肝性腦病診斷治療

1、第十六章肝性腦病 肝性腦病 （，）過(guò)去稱(chēng)為肝性昏迷 （） ，是由嚴(yán)重肝病引起的、以代謝紊亂為基礎(chǔ)、中樞神經(jīng)系 統(tǒng)功能失調(diào)的綜合征，其主要臨床表現(xiàn)是意識(shí)障礙、行為失常和昏迷。門(mén)體分流性腦?。ǎ?）強(qiáng)調(diào)門(mén)靜脈高壓， 肝門(mén)靜脈與腔靜脈間有側(cè)支循環(huán)存在， 從而使大量門(mén)靜脈血繞過(guò)肝臟流人 體循環(huán)，是腦病發(fā)生的主要機(jī)制。對(duì)于有嚴(yán)重肝病尚無(wú)明顯的肝性腦病的臨床表現(xiàn)， 而用精細(xì)的智力測(cè)驗(yàn)或電生理檢測(cè)可發(fā)現(xiàn) 異常情況者，稱(chēng)之為輕微肝性腦病，是肝性腦病發(fā)病過(guò)程中的一個(gè)階段?！静∫蚺c發(fā)病機(jī)制】 導(dǎo)致的肝病可為肝硬化、 重癥肝炎、 暴發(fā)性肝功能衰竭、 原發(fā)性肝癌、 嚴(yán)重膽道感染及妊娠 期急性脂肪肝。確定這些病因通常并

2、不困難，但臨床上常需在肝病基礎(chǔ)上尋找誘發(fā)的因素， 下列因素可誘發(fā) （表 4-16-1） 。關(guān)于的發(fā)病機(jī)制目前主要有如下假說(shuō)：（一）神經(jīng)毒素 氨是促發(fā)最主要的神經(jīng)毒素。 雖然腎臟和肌肉均可產(chǎn)氨， 但消化道是氨產(chǎn)生的主要部位， 當(dāng) 其被吸收后通過(guò)門(mén)靜脈進(jìn)入體循環(huán)。 腸道氨來(lái)源于： 谷氨酰胺在腸上皮細(xì)胞代謝后產(chǎn)生 （谷 氨酰胺=J 3+谷氨酸）：腸道細(xì)菌對(duì)含氮物質(zhì)（攝入的蛋白質(zhì)及分泌的尿素）的分解（尿 素=/ 3 J 2）。氨以非離子型氨（J 3）和離子型氨（J =）兩種形式存在，兩者的互相轉(zhuǎn)化受梯 度影響（J 3 f + =J=）。氨在腸道的吸收主要以J 3彌散入腸黏膜，當(dāng)結(jié)腸內(nèi) 6時(shí)，J 3 大

3、量彌散入血；V 6時(shí)，則J 3從血液轉(zhuǎn)至腸腔，隨糞排泄。健康的肝臟可將門(mén)靜脈輸入的 氨轉(zhuǎn)變?yōu)槟蛩睾凸劝滨０罚?使之極少進(jìn)入體循環(huán)。 肝功能衰竭時(shí)， 肝臟對(duì)氨的代謝能力明顯 減退； 當(dāng)有門(mén)體分流存在時(shí)，腸道的氨不經(jīng)肝臟代謝而直接進(jìn)入體循環(huán)，血氨增高。前述的 許多誘因均可致氨的生成和吸收增加，使血氨更進(jìn)一步增高。氨在中的致病作用是基于以下兩個(gè)事實(shí)：90%的患者動(dòng)脈血氨明顯升高 ；降低血氨的措施對(duì)部分患者有效。游離的J 3有毒性，且能透過(guò)血腦屏障。氨對(duì)腦功能的影響是多方面的； 干擾腦細(xì)胞三羧酸循環(huán)， 使大腦細(xì)胞的能量供應(yīng)不足； 增加了腦對(duì)中性氨基酸如酪氨酸、 苯丙氨酸、色氨酸的攝取，這些物質(zhì)對(duì)腦功能

