非霍奇金淋巴瘤最新診療進(jìn)展

1、非霍奇金淋巴瘤最新診療進(jìn)展    隨著相關(guān)研究的深入,非霍奇金淋巴瘤(NHL)的病理分型、分期、治療方法、療效及預(yù)后評價等諸多方面均有了較大的進(jìn)展,對提高治愈率有很大的意義。本屆ASCO年會上就呈現(xiàn)了諸多關(guān)于NHL診斷和治療的研究進(jìn)展。值得我們關(guān)注的焦點集中在:新的療效評價標(biāo)準(zhǔn)引入了PET/C       中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院內(nèi)科     林桐榆     隨著相關(guān)研究的深入,非霍奇金淋巴瘤(NHL)的病理分型、分期、治療方法、療效及預(yù)后

2、評價等諸多方面均有了較大的進(jìn)展,對提高治愈率有很大的意義。本屆ASCO年會上就呈現(xiàn)了諸多關(guān)于NHL診斷和治療的研究進(jìn)展。值得我們關(guān)注的焦點集中在:新的療效評價標(biāo)準(zhǔn)引入了PET/CT掃描檢查;temsirolimus治療套細(xì)胞淋巴瘤效果可見一斑;利妥昔單抗與已有化療方案聯(lián)合應(yīng)用的新研究成果精彩紛呈,新的抗淋巴瘤藥物層出不窮;根治Hp可長期緩解胃MALT淋巴瘤,一線自體造血干細(xì)胞移植對外周T細(xì)胞淋巴瘤顯示有效,檢測EB病毒可預(yù)測T細(xì)胞NHL預(yù)后,結(jié)外鼻型NK/T細(xì)胞淋巴瘤新的分期系統(tǒng)的提出等等。我們不妨來逐一細(xì)細(xì)品味。       PET在淋巴瘤療效和預(yù)后評

3、價中的應(yīng)用     彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤     目前的研究顯示,對于彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤(DLBCL),在初始治療后進(jìn)行PET掃描具有重要的預(yù)后意義,但需要核醫(yī)學(xué)家對掃描結(jié)果給出陽性或陰性的結(jié)論。然而,在臨床實踐當(dāng)中,常常會遇到一些不確定的情況,既不能明確是陽性,也不能肯定是陰性。     美國梅奧醫(yī)院的Thomas等納入接受了根治性治療的DLBCL患者,在患者初始治療結(jié)束后38周進(jìn)行PET掃描,對掃描結(jié)果和報告進(jìn)行了分析,結(jié)果報告為不確定者也包含在內(nèi),希望得出不同掃描結(jié)果的預(yù)后意義。由三位不清楚患者其

4、他臨床信息的放射科腫瘤醫(yī)師獨立對PET掃描結(jié)果給出陽性、陰性或不確定的判斷,當(dāng)三位醫(yī)師意見一致時,對該報告給出相應(yīng)的結(jié)論;當(dāng)三位醫(yī)師意見不一致時,則將該報告結(jié)果判為不確定。研究者還根據(jù)PET掃描結(jié)果及國際預(yù)后指數(shù)(IPI)評分的不同,對無事件生存(EFS)率和總生存(OS)率進(jìn)行了分析。     結(jié)果顯示,共139例患者被納入評價,中位隨訪31個月。 21%的患者PET掃描報告為不確定。PET報告陰性和不確定組的3年EFS率分別為80%和61%。PET報告陰性、不確定和陽性組的3年OS率分別為86%、82%和51%(P<0.0001)。  

5、0;  研究者認(rèn)為,DLBCL治療后PET掃描報告為不確定的患者,其生存情況與陰性者更為相似。治療前給予IPI評分可進(jìn)一步提高預(yù)后判斷的準(zhǔn)確性。     總的來講,T細(xì)胞NHL(TCL)較B細(xì)胞淋巴瘤的預(yù)后差。PET/CT應(yīng)用于B細(xì)胞淋巴瘤的資料較多,但沒有其在TCL診斷中應(yīng)用的資料。美國M.D. Anderson癌癥中心的Cultrera等評價了PET/CT掃描來預(yù)測TCL無進(jìn)展生存期(PFS)的作用。研究者對該中心41例TCL患者的PET/CT掃描結(jié)果進(jìn)行了分析。     患者接受HCVIDD方案(HyperCVAD方案

