多發(fā)性硬化患者疲勞的評估和處理

1、.多發(fā)性硬化患者疲勞的評估和處理多發(fā)性硬化(multiple sclerosis，MS) 是一種免疫介導的中樞神經系統(central nerve system， CNS)慢性炎性脫髓鞘疾病。疲勞是MS 常見的癥狀，影響90 以上的患者，而且是其致殘、失業(yè)的重要原因，對日常生活和工作產生不利的影響，但由于其具有復雜性和主觀性的特點，故未受到重視。一、 MS 疲勞的機制疲勞是一種區(qū)別于抑郁情緒或身體虛弱的筋疲力盡狀態(tài)。為一種主觀的軀體和精神能量的缺乏，影響日常生活和想要進行的活動。臨床上，疲勞可能表現為無力、精神不振、嗜睡或 MS 的癥狀惡化。 活動和發(fā)熱?？墒蛊诩又?。 MS 疲勞的病理生理機

2、制尚未明確，可能與多種因素有關。( 一 ) 原發(fā)性因素1大腦機制： MS 是一種主要累及CNS 白質的脫髓鞘疾病，近年來大量的神經電生理學、神經影像學研究試圖探討疲勞與CNS內病灶之間的關系。經顱磁刺激研究表明，專業(yè)資料.MS 疲勞的患者在運動前后皮質內抑制減少。腦電圖的數據顯示， MS 疲勞的患者在完成一項簡單的任務期間皮質激活增加，抑制減少。功能磁共振研究顯示，MS疲勞的患者在完成一項簡單的任務期間，存在廣泛的皮質激活(包括非運動區(qū) ) 。正電子發(fā)射計算機斷層掃描研究發(fā)現，MS 疲勞的患者運動皮質和基底節(jié)區(qū)糖代謝降低，大腦的糖代謝降低與疲勞程度相關。上述研究表明大腦皮質激活和抑制功能紊亂與

3、疲勞有關。 MRI 研究發(fā)現，疲勞與病灶的負荷、白質和灰質的萎縮有關?；隗w素的腦形態(tài)測量學研究發(fā)現，MS 疲勞與右側顳頂葉和左側額葉白質的病灶有關，且與額葉和頂葉皮質的萎縮有關。使用磁共振波譜進行的研究發(fā)現，疲勞與彌漫性軸索功能障礙有關。此外，基底節(jié)區(qū)也參與了MS疲勞的發(fā)生和發(fā)展。 這說明 MS 疲勞部分來自于大腦的代償性重組。2受損軸突的傳導阻滯：由于軸突脫髓鞘是MS 的病理特點，所以活動依賴性傳導阻滯(activity-dependentconduction block，ADCB)被認為是 MS 疲勞的一個基本機制。 ADCB 是由于 Na+-K+ 泵介導的軸突膜超極化，神經沖動在沖動傳

4、導安全因子降低的脫髓鞘軸突內傳導失敗。 ADCB 的發(fā)生機制為： 一系列動作電位的沖動導致細胞內 Na+ 濃度增加，這將刺激 Na+-K+專業(yè)資料.泵，減少細胞內 Na+ 濃度， Na+-K+ 泵將 3個 Na+泵出， 2 個 K+ 泵人，這導致活動依賴性超極化。脈沖在安全系數降低的軸突傳導，可能導致傳導不能或“超極化傳導阻滯”。相反， Na+-K+泵功能障礙可能導致細胞內Na+水平持續(xù)增高，軸突去極化和傳導不能，稱為“去極化傳導阻滯”。此外， Na+-K+泵功能障礙引起與Na+通道失活有關的去極化傳導阻滯，這些過程可能引起繼發(fā)性的效應，包括通過 Na+-Ca2+逆向交換，導致細胞內Ca2+

5、水平增高而觸發(fā)軸突變性。選擇性離子通道阻滯劑恢復脫髓鞘軸突的正常傳導，可以改善疲勞，并可證明作為一種神經保護治療，能有效地預防繼發(fā)性軸索變性和隨之而來的功能障礙。3免疫因素的作用：炎性細胞因子水平升高可能也參與了 MS 疲勞的發(fā)病機制。 Heesen 等發(fā)現，與無疲勞癥狀的 MS 患者相比，有疲勞癥狀的 MS 患者血液中腫瘤壞死因子-水平、- 干擾素水平顯著升高。下丘腦- 垂體- 腎上腺(hypothalamo-pituitary adrenal， HPA)軸功能紊亂與MS 疲勞是否有關，目前仍不清楚。GoRsehalk等的研究表明，有疲勞癥狀的 MS 患者，其 HPA 軸的活性增加。 Hee

