心臟瓣膜病的介入治療(全文)

1、心臟瓣膜病的介入治療（全文）心臟瓣膜病是指心臟的瓣膜結構因風濕熱、粘液性變、退行性變、先天性畸形、冠心病、細菌感染或創(chuàng)傷等原因導致心臟瓣膜結構病變，從而 出現(xiàn)血流動力學異常引發(fā)心功能異常，最終導致心功能衰竭的疾病。心臟 瓣膜病變可累及單個或多個心臟瓣膜，是我國最常見的一種心臟疾病。由 于心臟瓣膜病自身的病變特點決定其病理過程不可逆且漸進性加重，因此 手術治療成為心臟瓣膜病治療的最主要手段。一、心臟瓣膜病的流行病學特征由于發(fā)展中國家風濕性心臟病較高的發(fā)病率及發(fā)達國家老齡人口中 退行性瓣膜病較高的患病率，近些年來估計心臟瓣膜病的總患病人口超過 1 億并有逐年遞增的趨勢 1 。全球已有約 400 萬

2、人因嚴重心臟瓣膜病進行 人工瓣膜置換手術 2 ，每年心臟瓣膜置換手術量高達 30 萬例，其中北美 地區(qū)年手術量約 10 萬例3 。我國心臟瓣膜病變好發(fā)部位依次為：二尖瓣、二尖瓣與主動脈瓣、主 動脈瓣及多瓣膜病變；二尖瓣病變以狹窄為主，主動脈瓣病變以關閉不全 為主，三尖瓣病變以關不全為主。 手術方式依次為二尖瓣置換術 （ MVR ）、 雙瓣置換術（ DVR ）、主動脈瓣置換術（ AVR ）、三尖瓣置換術（ TVR）或合并三尖瓣置換術(TVR )。美國心臟瓣膜病變好發(fā)部位依次為主動脈 瓣、二尖瓣、二尖瓣與主動脈瓣、三尖瓣及多瓣膜病變；主動脈瓣病變以 狹窄為主，二尖瓣病變以關不不全為主，三尖瓣病變以

3、關閉不全為主，且 左心房、左心室內徑增大不如我國人群明顯； 常見的手術方式依次為 AVR、 MVR 、DVR 、TVR 或合并 TVR 。 STS-ACSD 年度執(zhí)行報告顯示，近 10 年間，雖然美國瓣膜置換手術患者數(shù)量增長 1.8 倍，但瓣膜置換仍然以 AVR 比例占主導地位。主動脈瓣狹窄(aortic ste no sis ，AS)是一種慢性進展性的疾病，患 者一旦出現(xiàn)臨床癥狀(呼吸困難、胸痛、暈厥等)，預后極差，約半數(shù)患 者自然壽命不超過 2 年4-5 。隨著人口老齡化進程的加速， 主動脈瓣狹窄 的發(fā)病率逐年升高，在美國， 75 歲以上人群主動脈瓣狹窄的發(fā)病率為 4.6%，僅次于高血壓和

4、冠心病 3 。傳統(tǒng)的外科瓣膜置換術能夠明顯改善 患者的生存質量及預后。然而，傳統(tǒng)的外科手術可能導致嚴重的并發(fā)癥， 尤其是高齡、 術前合并其他疾病的患者，因此， 超過 30% 的患者未能接受 手術治療 6 。為解決這一問題，經皮穿刺導管介入的微創(chuàng)技術應運而生。2002 年，法國的 Alain G. Cribier 教授為一位合并高危因素的重度主 動脈瓣狹窄患者實施了全球第一例 TAVI(transcatheter aortic valve implantation ， TAVI )手術，并取得了滿意的效果 7 。 TAVI 術是將人工 生物瓣膜嵌入導管內并在病變的主動脈瓣原位釋放。 TAVI 手