6、中以脂質(zhì)體多柔比星代替多柔比星)序貫甲氨蝶呤(MTX)和阿糖胞苷(Ara-C)治療?；颊咴谡T導(dǎo)化療前3周、24個和68個療程后均接受PET/CT進(jìn)行評價?；颊咧形荒挲g為54歲,85%的患者為/期,僅有6例為/期;60%的患者有結(jié)外累及,29%有骨髓累及。所有患者接受了中位4個療程的治療,8例患者因掃描或治療不足被排除。     結(jié)果顯示,33例可評價的患者中,在24個療程治療后25例PET/CT為陰性,但其中15例(60%)復(fù)發(fā)中位PFS為222天;8例PET/CT為陽性,除1例在6個療程后完全緩解(CR),其余均發(fā)生了疾病進(jìn)展(中位PFS為92天)。時序檢驗顯示

7、,PET/CT陽性和陰性組之間PFS無顯著性差異(P=0.256)。     該研究表明,與B細(xì)胞淋巴瘤不同,對于TCL患者,PET/CT也許不是一種預(yù)測持續(xù)緩解的有效手段,其在TCL療效評價中的意義仍需進(jìn)一步評估。         套細(xì)胞淋巴瘤診治進(jìn)展     在一項開放標(biāo)簽式、隨機對照、期臨床試驗中,Hess等對比了temsirolimus與常規(guī)治療方案在復(fù)發(fā)或難治性套細(xì)胞淋巴瘤(MCL)中的作用。入組患者必須接受過包括烷化劑、蒽環(huán)類藥物及利妥昔單抗(R)在內(nèi)的27線治療

8、?；颊甙?: 1: 1的比例隨機分三組:temsirolimus 175 mg靜脈給藥,每周1次連續(xù)3周,再給予temsirolimus 75 mg(175/75組)或25 mg(175/25組)每周一次的維持治療;第三組患者則接受吉西他濱、氟達(dá)拉濱、依托泊苷、長春堿或來那度胺等常規(guī)單藥治療(IC組)。     結(jié)果顯示,每組54例,所有患者中位年齡67歲,81%為男性,50%的患者既往接受過3個以上化療方案的治療,32%的患者接受過干細(xì)胞移植。Temsirolimus 175/75組患者與IC組患者相比,有更高的治療有效率及更長的無進(jìn)展生存期,在總生存期方面也有

9、獲益趨勢。三組患者治療期間最常見的3/4級毒性反應(yīng)為血小板減少(59%對52%對36%)、貧血(20%對11%對17%)、中性粒細(xì)胞減少(15%對22%對26%)和疲勞(13%對19%對8%)。     該研究提示,與常規(guī)治療相比,temsirolimus 175/75 mg顯著提高了復(fù)發(fā)或難治性MCL患者的治療有效率,延長了無進(jìn)展生存期,且毒性可耐受。          彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤治療進(jìn)展     1. R-CHOP方案:強化利妥昔單抗方案療效更佳 &#

10、160;   對于彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤(DLBCL),廣泛接受的標(biāo)準(zhǔn)治療為68個療程的CHOP聯(lián)合利妥昔單抗(R),即R-CHOP方案。然而,對于R應(yīng)用的最佳劑量和療程數(shù)仍然不是十分明確。Reiser等進(jìn)行的一項藥代動力學(xué)研究顯示,應(yīng)用R-CHOP方案進(jìn)行治療,直到第5個療程才達(dá)到R血藥濃度平臺。     德國高度惡性非霍奇金淋巴瘤(NHL)研究組的DSHNHL-R-CHOP-14研究通過增加R的應(yīng)用次數(shù),希望更早地達(dá)到較高的R血藥濃度。在該研究中,100例CD20陽性的老年DLBCL患者接受6個療程雙周CHOP聯(lián)合12次R方案治療,以RICO

