《2015年美國宮頸癌篩查過渡期臨床指南》解讀

1、2015 年美國宮頸癌篩查過渡期臨床指南解讀宮頸癌是導致女性死亡最常見的惡性腫瘤之一，2012 年世界衛(wèi)生組織（WHO）公布的數(shù)據(jù)顯示，每年宮頸癌新發(fā)病例約 52.8 萬，死亡病例約 26.6 萬，其中 87% 發(fā)生在欠發(fā)達地區(qū)；中國是世界上最大的發(fā)展中國家之一，同時也是宮頸癌的高發(fā)地區(qū)， 每年新發(fā)病例約 6.2 萬，死亡病例約 3 萬。宮頸癌篩查可以早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷宮頸癌，對降低宮頸癌的發(fā)病率及死亡率起重要作用。 宮頸癌篩查的歷史沿革及過渡期指南制定的背景 從 1943 年開始，巴氏涂片細胞學成為宮頸癌的篩査方法。隨著液基細胞學技術的出現(xiàn)以及宮頸細胞病理學診斷方法（the Bethesda

2、 system，TBS 系統(tǒng)）的建立，細胞學篩査對降低全球宮頸癌的發(fā)病率及死亡率做出了突出貢獻，但是細胞學篩査存在著敏感度低、漏診率高、可重復性差的缺陷，并且依賴于細胞學醫(yī)師的水平。 隨著高危型人乳頭狀瘤病毒（HPV）持續(xù)性感染與宮頸癌發(fā)生、發(fā)展認識的深入，高危型 HPV 檢測用于宮頸癌篩查具有敏感度高、重復性好的優(yōu)點，其與細胞學聯(lián)合篩查彌補了單獨應用細胞學的缺陷。2006 年美國陰道鏡和宮頸病理協(xié)會（American Society of Colposcopy and Cervical Pathology，ASCCP）將聯(lián)合篩査正式寫入宮頸癌篩查指南，建議將高危型 HPV 與細胞學聯(lián)合檢測作

3、為 30 歲及以上女性的宮頸癌篩査方案。 近年研究發(fā)現(xiàn)聯(lián)合篩査對女性提供的保護主要來自 HPV 檢測，即聯(lián)合篩查與單獨用于宮頸癌初篩提供了契機。HPV 最早用于宮頸癌篩查主要是為了分流細胞學結果為未明確診斷意義的不典型鱗狀上皮細胞（ASCUS）的人群。 2001 年 ASCCP 基于大量的研究數(shù)據(jù)，公布了宮頸細胞學異常婦女的臨床處理指南，該指南推薦首選 HPV 對 ASCUS 進行分流的策略。高危型 HPV 檢測在莒頸癌篩査中的應用逐漸增多，其是否可以單獨作為宮頸癌的初篩手段也成為研究的熱點。2011 年美國癌癥協(xié)會（American Cancer Society，ASC）

4、、ASCCP 和美國臨床病理協(xié)會（American Society for Clinical Pathology，ASCP）共同制定了新的宮頸癌篩查指南，結合當時的數(shù)據(jù)對高危型 HPV 檢測用于宮頸癌初篩給予了評價。 高危型 HPV 檢測可以增加宮頸癌及癌前病變檢出的敏感度，與聯(lián)合篩查相似，而且陰性預測值較細胞學更有保護性，但是缺乏 HPV 陽性人群如何處理的大樣本循證醫(yī)學證據(jù)，同時高危型 HPV 初篩存在潛在的危害，因此當時專家組不建議將高危型 HPV 初篩作為細胞學篩査或聯(lián)合篩查的替代方案。 然而該指南也強調對 30 歲以上的人群，高危型 HPV 初篩可能是比較有前景的