5、術為失去外科手術機會的患者的治療帶來了希望，也掀開了心血管病介入治療史上新 的一頁。此后，經導管主動脈瓣膜置入的相關器械和技術的研究逐漸受到 重視并迅速發(fā)展。目前國外共實施 TAVI 約 40 多萬例。隨著我國社會、經濟的高速發(fā)展，人均壽命的逐漸延長，老齡化人口 的不斷增加，瓣膜病變的主要病因正在從風濕性心臟瓣膜病向退行性心臟 瓣膜病轉化，我國主動脈瓣狹窄的發(fā)病率必然會逐漸增加并呈現(xiàn)出西方發(fā) 達國家的流行病學態(tài)勢。我國的心血管外科事業(yè)取得長足發(fā)展，年瓣膜手 術量高達 6.8 萬余例8 ，為滿足國內瓣膜病患者醫(yī)療需求， 2010 年上海 中山醫(yī)院葛均波院士成功開展了國內第一例 TAVI ，為廣大

6、無法耐受外科 手術治療的重度 AS 患者帶來新的治療希望。由杭州啟明公司研制的 Venus A-Valve 為代表的的國內介入瓣膜上市， 不但瓣膜的結構設計更適 合國人的主動脈瓣病變特點， 并且降低了醫(yī)療費用， 極大促進了國內 TAVI 技術的推廣和發(fā)展，目前全國有 1000 多家醫(yī)療單位開展此技術，已完成 4500 余例。二、 TAVI 的臨床應用（一）大量的研究數(shù)據(jù)促進了 TAVI 在歐美國家的應用自 2012 年以來，目前有 5 項比較外科主動脈瓣置入術（ surgical，TAVI ）的隨機對照試驗aortic valve replacement ，SAVR ）與經導管主動脈瓣植入術t

7、ranscatheter aortic valve implantation(randomized clinical trial, RCT)，以及大范圍注冊研究數(shù)據(jù)。最新證據(jù)表明， TAVI 適應人群由高危人群可擴大至外科手術中危人群 10-11 ， 極大促進了 TAVI 在歐美國家的應用。(2) 2017 ESC/EACTS 心臟瓣膜病指南，對重度 AS 的判定根據(jù)跨 瓣壓差高低分為兩類 PG mean (mean transvalvular pressure gradient) > 40mmHg ,Vmax (Vmax二peak transvalvular velocity) >

8、; 4m/s ;當 PG meanv 40mmHg ，Vmax v 4m/s 且 AVA (aortic valve area )v 1cm2 時， 需結合左心室每搏輸出量高低以及患者CT主動脈瓣鈣化情況、臨床癥狀、左室肥厚情況等因素進行綜合判斷。(3) 重度 AS 的風險分層在早期應用Euro SCORE I和STS心臟瓣膜評分系統(tǒng)評估，但因其高 估了患者手術后 30 天死亡率，同時該評分風險校正較差 12 。因此目前 指南推薦應用STS、Euro SCORE U評分系統(tǒng)，可以更加精確地區(qū)分高危 和低?；颊?， 能更好預測瓣膜病患者外科瓣膜手術術后死亡率 13.14 。對 高危重度AS患者界定

9、時參考以下幾點：STS或EuroSCORE n>4%或logistic EuroSCORE I >10%，合并有評分中未包含的其他危險因素如身 體虛弱、瓷化主動脈、胸部放射治療后遺癥、既往心臟外科手術史、年齡 >75 歲、嚴格受限的活動能力，因此有可能影響術后康復進程，可預期的AS 患者選術后出現(xiàn)人工瓣膜不匹配、嚴重的胸廓或脊柱畸形。在為重度 擇干預方式前，我們應該根據(jù)患者個體情況綜合評估而定。在給予干預措 施后，充分考慮其風險和獲益比，患者預計生存壽命應達到 12 個月以上。（四）對于高危、無法耐受外科手術的重度AS患者采取TAVI為I A類推薦PARTNER （Place

10、ment of Aortic Transcatheter Valve）I 隨機對照試驗的 2 年、 5 年隨訪結果相關數(shù)據(jù)顯示，對于無法耐受手術以及高危 的 SAVR 的重度主動脈瓣狹窄患者中， TAVI 明顯優(yōu)于內科保守治療（包 括球囊主動脈瓣成形術），與 SAVR 效果相當，在長期效果和耐久性方面 同樣不劣于SAVR。美國CoreValve高風險研究也同樣證明了 TAVI優(yōu)于 SAVR ;此外眾多大樣本的全國性或國際性注冊登記研究顯示，TAVI在真實應用中的結果顯示同樣令人滿意 15-20 。這些試驗結果的出現(xiàn)，促使 TAVI在2017年的ACC指南中的推薦級別由之前的U B上升為I A類

