藥物新劑型制備技術(shù)

1、【教學(xué)標(biāo)準(zhǔn)】掌握緩、控釋制劑、經(jīng)皮給藥制劑、靶向制劑的基本概念、特點(diǎn)、類型、輔料和制備工藝。熟悉緩、控釋制劑、經(jīng)皮給藥制劑、靶向制劑的組成和各部分的作用。了解緩、控釋制劑、經(jīng)皮給藥制劑、靶向制劑的試驗(yàn)方法。緩釋、控釋制劑制備技術(shù)一、概述緩釋制劑系指用藥后能在較長時(shí)間內(nèi)持續(xù)緩慢釋放藥物以達(dá)到延長藥效目的的制劑。其中藥物釋放主要是一級(jí)速度過程?？蒯屩苿┫抵杆幬飶闹苿┲邪匆欢ㄒ?guī)律緩慢、恒速釋放，使機(jī)體內(nèi)藥物濃度保持相對恒定，體內(nèi)釋藥不受pH影響。其體外釋放符合零級(jí)或接近零級(jí)過程。緩釋、控釋制劑具有以下特點(diǎn)：1對于半衰期短的需要頻繁給藥的藥物，可以減少服藥次數(shù)，使用方便，這樣可以大大提高病人服藥的依從

2、性，特別適用于需要長期服藥的慢性疾病患者。2使血藥濃度平穩(wěn)，避免或減小峰谷現(xiàn)象，有利于降低藥物的毒副作用。3可減少用藥的總劑量，因此可以用最小劑量達(dá)到最大治療效果。4. 某些藥物可減少首過效應(yīng)。二、緩釋、控釋制劑的釋藥原理1、溶出2、擴(kuò)散 3、溶蝕、擴(kuò)散與溶出相結(jié)合4、滲透泵5、離子交換三、緩釋、控釋制劑的主要類型緩釋、控釋制劑根據(jù)其釋藥原理不同可分為：1骨架型緩、控釋制劑 （不溶性骨架片、凝膠骨架片、溶蝕性骨架片、緩、控釋顆粒壓制片、胃內(nèi)滯留片、生物黏附片）2膜控型釋、控釋制劑 （微孔膜包衣片、膜控釋小片、腸溶膜控釋片、膜控釋小丸）3滲透泵控釋制劑4植入型緩釋、控釋制劑5脈沖式釋藥系統(tǒng)（口服

3、、結(jié)腸、注射劑型、埋植劑型、脈沖經(jīng)皮、磁性控制、超聲波控制的脈沖給藥）四、緩釋、控釋制劑常見輔料（1）阻滯劑或溶蝕性骨架材料：為疏水性的脂肪、蠟或及其酯類。常用的有硬脂酸、蜂蠟、巴西棕櫚蠟、氫化植物油、硬脂醇、聚乙二醇單脂酸酯、甘油三酯和單硬脂酸甘油酯等。 （2）骨架材料：常用骨架材料有兩類：親水凝膠骨架材料有羥丙甲纖維素（HPMC）、卡波普、羥丙基纖維素(HPC)及脫乙酰殼多糖等。水不溶性骨架材料有無毒聚氯乙烯、聚乙烯、乙基纖維素、聚硅氧烷、硅橡膠、乙烯醋酸乙烯共聚物、EudragitRL或EudragitR和聚甲基丙烯酸甲酯（PMMA）等。（3）緩釋、控釋包衣材料：常用疏水性和腸溶性材料加

4、增塑劑：疏水性包衣材料有乙基纖維素、醋酸纖維素、乙烯-醋酸乙烯共聚物（EVA）和甲基丙烯酸三甲銨乙酯-丙烯酸酯共聚物等；腸溶材料如腸溶型號(hào)丙烯酸樹脂（Eudragit L100）、腸溶型號(hào)丙烯酸樹脂（Eudragit S100）、羥丙甲纖維素酞酸酯（HPMCP）、羥丙甲纖維素琥珀酸酯（HPMCAS）。（4）增塑劑：如丙二醇、聚乙二醇、蓖麻油、吐溫-80、鄰苯二甲酸二乙酯和檸檬酸三乙酯等（5）致孔劑：常用的致孔劑為水溶性高分子聚合物有聚維酮（PVP）、聚乙烯醇（PVA）、羥丙甲纖維素HPMC、羧甲基纖維素鈉（CMC-Na）、甲基纖維素（MC）和表面活性劑如十二烷基硫酸鈉（SLS）和泊洛沙姆（Po