6、sen 等研究發(fā)現， HPA 軸的功能障礙與 MS 疲勞的發(fā)病機制無關。 T611ez 等發(fā)現，伴有嚴重疲勞的 Ms 患者，其血清中腎上腺神經激素脫氫表雄酮(hormone專業(yè)資料.dehydroepiandrosterone)及其硫酸酯化合物·硫酸脫氫表雄酮(dehydroepiandrosteronesulfate)的水平降低，這表明MS 患者存在HPA軸的功能失調。研究結果提示，HPA軸功能紊亂可能是導致MS 疲勞的一個原因。( 二 ) 繼發(fā)性因素1睡眠障礙：睡眠障礙是 MS 患者的常見癥狀?？赡芾^發(fā)于神經性疼痛、 痙攣、抑郁、焦慮、夜尿和藥物的影響等。近年來， Ms 患者的睡

7、眠障礙及其與疲勞的關系已得到廣泛研究。大量證據表明， 睡眠障礙與 MS 疲勞有關。 通過采用匹茲饅睡眠質量指數量表評估睡眠質量發(fā)現，主觀較差的睡眠質量與更嚴重的疲勞有關。采用睡眠日記方式評估睡眠質量發(fā)現，疲勞與夜間頻繁的覺醒有關，而與初始或末端的失眠無關。此外，兩項研究分別采用綜合問卷和體動記錄儀評估睡眠質量。 均表明睡眠障礙與MS 疲勞有關。 一項不寧腿綜合征(restless legs syndrome。RLS) 和 MS 疲勞之間關系的研究發(fā)現，伴有RLS 的 MS 患者疲勞的發(fā)生增加。且睡眠質量較差。最近。Veauthier等采用多導睡眠圖探討MS 疲勞和睡眠障礙之間關系的一項研究，進

8、一步證實了疲勞和睡眠障礙之間存在明確而顯著的關系。并且睡眠障礙是MS 疲勞進展的預測指標。專業(yè)資料.2情緒障礙：抑郁在MS 患者中較常見，由于抑郁本身可以表現為疲勞癥狀，且某些癥狀( 如缺少動機、缺乏快感等) 常被誤認為是疲勞，臨床辨別是抑郁還是疲勞較困難。Koch等研究表明， MS 患者的疲勞和抑郁之間存在密切的關聯，臨床上，嚴重的疲勞是抑郁癥狀的一個最強的預測指標，其推測抑郁可能是 MS 疲勞的部分原因。 二者可對患者的生活質量造成嚴重影響，故應得到妥善處理。3MS 的類型和殘疾程度：目前，關于MS 的亞型和殘疾程度是否與疲勞有關的研究得出不一致的結果。紐約州MS協會的數據表明，疲勞評分與

9、擴展殘疾功能狀況量表(Expanded Disability Status Scale)評分始終有關。而Koch 等的研究采用多變量分析結果表明，疾病的亞型和殘疾程度與疲勞之間沒有獨立的關聯，這可能與研究設計的不同有關。4醫(yī)源機制：治療 MS 某些癥狀的藥物有可能引起疲勞。如許多抗痙攣藥 (包括環(huán)苯扎林和苯二氮革類 ) 、止痛藥或抗焦慮藥的副作用可表現為類似疲勞的癥狀。免疫調節(jié)劑和免疫療法也有可能引起疲勞或加劇疲勞。通常認為，疲勞的頻繁發(fā)生與干擾素B 的使用有關。專業(yè)資料.二、 MS 疲勞的評估目前已有一些量表用于評估MS 患者的疲勞， MS 臨床實踐指南建議，可使用疲勞嚴重程度量表(Fati

10、gueSeverityScale， FSS) 或修訂的疲勞影響量表(ModifiedFatigue ImpactScale，MnS)中的任何一個來對MS 疲勞進行研究。應用較為廣泛的量表如下：FSS：評估疲勞的嚴重性、頻率以及對日常生活的影響，是簡便、快捷的評估工具，有較好的一致性和可靠性，應作為臨床上疲勞篩查的首選工具，但由于該量表設置的分數值范圍有限，在區(qū)別疲勞的程度上有不足。疲勞影響量表(Fatigue ImpactScale 。 FIS)：評估過去4 周疲勞對身體、認知及心理功能的影響，認為是對生活質量影響最恰當的量表。MFIS：為FIS 的一個簡短版本，且MFIS 對疲勞的變化程度更

11、敏感。日常疲勞影響量表(Fatigue Impact Scale for Daily，DFIS)：是來自于FIS 的一個新量表，專門設計用于疲勞對MS 患者生活影響的 El 常評估量表，用來評估患者13 常疲勞的主觀經歷，可用于臨床試驗和日常實踐中疲勞的密切隨訪。由于簡便、 易使用， 被證明在臨床上評估 MS 疲勞可行且有效。 MFIS 和 DFIS 與 FIS 一樣，具有可靠的信度和效度。此外， MS 疲勞也可以采用 10 cm 的視覺模擬量表專業(yè)資料.(Visual Analogue Scale，VAS)進行評估， VAS 簡便、快捷，但可靠性差。盡管 FSS 和 MFIS 使用廣泛，但為