11、。 針對于高危、無法實施 SAVR的重度AS患者實施TAVI已被國內外普遍 接受，實施。（五）對于中低危的重度 AS 患者的 TAVI 的應用使用新一代SAPINE的隨機對照試驗 PARTNER U研究的結果達到了 非劣效性終點， SURTAVI （ Surgical Replacement and Transcatheter Aortic Valve Implantation）試驗結果也進一步驗證了 PARTNER U 研究 的結論。為 TAVI 在中危患者中的應用提供了依據(jù)，中危人群中經股動脈TAVI 結果甚至凈優(yōu)于 SAVR21.22 。在中危人群中采取 TAVI ，心臟團隊 宜應充分考

12、慮患者個體化風險、價值偏好等特質。對于外科手術中危主動 脈瓣狹窄患者TAVI是SAVR的合理替代治療方案（U a類推薦，BR級證 據(jù)），首次出現(xiàn)在 2017 年 ACC/AHA 指南中。2017 年歐洲心臟學會 （ ESC） 瓣膜病指南更是將中危的重度主動脈瓣狹窄患者行經股動脈 TAVI 的推薦 級別升為I類推薦。但此類試驗的入組研究對象年齡均在70歲以上，因此對于訴求更長時間的年輕患者，瓣膜的持久性在手術方式選擇上顯得更 為重要。但是對于年齡可比性相似的中危患者， TAVI 不失為 SAVR 之外 的一種選擇。NOTION （ Nordic Aortic Valve Intervention

13、）研究表明，對于低危重度AS患者的TAVI和SAVR , 1年的主要復合終點（全因死亡、卒中、 心梗）相當； PARTNER 3 和 Evolut R 研究也給出了初步答案；針對低危 患者的 PARTNER 3 試驗顯示 23 ，使用 SAPIEN 3 進行的 TAVI 顯著降 低了主要終點（ 1 年時死亡、卒中和再住院）的發(fā)生率。使用自膨脹瓣膜 CoreValve Evolut 的 Evolut 試驗顯示，與手術相比， TAVI 治療的主要 終點（ 24 個月時的任何原因死亡和致殘性卒中的復合終點）具有非劣效 性， 1 年時致殘性卒中和心力衰竭住院發(fā)生率顯著降低 24 。 NOTION U

14、研究中納入了更加年輕的患者，以及主動脈二葉瓣畸形的患者，將有助于 評估 TAVI 的長期效果及瓣膜耐久性，以及了解 TAVI 在該類患者中的安 全性和有效性。相信將為 TAVI 技術在中國患者和西方年輕、低風險患者 中推廣提供理論依據(jù) 20.21 。（六）先天性主動脈瓣二葉瓣畸形重度狹窄的 TAVI 應用二葉型主動脈瓣（bicuspid aortic valve ， BAV）是最常見的先天性 心臟病，發(fā)病率為 1%-2% ;男女比例為 2:1 。 BAV 患者的臨床進展包括 主動脈狹窄、主動脈返流、主動脈擴張、主動脈瘤、主動脈夾層、血栓形 成和感染性心內膜炎。二葉瓣狹窄是一種常見的先天性畸形，

15、在主動脈狹 窄患者中占很大比例（AS）。對于兩個主動脈瓣由于血流異常導致的解剖 結構，年齡大的 BAV 患者常出現(xiàn)瓣膜不規(guī)則增厚和瓣膜不對稱鈣化。 Sievers 等人根據(jù)融合脊的數(shù)量和小葉的位置和功能將 BAV 分為三種主要 類型。 BAV 中融合脊的存在與中、重度 AS 密切相關。BAV 患者更容易出現(xiàn)略小于橢圓環(huán)的主動脈擴張（小 /大徑比大于三 葉瓣主動脈瓣患者）26，這可能導致TAVI后主動脈瓣旁返流（AR ）和 永久性起搏器植入（ PPM ），死亡率更高。因此，長期以來 BAV 被認為 是 TAVI 的禁忌癥 27 ，國外對 TAVI 的臨床試驗多將 BAV 患者排除在外。 但由于民