5、loxamer）等。五、常見緩控釋制劑及制備工藝1親水性凝膠骨架片 制備工藝與普通片劑的相同，主要區(qū)別是所用輔料不同。這類骨架片的主要輔料為骨架材料羥丙甲纖維素(HPMC)，HPMC遇水后形成凝膠，用濕法制粒壓片。2生物溶蝕性骨架片 這類骨架片由水不溶但可溶蝕的蠟質(zhì)材料制成。這類骨架片是通過孔道擴(kuò)散與骨架溶蝕控制藥物釋放，部分藥物被水不能穿透的蠟質(zhì)膜包裹，釋放速率會(huì)受到很大影響，通常可加入表面活性劑或潤濕劑來調(diào)節(jié)藥物的釋放速率。常用的制備技術(shù)為熔融技術(shù)、溶劑蒸發(fā)技術(shù)等。3胃內(nèi)滯留片 系指一類能滯留于胃液中，延長藥物在消化道內(nèi)的釋放時(shí)間，改善藥物吸收，有利于提高藥物生物利用度的片劑。它一般可在胃

6、內(nèi)滯留達(dá)56小時(shí)。此類片劑由藥物和一種或多種親水膠體及其他輔料制成，又稱胃內(nèi)漂浮片。為提高滯留能力，有時(shí)加入疏水性而相對密度小的酯類、脂肪醇類、脂肪酸類或蠟類等。另外，加入乳糖、甘露糖等可加快釋藥速率，加入聚丙烯酸酯II、III等可減緩釋藥速度。有時(shí)還加入十二烷基硫酸鈉等表面活性劑增加制劑的親水性。4微孔膜包衣片 首先將水溶性藥物按照一般片劑工藝要求制備成片芯（要求片芯一定硬度和較快的溶出速率以使藥物的釋放速率完全由微孔包衣膜來控制），包衣液包在普通片劑上即成微孔膜包衣片。 5滲透泵片 滲透泵片是由藥物、半透膜材料、滲透壓活性物質(zhì)和推動(dòng)劑等組成。常用的半透膜材料有醋酸纖維素、乙基纖維素等；滲透

7、壓活性物質(zhì)（滲透壓促進(jìn)劑）主要起調(diào)節(jié)藥室內(nèi)滲透壓的作用，常用乳糖、果糖、葡萄糖、甘露糖的不同混合物；推動(dòng)劑亦稱為促滲透聚合物或助滲劑，能吸水膨脹，產(chǎn)生推動(dòng)力，將藥物層的藥物推出釋藥小孔，常用聚羥甲基丙烯酸烷基酯和PVP等。除上述組成外，滲透泵片中還可加入助懸劑、黏合劑、潤滑劑、潤濕劑等。制備過程包括片芯制備、包控釋衣膜和激光打孔。經(jīng)皮給藥制劑一、概 述經(jīng)皮給藥制劑（經(jīng)皮吸收制劑）又稱經(jīng)皮給藥系統(tǒng)（簡稱 TDDS，TTS)，系指經(jīng)皮膚敷貼方式用藥，藥物由皮膚吸收進(jìn)入全身血液循環(huán)并達(dá)到有效血藥濃度、實(shí)現(xiàn)治療或預(yù)防疾病作用的一類制劑，又稱為貼劑或貼片。 TDDS的優(yōu)點(diǎn)：（1）避免了口服給藥可能發(fā)生的