11、VER-60研究中接受了6個療程雙周CHOP聯(lián)合8次R方案治療的306例患者作為對照組。     結(jié)果顯示,與對照組相比,研究組在化療第一天就獲得了R的血藥濃度平臺,并在整個治療過程中維持著較高的藥物濃度。盡管研究組患者有著更多的不良預(yù)后因素,但完全緩解(CR)率較對照組高(83%對78%),治療時進(jìn)展發(fā)生率較對照組低(5%對7%)。生存分析發(fā)現(xiàn),無事件生存(EFS)和總生存(OS)兩組之間無差異,但在國際預(yù)后指數(shù)(IPI)為35的高?；颊咧?研究組和對照組的CR率(81%對68%)和1年EFS率(74%對65%)均有顯著差異。    

12、; 該研究結(jié)果提示,強化的R方案提高了患者的R血藥濃度,也提高了高危老年DLBCL患者的CR率和EFS率。     2. EPOCH方案:加用利妥昔單抗不增加毒性     既往研究提示,對于HIV相關(guān)的淋巴瘤,EPOCH方案具有良好的效果,但當(dāng)在標(biāo)準(zhǔn)的EPOCH方案基礎(chǔ)上加用R時,患者的感染風(fēng)險顯著增加,是否能耐受也值得進(jìn)一步探討。     美國Levime等開展了一項多中心隨機期臨床試驗。106例HIV相關(guān)B細(xì)胞淋巴瘤患者(74%的患者為DLBCL)被分為A、B兩組,A組R與EPOCH方案同時使用,B組

13、EPOCH方案治療結(jié)束后給予每周一次的R治療(序貫)。     結(jié)果顯示,兩組的毒性反應(yīng),包括3/4級中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱(16%對15%)、感染(27%對29%)和死亡(10%對7%),均無顯著性差異。A、B組的完全緩解/完全緩解不確定率(CR/Cru率)分別為69%和53%,1年無失敗生存率(FFS)分別為78%和68%。該研究結(jié)果提示,同期使用R與EPOCH方案不但沒有增加嚴(yán)重毒性反應(yīng)發(fā)生率,而且使療效得到了保證。     3. GROC劑量密集型方案:高效低毒的挽救性方案     復(fù)發(fā)性NHL的治

14、療一般是在成功挽救性治療的基礎(chǔ)上加自體造血干細(xì)胞移植(ASCT)支持下的超大劑量化療。如何探索一個更加高效低毒的挽救性方案是復(fù)發(fā)性NHL治療成功的關(guān)鍵之一。     Cabanillas等設(shè)計了GROC方案,以吉西他濱、奧沙利鉑和R三藥為基礎(chǔ),在粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)支持下,每14天給藥一次,劑量為R 375 mg/m2第1天,吉西他濱1250 mg/m2第2天,奧沙利鉑100 mg/m2第2天。     入組的37例患者均可進(jìn)行評價。GROC方案的有效率為81%CR率和部分緩解(PR)率均為40.5%,2年OS率和無進(jìn)展生

15、存(PFS)率分別為33%和29%。另一令人振奮的發(fā)現(xiàn)是,16例GROC方案患者取得了比先前方案者更長的PFS。最常見的非血液學(xué)毒性反應(yīng)是可逆的轉(zhuǎn)氨酶升高、部分可逆的神經(jīng)毒性和腹瀉。     研究者認(rèn)為,GROC劑量密集型方案,對具有不良預(yù)后因素(例如年齡偏大、難治性淋巴瘤)的患者,是一個有效的挽救方案;其療效與DHAP、ESHAP、RICE方案相當(dāng),且血液學(xué)和非血液學(xué)毒性較少;是否可作為復(fù)發(fā)性NHL的一線治療方案值得進(jìn)一步探討。     4. 抗淋巴瘤新藥層出不窮     來那度胺  