16、族差異和起病早，中國 BAV 患者常行瓣膜置換術。但是，在中 國重度 AS 患者中 BAV 形態(tài)學的比例可達 40-50% ，遠高于西方患者中 1.6-9.3% 的比例。此外，中國的重癥患者往往存在較高的鈣化量化，這給 TAVI 治療帶來了更多的挑戰(zhàn)。我國的瓣膜外科界及國內的醫(yī)療器械商，為了適應國人的二葉瓣畸形導致的主動脈瓣重度狹窄的 TAVI 治療，自主 研發(fā)了 Venous-A Valve 自膨脹瓣膜；近期臨床試驗結果顯示，具有良好 的臨床效果和安全性，在經濟上的優(yōu)勢也較為突出。但因目前試驗結果有 限，仍需要前瞻性隨機對照研究，長時間隨訪結果，以檢驗 TAVI 在 AS 合并 BAV 患者

17、中的療效和安全性。(7) 主動脈瓣關閉不全( Aortic regurgitation AR )中的 TAVI 應 用主動脈瓣關閉不全也是臨床中常見的一種心臟瓣膜病，治療包括外科 瓣膜成型術，人工瓣膜置換術，隨著瓣膜病患者年齡呈現(xiàn)老齡化改變，部 分高危 AR 患者面臨外科手術高風險、低獲益的抉擇。隨著介入瓣膜器械 的發(fā)展， TAVI 應用范圍逐漸向高危、 無法耐受外科手術治療的 AR 患者拓 展。AR患者的主動脈根部解剖結構不同于 AS，常伴有瓣環(huán)擴大，竇部、 升主動脈擴張， 因此導致介入瓣膜錨定不牢固， 移位，瓣周漏的發(fā)生增加， 因此需要更新一代適合主動脈瓣關閉不全結構的手術器械。目前應用于

18、 AR 治療的產品有，美敦力的 corevalve ，愛德華的 sapien 瓣膜系列，這 類瓣膜系統(tǒng)經心尖入路；經左胸小切口直視下，通過心尖部切口，將輸送 系統(tǒng)引入，植入主動脈瓣。這種方法無需體外循環(huán)，微創(chuàng)，為高危高齡主 動脈瓣疾病患者的治療提供了一種選擇。國內產品有 J-Valve ，目前已經 有相關試驗結果顯示，證實 J-Valve 系統(tǒng)在重度 AR 患者中應用安全，效 果肯定，隨訪效果滿意。因目前 TAVI 在主動脈瓣關閉不全中的應用仍局 限于小規(guī)模病例、個別心臟中心，應用時間短，臨床隨訪以及臨床試驗結 果有限，期望更多臨床應用以及試驗研究結果進一步證實。我們相信隨著 手術器械的不斷改

19、進發(fā)展，終將會對 TAVI 在 AR 中的應用產生很大影 響 28 。（八）手術操作TAVI 開展至今已有 10 余年，術前診斷，相關檢查，適應癥，手術器 械及手術操作均不斷變化。 TAVI 操作呈現(xiàn)標準化、流程化變化。 2017 ESC/EACTS 指南指出， MSCT 是評估主動脈根部解剖及尺寸、主動脈瓣 環(huán)大小及形狀、冠狀動脈開口高度、鈣化分布及主動脈瓣葉數(shù)量的首選影 像工具。評估各種血管入路可行性至關重要，可提供最小管腔直徑、動脈 粥樣硬化斑塊負荷、主動脈瘤或血栓、血管扭曲性、胸部及左心室心尖解 剖等相關信息。心臟磁共振是另一種選擇，但其在評估血管內尺寸及鈣化 方面劣于多排螺旋計算機斷