8、肝臟首關(guān)效應(yīng)及胃腸影響，提高了治療效果。（2）維持恒定的血藥濃度或生理效應(yīng)，增強(qiáng)了治療效果，減少了胃腸給藥的副作用。（3）延長作用時(shí)間，減少用藥次數(shù)，改善患者用藥順應(yīng)性。（4）患者可以自主用藥，減少個(gè)體間差異和個(gè)體內(nèi)差異，使用方便。（5）TDDS局限性，如起效較慢；TDDS的劑量??；皮膚有刺激性和過敏性的藥物也不宜設(shè)計(jì)成TDDS；生產(chǎn)工藝和條件也較復(fù)雜。經(jīng)皮給藥制劑的質(zhì)量要求： 貼劑所用的材料及輔料應(yīng)符合國家標(biāo)準(zhǔn)。 貼劑根據(jù)需要可加入附加劑。 貼劑外觀應(yīng)完整光潔。 藥物無泄漏。 壓敏膠涂布應(yīng)均勻。 采用乙醇等溶劑應(yīng)在包裝中注明。 貼劑的含量均勻度、釋放度、黏附力等應(yīng)符合要求。 除另有規(guī)定外，貼

9、劑應(yīng)密封貯存。 貼劑應(yīng)在標(biāo)簽中注明每貼所含藥物劑量、總的作用時(shí)間及藥物釋放的有效面積。經(jīng)皮給藥制劑的基本組成分為背襯層、藥物貯庫、控釋膜、黏附層和保護(hù)層。（1）背襯層：常用材料為復(fù)合鋁箔膜。（2）藥物貯庫：起貯存藥物作用，主要由藥物、高分子基質(zhì)材料、透皮吸收促進(jìn)劑等組成。高分子基質(zhì)材料常用醋酸纖維素、聚乙烯、聚氯乙烯、聚丙烯等。（3）控釋膜層：控釋膜的主要由乙烯-醋酸乙烯共聚物或聚硅氧烷等膜材料、致孔劑組成。（4）黏附層：主要起黏貼作用，有時(shí)也可起藥庫、控釋等作用。常用的黏附層材料為壓敏膠。 （5）保護(hù)層：常用的材料有聚乙烯、聚氯乙烯、聚丙烯等高聚物的膜材。滲透促進(jìn)劑，常用的種類如下： 1表面

10、活性劑 ；2氮酮類化合物； 3醇類化合物常用的TDDS材料：1.骨架材料；2、控釋膜材料；3、壓敏膠；4、其他材料二、經(jīng)皮給藥制劑的制備經(jīng)皮給藥制劑按可分為膜控釋型、黏膠分散型、骨架擴(kuò)散型和微貯庫型，其制備工藝流程如下：（一）膜控釋型TDDS工藝流程 （二）黏膠分散型TDDS工藝流程（三）骨架擴(kuò)散型TDDS工藝流程（四）微貯庫型TDDS工藝流程（五）常用制劑設(shè)備SK2006-130膏藥生產(chǎn)線 、切片機(jī)、巴布貼設(shè)備等三、經(jīng)皮給藥制劑的質(zhì)量評(píng)價(jià)1.含量均勻度2.釋放度 3.黏附力貼劑為敷貼于皮膚表面的制劑，其與皮膚的黏附力的大小直接影響制劑藥品的安全性和有效性，因此應(yīng)進(jìn)行控制。通常貼劑的壓敏膠與皮

11、膚作用的黏附力可用三個(gè)指標(biāo)來衡量，既初黏力、持黏力及剝離強(qiáng)度。（1）初黏力：表示壓敏膠與皮膚輕輕地快速接觸時(shí)表現(xiàn)出對皮膚的粘接能力，即通常所謂的手感黏性。（2）持黏力：表示壓敏膠的內(nèi)聚力大小，既壓敏膠抵抗持久性剪切外力所引起蠕變破壞的能力。（3）剝離強(qiáng)度：表示壓敏膠粘接力的大小 靶向制劑制備技術(shù)一、概 述靶向制劑又稱靶向給藥系統(tǒng)(targeting drug system ,TDS)，是指載體將藥物通過局部給藥或全身血液循環(huán)，選擇性地濃集定位于靶組織、靶器官、靶細(xì)胞或細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)的給藥系統(tǒng)。（二）靶向制劑的分類1被動(dòng)靶向制劑2主動(dòng)靶向制劑 3物理化學(xué)靶向制劑 二、被動(dòng)靶向制劑常用載體被動(dòng)靶向制劑