5、篩查方案。隨著大量 HPV 初篩數(shù)據(jù)的公布，特別是以美國人群為基礎的 ATHENA（Addressing the Need for Advanced HPV Diagnostics）前瞻性研究數(shù)據(jù)的發(fā)表，以及多項 HPV 初篩試驗的第二輪篩查隨訪數(shù)據(jù)的掲示，以高危型 HPV 初篩作為宮頸癌的篩查方案應運而生。 由美國婦科腫瘤協(xié)會（Society of Gynecologic Oncology，SGO）和 ASCCP 共同牽頭，來自 7 個組織的 13 位專家參與制定 了2015 年美國宮頸癌篩查過渡期臨床指南。該指南推薦 25 歲及以上的人群行高危型 HPV 初篩（Coba

6、s 4800 HPV），如 HPV 陰性，則進行常規(guī)篩查。如 HPV 陽性，則行 HPV 分型檢測；結果為 HPV16 和（或）18 陽性，則直接行陰道鏡檢査，結果為其他 12 種高危型 HPV（HPV 31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、66 和 68）陽性，則行反饋性細胞學檢測；結果為 ASCUS 及以上，行陰道鏡檢查，結果為細胞學檢測正常則 12 個月時行聯(lián)合篩査。 與 2011 年版宮頸癌篩查指南的制定相似，此次過渡期指南也是基于這幾方面的設定： 1. 任何的篩査方法都不可能發(fā)現(xiàn)所有的宮頸癌； 2. 初次篩查出更多的宮頸上皮內(nèi)瘤樣變 級及以上病變（CIN +）而

7、接下來篩查出更少的 CIN + 被認為是有益的； 3. 陰道鏡檢查的增多被認為是有害的。 參與指南制定的專家組圍繞兩個主要的問題進行了討論并進行了無記名投票，其一是高危型 HPV 初篩是否與細胞學為基礎的篩査方案一樣安全而有效；其二是高危型 HPV 初篩是否可以成為目前美國宮頸癌篩査的替代方案。最后專家組一致認為高危型 HPV 初篩與細胞學篩查相比在相同的時間間隔可以確保更低的罹患宮頸癌的風險，因此認為是宮頸癌篩查的重要進展，同時該方案也被認為可以作為目前美國以細胞學為基礎的篩査方案（細胞學篩查及高危型 HPV 和細胞學聯(lián)合篩查）的替代方案。以下對高危型 HPV 檢測用于宮頸癌初篩的相關問題結

8、合指南進行解讀。 過渡期指南的相關問題及修改依據(jù) 1. 高危型 HPV 檢測作為宮頸癌初篩手段是否與細胞學一樣安全而有效 比較高危型 HPV 初篩是否與細胞學一樣安全有效的標準是有更好的陰性預測值，即很低的 3 年甚至更長時間的 ClN + 累積發(fā)生率。 2008 年歐洲生殖道感染和腫瘤研究組織（European Research Organization on Genital Infection and Neoplasia，EUROGIN）即開始推薦將高危型 HPV 檢測作為宮頸癌的初篩手段。Dillner 等匯總了歐洲 6 個國家共 7 項包含 HPV 檢測用 于宮頸癌初篩的研究資枓，共納

9、入 24295 名女性并隨訪 6 年，除了瑞典是應用以 GP5+/6+ 為引物的聚合酶鏈反應（PCR）方法檢測 HPV，其他國家主要是應用雜交捕獲 2 代（HC2），盡管方法和人群分布稍有不同，但是都評估 3 年甚至更長時間 CIN   + 累積發(fā)生率，發(fā)現(xiàn)高危型 HPV 陰性組的 CIN  + 的 3 年及 5 年累積發(fā)生率明顯低于細胞學陰性組（0.12%：0.15%，0.25%：0.83%）。 其他來自歐洲的研究，Ronco 等匯總了歐洲 4 個國家以 HPV 為基礎的宮頸癌篩査的研究數(shù)據(jù)，包括意大利的 NTCC、英國的 ARTISTIC、瑞典的 Swedes