20、層顯像（ multislice computed tomography MSCT ）。無法進行增強 MSCT的患者（如腎功能嚴重受損的患者）仍然 采用經食管超聲心動圖（ transesophageal echocardiography ， TEE） 測量主動脈瓣環(huán)尺寸，但 TEE相比MSCT更依賴于操作者及影像質量。 此外，TEE依然是術中監(jiān)測及評估手術結果的重要手段，特別是在發(fā)生并 發(fā)癥時。2017年指南最新推薦，冠狀動脈近端堵塞70%的擬行TAVI的患者應考慮 PCI（U a 類推薦， C 級證據(jù)） ，而臨界冠狀動脈狹窄和 （或） 更遠端狹窄可不作處理，僅在 TAVI 術前發(fā)生明顯心絞痛癥

21、狀時考慮治療 這些病變。為了標準化 TAVI 手術操作， 2017 ESC/EACTS 指南指出， TAVI 的開展需要有健全的心臟瓣膜團隊，（1類推薦，C級證據(jù)）。團隊應包括具備瓣膜病及相關并發(fā)癥方面的介入及外科、監(jiān)護室、影像、麻醉等專業(yè)專 家。心臟瓣膜中心作為心臟瓣膜病治療的核心，旨在通過專業(yè)培訓、繼續(xù) 教育及臨床興趣的培養(yǎng)提供更高質量的醫(yī)療服務。同時，在手術量大經驗 豐富的醫(yī)院開展學習曲線陡峭的新技術可能會獲得更好的結果 27 。此外， 團隊建設工作還應包括：記錄各心臟瓣膜中心績效相關數(shù)據(jù)及其患者預后 信息，參加國內或 ESC/EACTS 注冊研究。除了標準化， TAVI 流程也得到 了

22、顯著的簡化。新一代經導管心臟瓣膜輸送系統(tǒng)尺寸更小，故經股動脈 TAVI 手術量增加。在大多數(shù)手術量大的中心，經股動脈入路甚至占所有 TAVI 手術的 90% 以上。這一進展促使 TAVI 手術的麻醉方式由全身麻醉 轉變?yōu)榫植柯樽?/局部麻醉+清醒鎮(zhèn)靜25 。在歐洲的許多中心，全身麻醉 TAVI 只適用于行替代入路的患者，如經鎖骨下動脈、經心尖、經升主動 脈或經腔靜脈入路。得益于這一進展，許多其他圍手術期處理也得到了簡 化，如不再中心靜脈置管、插尿管，不用轉入重癥監(jiān)護病房等，形成了“極 簡化 TAVI ”29,30 ?？傊@顯著縮短了 TAVI 術后住院時長，通常術后 2448 h即可出院。此

23、外，該“快速” TAVI也明顯降低了成本，這對目前 的醫(yī)療服務來說至關重要 29 。（九）術后并發(fā)癥1. 房室傳導阻滯和永久起搏器植入雖然 TAVI 在不同危險程度分級的人群中的試驗在死亡率、卒中、瓣 膜血流動力學等方面表現(xiàn)良好，但 TAVI 術后的起搏器植入率一直沒有明 顯改善，這與 TAVI 在對左室流出道的機械壓迫有關。術中介入瓣膜支架 會延伸至左心室流出道，靠近傳導系統(tǒng)，如果瓣膜置入位置過低，瓣膜膨 脹后壓可迫房室傳導組織，增加傳導異常幾率，故 TAVI 術后容易發(fā)生傳 導阻滯。PARTNER2 研究中 SAPIEN 3 術后新的永久起搏器植入比率( 1 年 TAVI9.9% vs.