12、了充分地評估不同因素導致的疲勞，有必要將這些量表結合起來使用，但這些量表都依賴于主觀的感覺，無法將沒有能力產生或維持所需要的力量與不愿意這樣做區(qū)分開。三、 MS 疲勞的處理(一) 一般策略疲勞癥狀可用藥物或非藥物治療。首先必須確定疲勞癥狀是否伴隨著肢體無力的發(fā)展，然后高度重視和處理可以導致患者疲勞的 MS 的特殊表現如并發(fā)的感染、強直、抑郁、疼痛、睡眠障礙等。如果這些特殊表現得到改善，疲勞仍然持續(xù)存在，那么可能與生活方式有關，應采取相應的干預措施，最后可以考慮藥物治療。 物理治療的方案包括有氧運動、康復訓練、能量保存策略、身體冷卻、心理學及飲食干預相結合。對于有氧運動或康復訓練對疲勞治療效果的

13、證據不一致，盡管幾個對照研究已經報道給予康復訓練后疲勞減輕，但最近的一項隨機對照試驗并未發(fā)現明顯的益處，鑒于這些臨床試驗的不同結果，顯然需要進一步的研究以解決運動的益處和風險問題， 并確定最適合MS 患者的運動強度。 已有專業(yè)資料.研究表明，直接穿冷卻背心使體溫降低可以明顯緩解疲勞，冷卻對疲勞的影響可能是通過減少 Na+-K+ATP 酶的活性，從而限制 ADCB 的超級化；或通過減慢 Na+ 內流的速度，從而提高受損軸突沖動傳導安全系數；也可能與冷卻導致白細胞產生一氧化氮減少有關，因為一氧化氮可使有髓鞘的軸突傳導失敗，由此認為冷卻是通過扭轉傳導阻滯進而緩解疲勞。保存能量策略包括調整生活習慣，盡

14、量將劇烈的活動安排在早晨進行，以及在劇烈活動之間，留出時間休息。幾項研究顯示保存能量策略可顯著緩解疲勞，并且改善生活質量。飲食也很重要，最近的一項隨機對照試驗研究顯示，堅持低脂肪、低膽固醇飲食，補充橄欖油膠囊可以顯著緩解疲勞。( 二 ) 改善傳導阻滯的措施K+ 通道阻滯劑，如4- 氨基吡啶(4-aminopryridine，4-AP)和 3， 4- 二氨基吡啶(3 ， 4 一 diaminopyridine，3，4 DAP)可以阻斷周圍神經郎飛結旁的鉀離子電流，通過延長動作電位的時間，從而改善沖動傳導安全系數降低的脫髓鞘軸突的傳導。另外，4-AP和 3，4 DAP通過阻斷各種免疫細胞的K+ 通

15、道，從而發(fā)揮免疫調節(jié)作用。藥代動力學方面，兩種藥物具有相似的半衰期(1 3 h) ，且易迅速專業(yè)資料.吸收。4 一 AP 脂溶性高且可以穿過血腦屏障，從而抑制中樞和周圍神經系統的K+ 通道，而 3。4DAP親水性且主要阻斷周圍神經系統的K+ 通道。兩個試驗已經表明4 一AP 和 3， 4-DAP可以改善疲勞。(三) 藥物治療藥物可緩解MS 疲勞，如金剛烷胺、匹莫林、莫達非尼。金剛烷胺對MS 疲勞治療的作用機制尚不明確。來自臨床的隨機對照試驗表明金剛烷胺可明顯緩解疲勞，因此國際上的MS 臨床實踐指南將金剛烷胺作為MS 疲勞治療的一線用藥，我國MS 診斷和治療專家共識中，也推薦其作為治療MS 患者

16、乏力和疲勞的藥物。匹莫林是一種多巴胺能CNS興奮劑， 2 個隨機對照試驗表明有治療效果。但由于具有肝臟毒性，建議只作為短期治療。莫達非尼也是一種CNS興奮劑，選擇性作用于大腦控制覺醒的區(qū)域，并且可以增加額葉皮質的活動。一項開放式研究發(fā)現，給予莫達非尼200mg d ，可以顯著緩解MS 疲勞，并且具有很好的耐受性，然而，當增加到400 mg d 時，緩解疲勞的效果反而不明顯。在一隨機雙盲安慰劑對照試驗中，給予莫達非尼100 200 mg ，每日2 次，結果發(fā)現莫達非尼并不優(yōu)于安慰劑。盡管，莫達非尼是這類患者的種合理的治療選擇，但是仍專業(yè)資料.然需要進行大量大型、長期、隨機對照研究，進一步闡述莫達非尼合適的劑量、 對 MS 疲勞的治療效果以及相關的副作用。四、總結和展望疲勞是 MS 常見、多層面、復雜且高度主觀的癥狀，嚴重地干擾了患者的日常生活、家庭及職業(yè)活動。由于許多因素均可導致 MS 疲勞的發(fā)生和發(fā)展， 對于患者、