12、系利用藥物載體，即可將藥物導(dǎo)向特定部位的生物惰性物質(zhì)，使藥物被生理過程自然吞噬而實(shí)現(xiàn)靶向作用。常見的被動(dòng)靶向制劑的載體有脂質(zhì)體、乳劑、微球和納米粒等。（一）脂質(zhì)體脂質(zhì)體系指將藥物包封于類脂質(zhì)雙分子層的材料內(nèi)形成的微型泡囊，亦稱類脂小球或液晶微囊。1脂質(zhì)體的組成和結(jié)構(gòu)脂質(zhì)體由雙分子層所組成，膠束則由單分子層組成。2. 脂質(zhì)體的分類脂質(zhì)體可因其結(jié)構(gòu)不同分為單室脂質(zhì)體和多室脂質(zhì)體：單室脂質(zhì)體，由一層脂質(zhì)雙分子層構(gòu)成，粒徑約0.11m，凡經(jīng)超聲波分散的脂質(zhì)體混懸液，絕大部分為單室脂質(zhì)體；多室脂質(zhì)體，由多層脂質(zhì)雙分子層構(gòu)成，粒徑約15m。3. 脂質(zhì)體的特點(diǎn)：靶向性和淋巴定向性；緩釋性；細(xì)胞親和性與組織相

13、容性；降低藥物毒性；保護(hù)藥物提高穩(wěn)定性。4.制備脂質(zhì)體的材料制備脂質(zhì)體常用的膜材有：1磷脂類、2膽固醇 5.脂質(zhì)體的制備：（1）薄膜分散法 將磷脂、膽固醇等類脂質(zhì)及脂溶性藥物溶于氯仿（或其他有機(jī)溶劑）中，然后將氯仿溶液在玻璃瓶中旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，使在燒瓶內(nèi)壁上形成薄膜；將水溶性藥物溶于磷酸鹽緩沖液中，加入燒瓶中不斷攪拌，即得脂質(zhì)體。 （2）注入法 將磷脂與膽固醇等類脂質(zhì)及脂溶性藥物共溶于有機(jī)溶劑中（一般多采用乙醚）；然后將此藥液經(jīng)注射器緩緩注入加熱至5060（磁力攪拌下）的磷酸鹽緩沖液（可含有水溶性藥物）中，加完后，不斷攪拌至乙醚除盡為止，即制得脂質(zhì)體，其粒徑較大，；不適宜靜脈注射。再將脂質(zhì)體混懸液通

14、過高壓乳勻機(jī)二次，則所得的成品，大多為單室脂質(zhì)體，少數(shù)為多室脂質(zhì)體，粒徑絕大多數(shù)在2m以下。（3）超聲波分散法 將水溶性藥物溶于磷酸鹽緩沖液，加入磷脂、膽固醇與脂溶性藥物共溶于有機(jī)溶劑的溶液，攪拌蒸發(fā)除去有機(jī)溶劑，殘液經(jīng)超聲波處理，然后分離出脂質(zhì)體，再混懸于磷酸鹽緩沖液中，制成脂質(zhì)體混懸型注射劑。凡經(jīng)超聲波分散的脂質(zhì)體混懸液，絕大部分為單室脂質(zhì)體。（4）逆相蒸發(fā)法 逆向蒸發(fā)法系將磷脂等膜材溶于有機(jī)溶劑如氯仿、乙醚中，加入待包封藥物的水溶液（水溶液有機(jī)溶劑=1316）進(jìn)行短時(shí)超聲，直到形成穩(wěn)定的W/O型乳劑，然后減壓蒸發(fā)除去有機(jī)溶劑，達(dá)到膠態(tài)后，滴加緩沖液，旋轉(zhuǎn)使器壁上的凝膠脫落，室溫減壓下繼續(xù)