24、SAVR 8.9% )稍高于早期 SAPIEN 瓣膜的結果( 1 年 TAVI5.7% vs. SAVR 5.0% )，這與 SAPIEN 3 的支架結構比以前的系列 要長、最終置入的位置可能更低、 增加了傳導系統(tǒng)損傷的可能有關。 Husser 等30 的研究顯示， SAPIEN 3 的植入深度和超大尺寸是植入永久起搏器 的獨立風險預測因子。因此可以通過選擇不太大的瓣膜及偏高位置釋放瓣 膜來降低起搏器的植入率。2. 瓣周漏TAVI 瓣周漏為術后瓣膜周圍出現(xiàn)血液反流。瓣周漏的發(fā)生與人工瓣 膜型號選擇大小不合適，瓣膜釋放位置不合適和支架擴張不完全相關。術 前 MSCT 精確地測量瓣環(huán)大小， 評價瓣

25、膜鈣化積分， 術中選擇與瓣環(huán)匹配 的瓣葉，發(fā)現(xiàn)瓣周漏及時采取措施處理，均可降低術后瓣周漏發(fā)生 31 。新一代經導管心臟瓣膜的外周裙邊設計以及可回收瓣膜系統(tǒng)可優(yōu)化瓣膜 放位置，這些改進已將中重度瓣周漏的發(fā)生率降至個位數(shù)，中重度瓣周漏 影響遠期生存率，應結合患者病變具體情況，分析可能導致瓣周漏的原因 予以重視，降低瓣周漏發(fā)生的可能性。3. 血管并發(fā)癥局部血管并發(fā)癥包括血管閉塞、夾層、穿孔、撕裂、栓塞等；經股動 脈路徑者發(fā)生率可達 12%。危險因素包括鞘管與路徑內徑不匹配， 血管迂 曲，鈣化等。隨著新一代瓣膜介入系統(tǒng)的更加微型化， 18F 甚至 14F 輸送 系統(tǒng)的應用，該并發(fā)癥發(fā)生率明顯降低。血管

26、縫合器的應用簡便，有利于 減少血管出血等并發(fā)癥。預防方法，選擇合適的路徑行TAVI，良好的操作技巧，選取適合的瓣膜系統(tǒng)，隨著術者操作經驗豐富熟練，操作技巧提 高，瓣膜系統(tǒng)結構優(yōu)化，此類并發(fā)癥將會逐漸減少。（十）術后抗凝以及隨訪TAVI 術后抗栓治療方面， 2017ESC/EACTS 年指南指出， TAVI 術后 雙聯(lián)抗血小板治療應持續(xù) 36 個月，隨后若患者無其他原因需要口服抗凝 藥則終生單聯(lián)抗血小板治療（U a類推薦，C級證據(jù)）。TAVI術后如有出 血風險則考慮單聯(lián)抗血小板治療（Ub類推薦，C級證據(jù)）。伴心房顫動的患者， TAVI 術后 3個月考慮以新型口服抗凝藥代替維生素 K 拮抗劑 （

27、vitamin K antagonist， VKA ）（U a 類推薦， C 級證據(jù)）。術后患者出院前應接受一次經胸超聲檢查。 術后 3090d 應常規(guī)行超聲以確定基線 瓣膜功能，術后 1 年及此后每年都應進行一次超聲檢查。需要隨訪的重要 參數(shù)有跨瓣壓差、瓣周漏及瓣中漏的程度和總體左心室功能。三、二尖瓣的介入治療（一）二尖瓣反流（ mitral regurgitation,MR ）MR 是西方世界中最常見的瓣膜病變，歐美流行病學研究數(shù)據(jù)顯示，75 歲以上人群中， MR 患病率達 10% ，明顯超過主動脈瓣膜病變。同樣， 隨著我國人口老齡化進程的發(fā)展，二尖瓣反流病變流行病學特點也終將發(fā) 生變化。二尖瓣修復術（ MVP ）或置換術（ MVR ）是 MR 治療方法的金 標準，但一些研究表明多達一半的癥狀嚴重的 MR 患者未選擇手術治療， 其原因很大一定程度上與其手術風險過高相關。這一大部分對外科手術耐 受性較差的患者迫切需要一種創(chuàng)傷較小的治療方法作為替代方案，介入二 尖瓣治療技術應勢而生，介入二尖瓣治療技術分為介入修復及置換兩個分 支。（二）經導管二尖瓣修復技術 在目前的臨床實踐中，經導管二尖瓣修復使用的裝置主要是模仿Alfieri 提出的對緣瓣葉修復的 MitraClip 裝置，自 2003 年 Mitra