菌兼容性pH compatibilitypH兼容性Solvents溶劑

4、pHIonic strength離子強度Solubility parameter溶解度參數(shù)Extraction conditions浸取條件Temperature溫度Time時間Pretreatment預處理FDA-Warning LetterFDA-Warning Letter4. There are no extractable/leachable studies for the (b)(4)(b)(4) and (b)(4)(b)(4) Filters. Studies performed by the filter manufacturer used material that was

5、 not representative of the actual process.(b)(4)(b)(4)過濾器沒有進行析出物和溶出物研究。供應商的過濾器過濾器沒有進行析出物和溶出物研究。供應商的過濾器材料文件不能夠代表實際工藝下的情況。材料文件不能夠代表實際工藝下的情況。案例案例 updated response to FDA observations for pre-approval inspection, including：批準前檢查后向FDA檢查員更新的回復，包括：risk assessment, safety assessment, model solvent study des

6、ign, SOP, etc.風險評估、安全評估、模擬溶劑研究的設計，SOP等FDA審查報告中關于析出物和浸出物引用的幾個關鍵點，2008年1月 儲液罐沒有析出物數(shù)據(jù)； 沒有對終端灌裝產(chǎn)品用的管路進行析出物或兼容性研究； 對多個產(chǎn)品層析樹脂沒有析出物或浸出物測試，或驗證重復使用的最大限度； 整個生產(chǎn)工藝中使用的管路不符合USP不揮發(fā)性殘留物的要求；案例案例 XX公司用實際產(chǎn)品直接進行某種高分子材料的浸出物（Leachable）檢測，采用HPLC-UV（液相色譜-紫外檢測器）分析，得出的報告結(jié)論： 溶出物含量為0。 你覺得，這樣的做法可信嗎？2 2）滅菌劑殘留）滅菌劑殘留射線殘留的風險滅菌滅菌方法

7、的選擇 輻射滅菌塑料材質(zhì)對電離輻射具有較好的相對通透性，所以一次性使用產(chǎn)品特別適用于輻射滅菌。輻射滅菌可以對較復雜的設備系統(tǒng)進行滅菌而且沒有滅菌劑彌散于流通管道的風險，所以對于這些可能不適用于蒸汽滅菌的塑料或SUS裝配件，可采用輻射滅菌。輻射劑量的控制 許多一次性系統(tǒng)或部件可被伽馬射線照射，作為附加的生物負荷控制。低至8 10 kGy的輻射劑量，足以將受控的生物負荷降到零；但在實踐中，使用25 kGy劑量，以實現(xiàn)10-6的無菌保證水平 (SAL)。提高輻照劑量的優(yōu)點是，達到與經(jīng)過驗證的無菌性相仿的生物負荷水平，而無需進行必要的驗證方案或定期滅菌審核（若不提高照射劑量，10-6的統(tǒng)計聲稱無菌性將

8、需要這些規(guī)程或?qū)徍耍?。該方法和考慮適用于細菌發(fā)酵應用和無菌工藝（例如生物反應器和無菌儲存和灌裝）。輻射滅菌工藝應當經(jīng)過驗證 驗證方案應當包括輻射劑量、輻射時間、包裝材質(zhì)、裝載方式，并考察包裝密度變化對滅菌效果的影響。輻射滅菌過程中，應當采用劑量指示劑測定輻射劑量。應當有措施防止已輻射物品與未輻射物品的混淆。在每個包裝上均應有輻射后能產(chǎn)生顏色變化的輻射指示片。應當在規(guī)定的時間內(nèi)達到總輻射劑量標準。輻射滅菌應當有記錄。 在一些情況下，應關注輻射后對產(chǎn)品的影響。 一次性生物反應器：應考慮所使用的膜對細胞促生長的相關研究，如近期的一項研究表明，經(jīng)伽馬射線照射的抗氧化劑的分解產(chǎn)物，可對細胞培養(yǎng)物的存活率

9、有不良影響。研究表明，在遠低于百萬分之一的含量下，該現(xiàn)象即可發(fā)生（不同的細胞系反應有所不一）。輻射滅菌工藝應當經(jīng)過驗證一次性生物反應器浸出物對細胞生長的影響-文獻2-2參考文獻：Identification of a Leachable Compound Detrimental to Cell Growth in Single-Use Bioprocess ContainersMatthew Hammond, Heather Nunn, Gary Rogers, et al. PDA J Pharm Sci and Tech 2013分別使用上圖中6個提取物組分對細胞培養(yǎng)進行添加，實驗結(jié)果顯示

10、1號物質(zhì)（ bDtBPP ）對于細胞活性有非常大的不良影響，0.8mg/L的添加量幾乎造成了所有的細胞死亡。進一步的研究分析表明，bDtBPP是由聚乙烯膜材中的一種常見的氧化物質(zhì)三(2,4-二叔丁基苯基)亞磷酸分解而成，而電離輻射（如Gamma輻照）是該反應的誘導因素之一。3 3）完整性）完整性產(chǎn)品泄漏與外來污染風險 在給定溫度下確認組件和套裝的完整性。 包括在高壓條件和操作條件下的壓力測試 流體靜力學泄漏測試 水壓測試(僅針對隔膜閥)完整性測試 特殊測試對于一些特殊應用，需要在一次性袋子或其他一次性容器中保持長期的儲存，在操作和儲存期間需要實施一個測試或驗證來確定樣品的穩(wěn)定性和容器的完整性。

11、例如冷凍保存微生物挑戰(zhàn)測試一次性無菌連接器：應考慮對連接器在一次性系統(tǒng)之間或一次性系統(tǒng)和不銹鋼系統(tǒng)之間實現(xiàn)無菌連接的能力進行評估。具體的評估方法可以使用大于106cfu的缺陷短波單胞菌進行的氣溶膠細菌挑戰(zhàn)試驗和使用大于106cfu的缺陷短波單胞菌進行的直接細菌挑戰(zhàn)試驗。在氣溶膠細菌環(huán)境中，對連接器進行連接操作，再轉(zhuǎn)移一定量的無菌培養(yǎng)基，同時需要制定陽性和陰性對照組。在挑戰(zhàn)組和陰性對照組中不應有細菌長出。4 4）使用風險）使用風險 產(chǎn)品運輸、接收、安裝、使用等風險 保存在原始包裝箱 拆箱保存水平保存在光滑無銳角的架子上一層不要堆疊過多袋子，參考原始包裝箱中的數(shù)量，堆疊過多袋子時多余的重量（膜，管路，連接件等）可能造成對袋子的損壞不要折疊袋子，參考原始包裝形式移除外層包裝袋將袋子取出，而不要直接拖出袋子拆包裝拆包裝- -移除外層包裝袋移除外層包裝袋 檢查扎帶和管路檢查扎帶和管路 檢查是否所有的連接都有扎帶 -如果沒有，換一個袋子 檢查管路正確安裝在連接件（PP連接件或Lynx）的倒刺口上 -如果沒有，換一個袋子檢查管路 -打結(jié)，扭轉(zhuǎn) 劃傷劃傷 劃傷是重物或硬物在硬表面敲擊袋子產(chǎn)生的結(jié)果 這些劃傷