16、0;  美國的Czuczman等報告了一項來那度胺治療侵襲性NHL的國際多中心研究的結(jié)果。入組條件為具有2 cm的可測量病灶,曾經(jīng)接受過至少一個方案治療的復(fù)發(fā)或難治性侵襲性NHL。入組患者口服來那度胺(25 mg每天一次,第121天,每28天為1個療程),直至疾病進(jìn)展或不能耐受。     結(jié)果顯示,共有46例患者可評價療效,有79例患者可評價安全性。13例患者(28%)治療有效,10例(22%)疾病穩(wěn)定。來那度胺的療效與腫瘤負(fù)荷及距離末次R治療的時間間隔相關(guān)。最常見的3/4級毒性反應(yīng)為中性粒細(xì)胞減少、血小板減少、白細(xì)胞減少、貧血、脫水及疲勞。  

17、;   由此,對于復(fù)發(fā)或耐藥的B細(xì)胞侵襲性NHL,來那度胺安全有效。初步數(shù)據(jù)顯示,腫瘤負(fù)荷小且距離末次R治療時間間隔長的患者更可能從治療中獲益。     Temsirolimus     美國芝加哥大學(xué)的Smith報告了一項temsirolimus單藥治療復(fù)發(fā)或難治性B細(xì)胞淋巴瘤(非套細(xì)胞)的多中心期臨床研究。給藥方式為temsirolimus 25 mg靜脈給藥,每周一次,計劃給予8次。由于疾病進(jìn)展或毒性反應(yīng),18例患者接受<2個療程的治療。2個療程治療者的客觀有效率為46%(26/56例)。治療總有效率為

18、35%(26/74例),此外,還有25例疾病穩(wěn)定。     所有患者的PFS約123天,約60%患者的PFS超過100天,2個療程治療者中位PFS為156天。治療有效者中位緩解時間為116天。大部分的非血液學(xué)毒性反應(yīng)為1/2級,有口腔炎、皮疹和代謝異常,但有12例患者因為肺炎、口腔炎、感染或血細(xì)胞減少而中斷治療。Temsirolimus的抗淋巴瘤作用值得進(jìn)一步研究。     MGCD0103     本次大會報告了一項MGCD0103治療復(fù)發(fā)或難治性NHL的期開放標(biāo)簽式研究的中期分析結(jié)果。MGCD0103

19、起始劑量為110 mg,32例患者入組后起始劑量減為85 mg。     共50例患者接受了治療,包括33例DLBCL和17例濾泡性淋巴瘤(FL)患者。17例DLBCL患者接受了CT再評價,大多數(shù)出現(xiàn)了腫瘤縮小,包括1例CR和3例PR(有效率23.5%),有效者的PFS從168天到>336天不等。5例DLBCL患者疾病穩(wěn)定,PFS從112天到>336天。10例接受評價的FL患者中,1例獲得PR。     所有50例患者接受了安全性評價,85 mg和110 mg組患者分別有16% 和53%出現(xiàn)了3級以上毒性反應(yīng)。最常見的3級

20、以上毒性反應(yīng)為疲勞、中性粒細(xì)胞減少、血小板減少和貧血。研究者認(rèn)為MGCD0103在復(fù)發(fā)或難治性NHL(DLCBL和FL)中有顯著的抗腫瘤活性,其毒性也可控制。     5. 利妥昔單抗須警惕感染危險     早在2004年,美國FDA就提醒R治療者應(yīng)注意乙肝病毒感染的情況。最近,FDA又提醒應(yīng)注意R所致進(jìn)展性多灶性白質(zhì)腦病(PML)危險。Carson等報告了一組接受R治療并發(fā)生PML的患者特征。     在51例確認(rèn)的患者中,2例因HIV感染被排除,14例因PML診斷不能確立而排除。在余下的35例患者中,