10、creen 以及荷蘭的 POBASCAM，其中瑞典的研究也包括在 Dillner 等的匯總中。這 4 個臨床試驗匯總了約 17.6 萬人，細胞學檢測包括傳統(tǒng)的細胞學和液基細胞學，HPV 檢測包括 HC2 或者實驗室驗證的 PCR 方法。 這項匯總將研究終點定為宮頸癌，在隨訪開始的 2.5 年，以 HPV 為基礎的初篩和單獨應用細胞學篩查比較，宮頸癌的檢出率沒有區(qū)別，然而在長時間的隨訪中發(fā)現(xiàn)，前者 3.5 年和 5.5 年宮頸癌的累積發(fā)生率明顯較后者低（0.0046%：0.0154%，0.0087%：0.0360%）。 美國的兩項大宗人群的研究與歐洲的研究結論基本一致。Gage 等報道

11、了來自 KPNC（Kaiser Permancnte Northern California）的數(shù)據(jù)，包括大約 100 萬 HPV 檢測陰性和（或）細胞學陰性的 3064 歲女性隨訪了近 10 年的資料（20032012 年），其 HPV 的檢測方法為 HC2，結果發(fā)現(xiàn) HPV 初篩較細胞學更具有保護性，前者 3 年 CIN + 的累積發(fā)生率明顯低于后者（0.07%：0.19%），在 5 年時這種差異更加明顯（0.14%：0.31%）。這樣的結果也說明隨著時間的延長，HPV 陰性對人群保護的程度越加明顯。 ATHENA 是美國評估高危型 HPV 作為宮頸癌初篩方案的第 1 個前瞻性研

12、究，自 2008 年開始隨訪了 3 年。該研究發(fā)現(xiàn)高危型 HPV 初篩陰性與細胞學陰性比較，前者的 3 年 CIN + 累積發(fā)生率明顯低于后者（0.34%：0.78%）。同時，高危型 HPV 初篩在 CIN  + 的檢出率方面也優(yōu)于細胞學，可以多檢出 50% 的 CIN  +。 基于以上歐洲及美國的研究數(shù)據(jù)可以發(fā)現(xiàn)，高危型 HPV 陰性較細胞學陰性在下一輪的篩査中可以確保更低的 CIN  + 的發(fā)生，因此可以認為高危型 HPV 初篩的有效性優(yōu)于細胞學，其可以作為目前美國宮頸癌篩査的替代方案。 2

13、. 如何處理 HPV 陽性的人群 目前，高危型 HPV 初篩中 HPV 陽性人群的處理一直是爭議的焦點。眾所周知 HPV 檢測的特異性遜色于細胞學，如果 HPV 陽性的人群都轉診陰道鏡，必然會導致過度診斷、過度治療以及醫(yī)療費用的增加。國外學者對 HPV 陽性人群的分流進行了很多方案的比較，其中分流的方案包括細胞學、HPV 16/18 分型、HPV I6/18/31/33/45 分型以及 p16 免疫組化等，在資源匱乏的地區(qū)也有應用醋酸上皮試驗進行分流的嘗試，究竟哪種方案最好尚無一致結論。 一項荷蘭的宮頸癌聯(lián)合篩查（VUSA-Screen）研究，納入 3060 歲大約 2.5 萬名女性

14、，對其中 1303 名 HC2 檢測為 HPV 陽性的女性應用細胞學或者 HPV 分型檢測進行了分流方案的探討，研究終點為 CIN +，該研究指出與 HPV 陽性者直接行陰道鏡檢查比較，細胞學分流可以減少 70% 的陰道鏡檢查，HPV 16/18 分流也減少了 50% 的陰道鏡檢查。兩者都是可以接受的分流策略，其中細胞學稍優(yōu)于 HPV 16/18 分型。 苘蘭的學者對 VUSA-Srreen 研究中 HPV 陽性且細胞學陰性的 1021 名女性采用 p16/Ki-67 雙染色法進行分流進行探討，與目前指南推薦的 HPV 16/18 分型檢測的分流方案相比，p16/Ki-67 雙染色法在檢測 C