15、蒸發(fā)，制得水溶性混懸液，通過凝膠色譜法或超速離心法，除去未包入的藥物，即得大單室脂質(zhì)體。本法特點(diǎn)是包封的藥物量大，體積包封率可大于超聲波分散法30倍，它適合于包封水溶性藥物及大分子生物活性物質(zhì)。（5）冷凍干燥法 將磷脂經(jīng)超聲處理高度分散于緩沖鹽溶液中，加入凍結(jié)保護(hù)劑（如甘露醇、葡萄糖、海藻酸等）冷凍干燥后，再將干燥物分散到含藥物的緩沖鹽溶液或其他水性介質(zhì)中，即可形成脂質(zhì)體。此法適合包封對熱敏感的藥物。此外，制備脂質(zhì)體的方法還有復(fù)乳法、熔融法、表面活性劑處理法、離心法、前體脂質(zhì)體法和鈣融合法等。 6.脂質(zhì)體制劑的質(zhì)量評(píng)價(jià) （1）形態(tài)、粒徑及其分布 脂質(zhì)體的形態(tài)為封閉的多層囊狀或多層圓球。其粒徑大

16、小可用顯微鏡法測定，小于2m時(shí)須用掃描電鏡或透射電鏡。也可用電感應(yīng)法（如Coulter計(jì)數(shù)器）、光感應(yīng)法（如粒度分布光度測定儀）、激光散射法或激光粒度測定法測定脂質(zhì)體粒徑及其分布。（2）包封率的測定 對處于液態(tài)介質(zhì)中的脂質(zhì)體制劑，可通過適當(dāng)?shù)姆椒ǚ蛛x脂質(zhì)體，分別測定介質(zhì)和脂質(zhì)體中的藥量，按下式計(jì)算包封率：包封率=脂質(zhì)體中的藥量/（介質(zhì)中的藥量+脂質(zhì)體中的藥量）100%（3）滲漏率的測定 脂質(zhì)體不穩(wěn)定的主要表現(xiàn)為滲漏。滲漏率表示脂質(zhì)體在液態(tài)介質(zhì)中貯存期間包封率的變化，可由下式計(jì)算：滲漏率=（貯藏一定時(shí)間后滲漏到介質(zhì)中的藥量/包封的藥量）100%（4）藥物體內(nèi)分布的測定 通?？梢孕∈鬄槭茉噷ο螅瑢?/p>

17、脂質(zhì)體靜注給藥，測定不同時(shí)間血藥濃度，并定時(shí)處死剖取臟器組織，搗碎分離取樣，以同劑量藥物作對照，比較各組織的滯留量，進(jìn)行動(dòng)力學(xué)處理，以評(píng)價(jià)脂質(zhì)體在動(dòng)物體內(nèi)的分布。（二）乳劑乳劑包括普通乳、亞微乳、復(fù)乳和微乳等。1微乳是由油相、水相、表面活性劑及助表面活性劑組成的一種外觀澄明或微呈乳光的液體，在一定溫度下長時(shí)間放置、離心都很穩(wěn)定，屬熱力學(xué)及動(dòng)力學(xué)都很穩(wěn)定的體系。微乳從結(jié)構(gòu)上可分為水包油型（O/W）、油包水型（W/O）及雙連續(xù)型。其優(yōu)點(diǎn)包括：增大難溶于水的藥物的溶解性。提高易水解藥物的穩(wěn)定性。可作為緩釋給藥系統(tǒng)或靶向給藥系統(tǒng)。 2微乳的制備（1）微乳的處方組成通常是油、水、表面活性劑（即乳化劑）和