4、具抑制作用（見(jiàn)下述）；腦星形膠質(zhì)細(xì)胞含有谷氨酰胺合成酶， 可促進(jìn)氨與谷氨酸合成為谷氨酰胺， 當(dāng)腦內(nèi)氨濃度增加， 星形膠質(zhì)細(xì)胞 合成的谷氨酰胺增加。 谷氨酰胺是一種很強(qiáng)的細(xì)胞內(nèi)滲透劑， 其增加不僅導(dǎo)致星形膠質(zhì)細(xì)胞 而且也使神經(jīng)元細(xì)胞腫脹， 這是時(shí)腦水腫發(fā)生的重要原因； 氨還可直接干擾神經(jīng)的電活動(dòng)。（二）神經(jīng)遞質(zhì)的變化1. Y -氨基丁酸/苯二氮=（）神經(jīng)遞質(zhì)大腦神經(jīng)元表面受體與受體及巴比妥受體緊密相連， 組成復(fù)合體， 共同調(diào)節(jié)氯離子通道。 復(fù)合體中任何一個(gè)受體被激活均可促使氯離子內(nèi)流而使 神經(jīng)傳導(dǎo)被抑制。 過(guò)去認(rèn)為， 大腦抑制性神經(jīng)遞質(zhì)的增加是導(dǎo)致的重要原因。 近年的大量實(shí) 驗(yàn)表明，腦內(nèi)的濃度在

5、時(shí)并沒(méi)有改變，但在氨的作用下， 腦星形膠質(zhì)細(xì)胞受體表達(dá)上調(diào)。臨 床上，肝功能衰竭患者對(duì)苯二氮=類(lèi)鎮(zhèn)靜藥及巴比妥類(lèi)安眠藥極為敏感，而拮抗劑如氟馬西尼對(duì)部分肝性腦病患者具有蘇醒作用，支持這一假說(shuō)。2假性神經(jīng)遞質(zhì)神經(jīng)沖動(dòng)的傳導(dǎo)是通過(guò)遞質(zhì)來(lái)完成的。神經(jīng)遞質(zhì)分興奮和抑制兩類(lèi)，正常 時(shí)兩者保持生理平衡。興奮性神經(jīng)遞質(zhì)有兒茶酚胺中的多巴胺和去甲腎上腺素、乙酰膽堿、 谷氨酸和門(mén)冬氨酸等。 食物中的芳香族氨基酸如酪氨酸、 苯丙氨酸等經(jīng)腸菌脫羧酶的作用分 別轉(zhuǎn)變?yōu)槔野泛捅揭野贰?若肝對(duì)酪胺和苯乙胺的清除發(fā)生障礙， 此兩種胺可進(jìn)入腦組織， 在 腦內(nèi)經(jīng)B羥化酶的作用分別形成B羥酪胺和苯乙醇胺。后兩者的化學(xué)結(jié)構(gòu)與正常的

6、神經(jīng)遞質(zhì)去甲腎上腺素相似， 但不能傳遞神經(jīng)沖動(dòng)或作用很弱， 因此稱(chēng)為假性神經(jīng)遞質(zhì)。 當(dāng)假性神經(jīng) 遞質(zhì)被腦細(xì)胞攝取并取代了突觸中的正常遞質(zhì)，則神經(jīng)傳導(dǎo)發(fā)生障礙。3色氨酸正常情況下色氨酸與白蛋白結(jié)合不易通過(guò)血腦屏障，肝病時(shí)白蛋白合成降低，加之血漿中其他物質(zhì)對(duì)白蛋白的競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合造成游離的色氨酸增多， 游離的色氨酸可通過(guò)血腦 屏障，在大腦中代謝生成 5-羥色胺 （5）及 5-羥吲哚乙酸 （5），二者都是抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，參與 肝性腦病的發(fā)生，與早期睡眠方式及日夜節(jié)律改變有關(guān)?！静±怼考毙愿喂δ芩ソ咚碌幕颊叩哪X部常無(wú)明顯的解剖異常， 主要是繼發(fā)性腦水腫。 慢性肝性腦 病患者可能出現(xiàn)n型星形細(xì)胞，病程較長(zhǎng)