21、PML診斷后生存超過1年的僅3例(9%)。9例進(jìn)行T細(xì)胞研究的患者中8例出現(xiàn)CD4/CD8比值失調(diào)或嚴(yán)重的T細(xì)胞減少,CD4細(xì)胞數(shù)<100/l,這說明行R和化療后引起的細(xì)胞免疫失調(diào)促進(jìn)了PML的發(fā)生和發(fā)展。     6. 八旬以上老年NHL:以蒽環(huán)類為基礎(chǔ)的化療可行     美國內(nèi)布拉斯加州淋巴瘤研究組(NLSG)報告了其治療249例80歲老年NHL的結(jié)果,患者中位年齡為83歲, 90%為侵襲性組織學(xué)類型, 56%的患者接受4個療程的化療,90%接受CAPBOP或CNOP/CHOP±R方案化療,24%接受聯(lián)合放化療。3

22、0%的患者因早期退出治療或缺乏隨訪未進(jìn)行評價?？稍u價患者的有效率為86%。     中位隨訪54個月,5年OS率和PFS率分別為28%和22%,其中206例可評價并完成治療計劃者的5年OS率和PFS率分別為29%和25%。對于完成既定化療的患者,年齡校正后高IPI評分是治療失敗的獨立預(yù)測因素,而放療和4個療程的化療則可降低治療失敗的風(fēng)險。以上因素也與死亡獨立相關(guān)。     該報告認(rèn)為,以蒽環(huán)類為基礎(chǔ)的化療可使相當(dāng)比例的80歲以上老年患者長期無病生存,但這種較強烈的化療也使相當(dāng)一部分患者未能完成既定治療。   

23、60; 惰性非霍奇金淋巴瘤診治進(jìn)展     濾泡性淋巴瘤的生存近年來有顯著改善     近來回顧性和前瞻性研究顯示,濾泡性淋巴瘤(FL)的生存有所改善。美國斯坦福大學(xué)的研究者選取了1333例1960-2003年間接受治療并隨訪的初治1級和2級FL患者,分析了這些患者實際和預(yù)期生存的情況。根據(jù)診斷時間劃分為四個時期:1960-1975 年(180例)、1976-1986年(426例)、1987-1996年(470例)、1997-2003年(257例)。按照伯克利死亡率數(shù)據(jù)庫的生存表格進(jìn)行診斷時間、年齡和性別的配對以計算預(yù)期生存。

24、60;   結(jié)果顯示,所有1333例患者的中位生存期為13.6年,年齡、性別和分期在不同時期無顯著差異。不同時期實際生存的改變均遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過預(yù)期生存的改變,這種差異在女性更加明顯。各時期的實際生存均顯著差于預(yù)期生存(P<0.0001)。     研究者認(rèn)為,在他們中心治療的FL患者的生存在1986-2003年間得到了顯著改善,預(yù)期和實際生存之間的差距正在逐漸縮小。這些數(shù)據(jù)對制定FL的臨床研究策略有很好的指導(dǎo)作用。     根除Hp可使胃MALT淋巴瘤長期緩解     本次大會報告了一

25、項有關(guān)胃MALT淋巴瘤(GML)患者根除Hp后殘留病灶和繼發(fā)腫瘤發(fā)生情況的長期隨訪研究結(jié)果。研究者納入120例IE期GML患者,中位隨訪122個月。組織學(xué)檢查作為評價緩解的標(biāo)準(zhǔn),當(dāng)肉眼觀察正常但進(jìn)一步活檢可見淋巴瘤時,診斷為組織學(xué)殘留病灶(hRD)。     結(jié)果顯示,根除Hp后,80%(96/120例)的患者獲得完全組織學(xué)緩解(CR),其中80%(77/96例)的患者獲得持續(xù)性CR(CCR)。預(yù)計平均生存期為147個月。17% (16/96例)的患者在中位隨訪32個月(范圍為368個月)時出現(xiàn)hRD,實行觀察性等待的策略后,除1例外所有患者均獲得第二次CR。值得