15、IN + 的敏感度高于前者（73.3%：46.7%），兩者特異度相似。 HPV 陽性且細胞學陰性的人群 CIN  + 的 5 年累積發(fā)生率為 6.9%，p16/Ki-67 雙染色法分流檢測陰性人群 CIN  + 的 5 年累積發(fā)生率與 HPV 16/18 分流檢測陰性的隨訪結果相似，分別為 3.3% 和 3.6%。因此可以認為 p16/Ki-67 雙染色法可以作為聯(lián)合篩査中 HPV 陽性且細胞學陰性人群的分流策略，同時也為高危型 HPV 初篩的分流策略提供了一定的方向。 2015 年美國宮頸癌篩

16、査過渡期臨床指南中 HPV 陽性人群的分流策略選擇的是 HPV 16/18 分型檢測。該指南規(guī)定 HPV16/18 陽性者直接行陰道鏡檢査，其他 12 種高危型 HPV 陽性者，行反饋性的細胞學檢査。該分流策略的制定主要是依據(jù) ATHENA 的研究數(shù)據(jù)，HPV16/18 陽性人群 CIN  + 的 3 年累積發(fā)生率為 21.16%，而其他的 12 種 HPV 陽性僅為 5.4%。 同樣的結果也在荷蘭的 VUSA-Screen 研究中得到證實。當然，在 HPV 陽性人群分流的研究中，制定指南的專家組也比較了單獨細胞學分流、單獨 HPV 分型檢測分

17、流以及 HPV 分型檢測聯(lián)合反饋性細胞學分流。在考慮了諸多因索后，其中包括 CIN  + 總檢出率、CIN  + 檢漏率（進行兩輪篩査）、篩査試驗的數(shù)量和每篩查出一個 CIN  + 所需陰道鏡的數(shù)量，專家組認為對 HPV 陽性人群分流目前較合理的方案是 HPV 16/18 分型檢測同時對其他 12 種 HPV 陽性者行反饋性細胞學檢測。 另外在資源匱乏地區(qū)也有應用醋酸上皮試驗對 HPV 初篩陽性人群進行分流的嘗試，其與細胞學相比檢出 CIN  + 病變的特異度相當，但是敏感度差距很大（25%：90%），因此不適合作為分流方案。單獨應用

18、 HPV 初篩可以減少對細胞學的依賴，特別是細胞學剛剛起步且細胞學醫(yī)師缺乏的地區(qū)，但是也對 HPV 陽性人群的分流問題提出了挑戰(zhàn)，是否有更合理的分流方法尚需要進一步的研究。 3. 高危型 HPV 初篩的時間間隔 篩查的時間間隔取決于 HPV 檢測陰性后，隨訪數(shù)年的 CIN  + 累積發(fā)生率，即 HPV 篩査陰性對人群 CIN  + 風險保護時間的長短。 目前，宮頸癌篩查指南推薦細胞學篩查的時間間隔為 3 年，聯(lián)合篩查的時間間隔為 5 年。關于高危型 HPV 初篩的時間間隔的研究十分有限。該指南主要的依據(jù)是 ATHENA 研究

19、，其僅隨訪 3 年，CIN  + 累積發(fā)生率不到 1 %，雖然 3 年后 CIN  + 的發(fā)生率不可能明顯升高，但是專家組認為目的尚沒有充足的證據(jù)支持超過 3 年的篩査間隔，因此建議 HPV 初篩陰性，再次篩查的時間間隔為 3 年。 來自歐洲（包括英國、意大利及瑞典）的研究，其高危型 HPV 初篩的時間間隔也設定為 3 年。但是荷蘭一直堅持 5 年的時間間隔，VUSA-Scrcen 數(shù)據(jù)顯示，應用 HC2 檢測陰性的 19794 名女性，隨訪 5 年的 CIN  + 發(fā)生率僅為 0.09%。瑞典的一項進行