7、者則大腦皮質(zhì)變薄，神經(jīng)元及神經(jīng)纖維消失， 皮質(zhì)深部有片狀壞死，甚至累及小腦和基底部，但這些變化與臨床神經(jīng)-精神表現(xiàn)的關(guān)系尚不清楚?！九R床表現(xiàn)】 肝性腦病發(fā)生在嚴(yán)重肝病和 （或） 廣泛門(mén)體分流的基礎(chǔ)上， 臨床上主要表現(xiàn)為高級(jí)神經(jīng)中樞 的功能紊亂（如性格改變、智力下降、行為失常、意識(shí)障礙等）以及運(yùn)動(dòng)和反射異常（如撲 翼樣震顫、肌陣攣、反射亢進(jìn)和病理反射等） 。根據(jù)意識(shí)障礙程度、神經(jīng)系統(tǒng)體征和腦電圖 改變，可將肝性腦病的臨床過(guò)程分為四期。分期有助于早期診斷、預(yù)后估計(jì)及療效判斷。 一期（前驅(qū)期）焦慮、欣快激動(dòng)、淡漠、睡眠倒錯(cuò)、健忘等輕度精神異常，可有撲翼樣震顫 （）。此期臨床表現(xiàn)不明顯，易被忽略。二期

8、（昏迷前期）嗜睡、行為異常（如衣冠不整或隨地大小便） 、言語(yǔ)不清、書(shū)寫(xiě)障礙及定 向力障礙。有腱反射亢進(jìn)、肌張力增高、踝陣攣及征陽(yáng)性等神經(jīng)體征，有撲翼樣震顫。 三期（昏睡期）昏睡，但可喚醒，各種神經(jīng)體征持續(xù)或加重，有撲翼樣震顫，肌張力高，腱 反射亢進(jìn)，錐體束征常陽(yáng)性。四期（昏迷期）昏迷，不能喚醒。由于患者不能合作，撲翼樣震顫無(wú)法引出。淺昏迷時(shí)，腱 反射和肌張力仍亢進(jìn)；深昏迷時(shí)，各種反射消失，肌張力降低。亞臨床性肝性腦病 （， ）最近已被更名為輕微肝性腦病 （），是指臨床上患者雖無(wú)上述癥狀和體征，可從事日常生活和工作，但用精細(xì)的智力測(cè)驗(yàn)和（或）電生理檢測(cè)可發(fā)現(xiàn)異常，這些患者的反應(yīng)力常降低，不宜駕車(chē)

9、及高空作業(yè)。肝性腦病的臨床表現(xiàn)和臨床過(guò)程因原有肝病的不同、 異。急性肝功能衰竭所致的肝性腦病往往誘因不明顯， 失代償期肝硬化病程中由明顯誘因誘發(fā)的肝性腦病， 除誘因及恰當(dāng)治療可能恢復(fù)。肝硬化終末期肝性腦病，肝功能損害嚴(yán)重程度不同及誘因不同而 肝性腦病發(fā)生后很快進(jìn)入昏迷至死亡。 臨床表現(xiàn)的各個(gè)階段比較分明， 如能去 起病緩慢，反復(fù)發(fā)作， 逐漸轉(zhuǎn)入昏迷至死亡。輔助檢查】 （一）血氨 慢性肝性腦病尤其是門(mén)體分流性腦病患者多有血氨升高，急性肝性腦病患者血氨可以正常。（二）腦電圖腦電圖是大腦細(xì)胞活動(dòng)時(shí)所發(fā)出的電活動(dòng)，正常人的腦電圖呈a波， 每秒813次。肝性腦病患者的腦電圖表現(xiàn)為節(jié)律變慢°n川