26、注意的是,24例患者發(fā)生了1種繼發(fā)性腫瘤,包括8例淋巴瘤和21例實體腫瘤,其中有5例獲得CCR的患者發(fā)生了胃癌。     研究者認(rèn)為,大多數(shù)患者根除Hp后獲得了CCR,但要警惕這些患者可能發(fā)生繼發(fā)腫瘤。相當(dāng)多的CR患者出現(xiàn)hRD、B細(xì)胞單克隆和t(11;18)。因此,在保證密切隨訪的前提下,采取觀察性等待的策略似乎是可取的。         T/NK細(xì)胞淋巴瘤治療進(jìn)展     一線ASCT對PTCL有顯著療效     外周T細(xì)胞淋巴瘤(PTCL)

27、是一組常規(guī)化療效果較差的罕見惡性疾病。清髓性治療和自體造血干細(xì)胞移植(ASCT)在其治療中的地位尚不明確。Reimer教授等進(jìn)行了一項前瞻性多中心期臨床試驗,探索一線ASCT治療PTCL的療效。     患者在46個療程CHOP方案后接受DexaBEAM或ESHAP方案誘導(dǎo)治療及干細(xì)胞采集。完全緩解(CR)或部分緩解(PR)的患者在清髓性放化療(超分割的全身放療及大劑量環(huán)磷酰胺化療)后接受ASCT。共83例患者入組該研究,66%(55/83例)的患者接受了移植,不能接受移植的主要原因為疾病進(jìn)展。     意向治療分析(ITT)顯示,接

28、受了清髓性治療患者的總反應(yīng)率為66%(CR率和PR率分別為56%和8%)。中位隨訪33個月后,仍有43例患者存活。CR患者的3年總生存(OS)率及無進(jìn)展生存(PFS)率分別為53%和36%。     研究結(jié)果提示,一線ASCT對PTCL有確切療效,但這還需要隨機試驗予以證實,也需要進(jìn)一步改進(jìn)移植前的治療以提高移植率。     依托泊苷藥代動力學(xué)分析     藥物的人體代謝存在較大差異,傳統(tǒng)的劑量計算方法是按患者體表面積進(jìn)行的。歐洲成年淋巴瘤研究組(GELA)報告了在同種骨髓移植(ABMT)后接受大劑量BE

29、AM方案(卡莫司汀+阿糖胞苷+依托泊苷+美法侖)化療的惡性淋巴瘤患者中依托泊苷的藥代動力學(xué)參數(shù)。91例一線治療或復(fù)發(fā)患者入組了這項開放式多中心前瞻性研究。BEAM方案包含了依托泊苷100 mg/m2,每天2次,連續(xù)4天。     結(jié)果顯示,依托泊苷清除率(etoCL)的個體差異性為26.3%。所有患者的中位依托泊苷濃度-時間曲線下面積(AUC)為906.5 mg/(L·h),該數(shù)值不受治療階段的影響。體表面積和etoCL之間無相關(guān)性。研究者認(rèn)為,盡管所有患者均接受根據(jù)體表面積計算的相同劑量的依托泊苷,但個體間AUC的差異顯著,部分患者的系統(tǒng)濃度超過其他患

30、者的4倍,這對治療效果和耐受性會產(chǎn)生重要影響。     T-NHL預(yù)后可由外周血EBV DNA濃度預(yù)測     EB病毒(EBV)與鼻咽癌等多種惡性腫瘤相關(guān),在T細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤(T-NHL)中的檢出率較B細(xì)胞NHL高,外周血游離EBV DNA濃度與鼻咽癌的診治和預(yù)后可能有密切的關(guān)系。     中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院的林桐榆等進(jìn)行了一項前瞻性多中心研究,納入125例 2002-2006年間經(jīng)病理學(xué)證實的T-NHL 患者,通過免疫學(xué)方法測定血清EBV抗體VCA-IgA和EA-IgA,實時定量PCR技術(shù)檢測外周血游離EBV DNA拷貝數(shù),分析各檢測指標(biāo)與患者臨床特征、療效和預(yù)后之間的關(guān)系。