18、助表面活性劑。 （2）制備O/W型微乳的基本步驟是：選擇油相及親油性乳化劑，將該表面活性劑溶于油相中。在攪拌下將溶有表面活性劑的油相加入水相中，如已知助表面活性劑的用量，則可將其加入水相中。如不知助表面活性劑的用量，可用助表面活性劑滴定油水混合物，至形成透明的O/W型微乳即可。 （3）影響成乳的因素：助表面活性劑的影響；表面活性劑的修飾 （三） 微球微球（microsphere）系指藥物溶解或分散在輔料中形成的微小球狀實(shí)體。亦即基質(zhì)型骨架微粒。微球通常粒徑在1250m之間。 1、微球的特性：靶向性、釋藥特性 2、微球的制備若藥物能溶解或分散在材料溶液中，就可用于制備微球。（1）乳化固化法 可將

19、藥物飽和溶液（或混懸液）及適當(dāng)?shù)闹参镉突蛴袡C(jī)溶劑(可加或不加乳化劑)做成W/O型乳狀液，再固化和分離微球。固化的方法包括加熱固化和用化學(xué)交聯(lián)（如戊二醛）固化。（2）噴霧干燥法制備 將藥物與輔料的混懸液或溶液，經(jīng)蠕動(dòng)泵輸入噴霧干燥器，物料同干燥熱氣流進(jìn)入的方向一致，溶液蒸發(fā)后得微球。根據(jù)釋藥要求，所得微球可進(jìn)一步加熱固化，該法可避免使用有機(jī)溶劑或化學(xué)交聯(lián)劑。（3）液中干燥法制備 明膠微球亦可通過兩步法制備，即首先制備空白明膠微球，再選擇既能溶解藥物、又能浸入空白明膠微球的適當(dāng)溶劑系統(tǒng)，用藥物溶液浸泡空白微球后干燥即得。兩步法適用于對水相和油相都有一定溶解度的藥物。（四）納米囊和納米球納米囊（na

20、nocapsule）屬藥庫膜殼型，納米球（nanosphere）屬基質(zhì)骨架型，它們均是高分子物質(zhì)組成的固態(tài)膠體粒子，粒徑多在101000nm范圍內(nèi)，可分散在水中形成近似膠體溶液。納米囊和納米球的特點(diǎn)：具有緩釋、靶向、保護(hù)藥物、提高療效和降低毒副作用等。1、納米囊或納米球的材料（1）合成高分子材料 常用有聚氰基丙烯酸烷酯、聚甲基丙烯酸甲酯（PMMA）、聚己內(nèi)酯、DL丙交酯/乙交酯共聚物L(fēng)P（DL）LG等。（2）天然高分子材料 明膠、白蛋白和多糖類等。2.納米囊或納米球制備方法（1）乳化聚合法 系在含葡聚糖或表面活性劑的酸性溶液中，機(jī)械攪拌下加入水不溶性單體如聚氰基丙烯酸烷酯，。其聚合機(jī)理為水中單

21、體遇引發(fā)劑OH-1或其他引發(fā)劑或經(jīng)高能輻射發(fā)生聚合。將單體分散于含乳化劑的水相中的膠束內(nèi)或乳滴中，可避免使用有機(jī)溶劑。（2）液中干燥法 液中干燥法（in-liquid drying）也稱溶劑揮發(fā)法，該法既可包裹水溶性藥物，也可包裹水不溶性藥物。即將材料溶于可揮發(fā)，在水中可適當(dāng)溶解的有機(jī)溶劑中，制成O/W型乳狀液，再揮發(fā)、除去有機(jī)溶劑而得納米球。納米球的粒徑取決于溶劑蒸發(fā)之前形成的乳滴的粒徑，可通過攪拌速率、分散劑的種類和用量、有機(jī)相及水相的量和黏度、容器及攪拌器的形狀和溫度等因素，來控制納米球粒徑。 （3）鹽析固化法 將藥物和包封材料如明膠溶于水中，在表面活性劑存在下，高速攪拌，徐徐加入鹽類沉淀劑（如硫酸鈉溶液）使鹽析，加少量如乙醇、異丙醇溶劑，至渾濁消失，繼續(xù)攪拌加入固化劑（如戊二醛溶液），固化，經(jīng)透析或經(jīng)