10、期患者表現(xiàn)為3波或三相波，每秒47次;昏迷時(shí)表現(xiàn)為高波幅的3波，每秒少于4次。腦電圖的改變特異性不強(qiáng)，尿毒癥、呼吸衰竭、低血糖亦可有類(lèi)似改變。此外，腦電圖對(duì)亞臨床肝性腦病和I期肝性腦病的診斷價(jià)值較小。（三）誘發(fā)電位誘發(fā)電位 （）是大腦皮質(zhì)或皮質(zhì)下層接受到由各種感覺(jué)器官受刺激的信息后所產(chǎn)生的電位，其有別于腦電圖所記錄的大腦自發(fā)性電活動(dòng)?？捎糜谳p微肝性腦病的診斷和研究。（四）心理智能測(cè)驗(yàn) （）一般將木塊圖試驗(yàn)（）、數(shù)字連接試驗(yàn)（，和B）及數(shù)字符號(hào)試驗(yàn)（,）聯(lián)合應(yīng)用，適合于肝性腦病 的診斷和輕微肝性腦病的篩選。 這些方法簡(jiǎn)便， 無(wú)需特殊器材， 但受年齡、 教育程度的影響。 老年人和教育層次比較低者在

11、進(jìn)行測(cè)試時(shí)較為遲鈍，影響結(jié)果。（五）影像學(xué)檢查急性肝性腦病患者進(jìn)行頭部或檢查時(shí)可發(fā)現(xiàn)腦水腫。 慢性肝性腦病患者則可發(fā)現(xiàn)有不同程度 的腦萎縮。近年來(lái)開(kāi)展的磁共振波譜分析 （，）是一種在高磁場(chǎng)強(qiáng)（ 1.5T 以上）磁共振掃描機(jī)上測(cè)定活體 某些部位代謝物含量的方法。 用質(zhì)子（H f 1）檢測(cè)慢性肝病患者大腦枕部灰質(zhì)和頂部皮質(zhì)可發(fā) 現(xiàn)某些有機(jī)滲透物質(zhì)如膽堿、谷氨酰胺、 肌酸等的含量發(fā)生變化。 肝性腦病、輕微肝性腦病 甚至一般的肝硬化患者可有某種程度的改變。（六）臨界視覺(jué)閃爍頻率 （）早期， 星形膠質(zhì)細(xì)胞輕度腫脹可改變膠質(zhì)神經(jīng)元的信號(hào)傳導(dǎo)。 同時(shí)，視網(wǎng)膜膠質(zhì)細(xì)胞也有類(lèi) 似變化， 故視網(wǎng)膜膠質(zhì)細(xì)胞病變可作

12、為時(shí)大腦膠質(zhì)星形細(xì)胞病變的標(biāo)志， 通過(guò)測(cè)定臨界視覺(jué) 閃爍頻率可輔助診斷，用于檢測(cè)輕微肝性腦病?！驹\斷和鑒別診斷】14期的診斷可依據(jù)下列異常而建立：有嚴(yán)重肝病和（或）廣泛門(mén)體側(cè)支循環(huán)形成的基 礎(chǔ)；出現(xiàn)精神紊亂、昏睡或昏迷，可引出撲翼樣震顫；有肝性腦病的誘因；反映肝功 能的血生化指標(biāo)明顯異常及（或）血氨增高；腦電圖異常。輕微的診斷依據(jù)可有：有嚴(yán)重肝病和（或）廣泛門(mén)體側(cè)支循環(huán)形成的基礎(chǔ)；心理智能測(cè)驗(yàn)、誘發(fā)電位、頭部或檢查及臨界視覺(jué)閃爍頻率異常。有少部分患者肝病病史不明確，以精神癥狀為突出表現(xiàn)，易被誤診。故對(duì)有精神錯(cuò)亂患者， 了解其肝病史及檢測(cè)肝功能等應(yīng)作為排除的常規(guī)。 還應(yīng)與可引起昏迷的其他疾病，