20、了長時間隨訪的 HPV 初篩的隨機對照研究顯示，共 12527 名 3238 歲女性納入研究，對 HPV 檢測陰性（GP 5+/6+）的人群進行了 13 年的隨訪，其  CIN  + 累積發(fā)生率為 0.89%。來自美國 KPNC 的研究數(shù)據(jù)顯示，約 31 萬 HC2 陰性的女性隨訪 5 年后發(fā)現(xiàn) CIN  + 的累積發(fā)生率僅為 0.17%，而宮頸癌的累積發(fā)生率更低，僅為 0.0038%。隨著更多研究數(shù)據(jù)的公布，高危型 HPV 初篩的時間間隔可能會延長。  4. 高危型 HPV 初篩的起始年齡 高危型 HPV 初篩的

21、起始年齡為 25 歲。目前的篩查指南推薦細胞學篩查起始年齡為 21 歲，聯(lián)合篩査的起始年齡為 30 歲。ATHENA 研究發(fā)現(xiàn)大約 30% 的 CIN  + 發(fā)生在 2529 歲人群，37% 發(fā)生在 3039 歲人群，另外 2529 歲 CIN  + 的人群中超過一半為細胞學陰性。 同時，高危型 HPV 初篩起始年齡在 25 歲與起始年齡在 30 歲比較，雖然陰道鏡的轉診率增加 1 倍，但是 CIN  + 的檢出率增加 54%。專家組考慮到以上因素，將初始年齡設定為 25 歲。盡管因增加 CIN

22、  + 的檢出率而導致相應的傷害也增加，特別是陰道鏡轉診率的增加，但專家組認為在 2529 歲年齡組發(fā)現(xiàn)這些病變較 30 歲以后更為安全，這樣做是否會使宮頸癌明顯減少尚不淸楚。 5. 高危型 HPV 初篩與聯(lián)合篩査比較 目前，比較高危型 HPV 初篩與聯(lián)合篩查效果最大的一項研究數(shù)據(jù)來自 KPNC，納入約 100 萬 3064 歲女性，其中約 50 萬進行了平均 4.3 年的隨訪，比較 HPV 初篩陰性人群 3 年后和聯(lián)合篩査陰性人群 5 年后發(fā)生 CIN  + 的風險，發(fā)現(xiàn)前者風險低于后者，CIN  + 風險（0.069%：

23、0.11%，P < 0.0001），這樣的結果提示 3 年 1 次的 HPV 初篩優(yōu)于 5 年 1 次的聯(lián)合篩査。 隨著目前對 HPV 初篩研究的增多，已經(jīng)有部分研究支持 HPV 初篩的時間間隔延長到 5 年，那么間隔時間均為 5 年的篩查方案，HPV 初篩與聯(lián)合篩查相比，是否明顯遜色呢，來自 KPNC 的數(shù)據(jù)回答了這個問題。HPV 初篩陰性和聯(lián)合篩查陰性的 5 年 CIN  + 累積發(fā)生率差異不大（0.14%：0.11%），另外 5 年 1 次的 HPV 初篩較聯(lián)合篩查將減少 1/31/2 的篩查檢測，這將節(jié)省相當多的醫(yī)療資源。因此，3 年 1 次的高危型 HPV 初篩可以作為 5 年 1 次聯(lián)合篩査方案的替代，而且 HPV 初篩的時間間隔也可能延長。 高危型 HPV 初篩的爭議及展望 目前，國外的宮頸癌篩查指南對高危型 HPV 用于初篩仍持謹慎的態(tài)度，一些專家也提出了反對意見。 首先，高危型 HPV 持續(xù)性感染雖然是宮頸癌發(fā)病的主要因素，但并不是所有的宮頸癌都是由 H