13、如糖尿病、 低血糖、尿毒癥、腦血管意外、腦部感染和鎮(zhèn)靜藥過(guò)量等相鑒別?！局委煛咳コl(fā)作的誘因、 保護(hù)肝臟功能免受進(jìn)一步損傷、 治療氨中毒及調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)是治療的主要 措施。（一）及早識(shí)別及去除發(fā)作的誘因1慎用鎮(zhèn)靜藥及損傷肝功能的藥物鎮(zhèn)靜、催眠、鎮(zhèn)痛藥及麻醉劑可誘發(fā)肝性腦病，在肝硬 化特別是有嚴(yán)重肝功能減退時(shí)應(yīng)盡量避免使用。 當(dāng)患者發(fā)生肝性腦病出現(xiàn)煩躁、 抽搐時(shí)禁用 鴉片類(lèi)、巴比妥類(lèi)、苯二氮類(lèi)鎮(zhèn)靜劑，可試用異丙嗪、氯苯那敏（撲爾敏）等抗組胺藥。2糾正電解質(zhì)和酸堿平衡紊亂低鉀性堿中毒是肝硬化患者在進(jìn)食量減少、利尿過(guò)度及大量 排放腹水后的內(nèi)環(huán)境紊亂， 是誘發(fā)或加重肝性腦病的常見(jiàn)原因之一。 因此， 應(yīng)重

14、視患者的營(yíng) 養(yǎng)支持， 利尿藥的劑量不宜過(guò)大， 大量排放腹水時(shí)應(yīng)靜脈輸入足量的白蛋白以維持有效血容 量和防止電解質(zhì)紊亂。 患者應(yīng)經(jīng)常檢測(cè)血清電解質(zhì)、 血?dú)夥治龅龋?及時(shí)糾正低血鉀或堿中毒 等。缺鉀者補(bǔ)充氯化鉀；堿中毒者可用精氨酸溶液靜脈滴注。每日入液總量以不超過(guò)2500為宜。 肝硬化腹水患者的入液基應(yīng)加控制 （一般約為尿量加 1000），以免血液稀釋、 血鈉過(guò)低 而加重昏迷。3止血和清除腸道積血上消化道出血是肝性腦病的重要誘因之一。止血措施參見(jiàn)上消化道 出血章節(jié)。清除腸道積血可采取以下措施：乳果糖、乳梨醇或25%硫酸鎂口服或鼻飼導(dǎo)瀉，生理鹽水或弱酸液（如稀醋酸溶液）清潔灌腸。4預(yù)防和控制感染失代

15、償期肝硬化患者容易合并感染，特別是對(duì)肝硬化大量腹水或合并曲 張靜脈出血者應(yīng)高度警惕， 必要時(shí)予抗生素預(yù)防性治療。 一旦發(fā)現(xiàn)感染應(yīng)積極控制感染， 選 用對(duì)肝損害小的廣譜抗生素靜脈給藥。5其他注意防治便秘。門(mén)體分流對(duì)蛋白不耐受者應(yīng)避免大量蛋白質(zhì)飲食。警惕低血糖并及 時(shí)糾正。（二）減少腸內(nèi)氮源性毒物的生成與吸收1. 限制蛋白質(zhì)飲食起病數(shù)日內(nèi)禁食蛋白質(zhì)（In期肝性腦病可限制在 20g以內(nèi)），神志清 楚后從蛋白質(zhì)20g開(kāi)始逐漸增加至1g/（ d）。植物蛋白較好，因其含支鏈氨基酸較多，且所 含非吸收性纖維被腸菌酵解產(chǎn)酸有利氨的排出。 限制蛋白質(zhì)飲食的同時(shí)應(yīng)盡量保證熱能供應(yīng) 和各種維生素補(bǔ)充。2清潔腸道特別

16、適用于上消化道出血或便秘患者，方法如前述。3乳果糖或乳梨醇乳果糖 （）是一種合成的雙糖，口服后在小腸不會(huì)被分解，到達(dá)結(jié)腸后可 被乳酸桿菌、 糞腸球菌等細(xì)菌分解為乳酸、 乙酸而降低腸道的值。 腸道酸化后對(duì)產(chǎn)尿素酶的 細(xì)菌生長(zhǎng)不利，但有利于不產(chǎn)尿素酶的乳酸桿菌的生長(zhǎng)，使腸道細(xì)菌所產(chǎn)的氨減少；此外， 酸性的腸道環(huán)境可減少氨的吸收， 并促進(jìn)血液中的氨滲入腸道排出。 乳果糖的療效確切， 可 用于各期肝性腦病及輕微肝性腦病的治療。其劑量為每日3060g，分3次口服，調(diào)整至患者每天排出23次軟便。不良反應(yīng)主要有腹脹、腹痛、惡心、嘔吐等，此外，其口感甜膩， 使少數(shù)患者不能接受。 亦可用乳果糖稀釋至 33.3%

17、保留灌腸。 乳梨醇 （）是另一種合成的雙糖， 經(jīng)結(jié)腸的細(xì)菌分解為乙酸、丙酸而酸化腸道。 乳梨醇的療效與乳果糖相似， 但其甜度低，口 感好，不良反應(yīng)亦較少。其劑量為每日3040g，分3次口服。4口服抗生素可抑制腸道產(chǎn)尿素酶的細(xì)菌，減少氨的生成。常用的抗生素有新霉素、甲硝唑、利福昔明（）等。新霉素的劑量為 28g,分4次口服?？诜旅顾睾苌傥?，但長(zhǎng)期使 用有可能致耳毒性和腎毒性，不宜超過(guò) 1 個(gè)月。每日口服 0.8g 甲硝唑的療效與新霉素相似， 但其胃腸道不良反應(yīng)較大。利福昔明口服不吸收，效果與新霉素相同，每日劑量為1.2g。5益生菌制劑口服某些不產(chǎn)尿素酶的有益菌可抑制有害菌的生長(zhǎng)，對(duì)減少氨的生

18、成可能有 一定作用。（三）促進(jìn)體內(nèi)氨的代謝1L 鳥(niǎo)氨酸門(mén)冬氨酸 （， ）是一種鳥(niǎo)氨酸和門(mén)冬氨酸的混合制劑，能促進(jìn)體內(nèi)的尿素循環(huán) （鳥(niǎo)氨酸循環(huán)）而降低血氨。每日靜脈注射 20g 的可降低血氨，改善癥狀，不良反應(yīng)為惡心、嘔 吐。2. 鳥(niǎo)氨酸-a -酮戊二酸其降氨機(jī)制與相同，但其療效不如。 3其他谷氨酸鈉或鉀、精氨酸等藥物理論上具降血氨作用，以往曾在臨床上廣泛應(yīng)用，但 至今尚無(wú)證據(jù)肯定其療效， 且這類(lèi)藥物對(duì)水電解質(zhì)、 酸堿平衡有較大影響， 故近年臨床已很 少使用。（四）調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)1. 復(fù)合受體拮抗劑氟馬西尼 （），可以拮抗內(nèi)源性苯二氮=所致的神經(jīng)抑制。對(duì)部分川W 期患者具有促醒作用。靜脈注射氟馬西尼起效快， 往往在數(shù)分鐘之內(nèi)， 但維持時(shí)間很短，通 常在 4 小時(shí)之內(nèi)。其用量為 0.5 1 靜脈注射；或 1 持續(xù)靜脈滴注。2. 減少或拮抗假神經(jīng)遞質(zhì)支鏈氨基酸（）制劑是一種以亮氨酸、異亮氨酸、纈氨酸等為主的 復(fù)合氨基酸。 其機(jī)制為競(jìng)爭(zhēng)性抑制芳香族氨基酸進(jìn)入大腦， 減少假神經(jīng)遞質(zhì)的形成， 其療效 尚有爭(zhēng)議，但對(duì)于不能耐受蛋白質(zhì)的營(yíng)養(yǎng)不良者，補(bǔ)充有助于改善其氮平衡。（五）人工