凍干工藝培訓(xùn)教材（東富龍）第四章、凍干工藝控制的一般原則和操作規(guī)程

1、第四章凍干工藝的一般原則和標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程第一節(jié) 凍干工藝的一般原則制品的凍干過程是一個(gè)較為復(fù)雜的工藝過程。它不僅要求該過程嚴(yán)格遵守制品的凍干工藝曲線，而且要求所使用的凍干設(shè)備也同時(shí)能夠滿足它的要求。本章節(jié)對(duì)凍干工藝的一般過程提出一些指導(dǎo)性原則,僅供操作人員在使用的過程中，結(jié)合自身制品的特性進(jìn)行參考。冷凍干燥過程共分三個(gè)過程，即預(yù)凍結(jié)過程、升華干燥（第一階段干燥）過程、解析干燥（第二階段干燥）過程。一、預(yù)凍結(jié)過程預(yù)凍是冷凍干燥的第一步，在預(yù)凍結(jié)過程中，預(yù)凍速率、預(yù)凍溫度和預(yù)凍時(shí)間是影響后面過程的主要因素。若預(yù)凍沒有凍好，產(chǎn)品凍結(jié)不實(shí)，在進(jìn)入第一階段升華干燥時(shí)，產(chǎn)品可能出現(xiàn)“沸騰”現(xiàn)象而引起噴瓶，或

2、凍干后制品表面凹凸不平，影響外觀；如果冷的過低，則不僅浪費(fèi)了能源和時(shí)間。而且對(duì)某些產(chǎn)品還會(huì)降低存活率。因此預(yù)凍之前應(yīng)確定以上三個(gè)數(shù)據(jù)。1、預(yù)凍速率預(yù)凍速率的快慢，對(duì)制品凍結(jié)中晶粒的大小、活菌的存活率和升華的速率均有影響。一般來說，慢凍晶粒大，產(chǎn)品外觀粗糙，不容易損傷活菌，但升華速度快；而速凍則與此相反。因此，需要選擇一個(gè)合理的冷卻速度，以得到較高的存活率，較好的物理性狀和溶解度，且利于干燥過程中的升華。2、預(yù)凍溫度預(yù)凍溫度必須低于制品的共晶點(diǎn)溫度，根據(jù)預(yù)凍的方法不同而略有差異，一般來說，擱板溫度應(yīng)低于制品共晶點(diǎn)510。各種制品的共晶點(diǎn)溫度是不同的，同一制品而不同濃度的制品的共晶點(diǎn)溫度也會(huì)有所不

3、同。需要進(jìn)行嚴(yán)格的測(cè)試才能得到。3、預(yù)凍時(shí)間預(yù)凍所需的時(shí)間要根據(jù)不同的具體條件來確定?？偟脑瓌t是，應(yīng)使制品的各部分完全凍牢。通常凍干箱的擱板從室溫25降到-40約1.5小時(shí)。在達(dá)到預(yù)凍溫度后再保持12小時(shí)，確保整箱全部制品完全凍結(jié)。預(yù)凍時(shí)間僅是個(gè)經(jīng)驗(yàn)值，根據(jù)凍干機(jī)不同，總裝量不同，物品與擱板之間接觸不同，預(yù)凍的時(shí)間會(huì)有差異。具體預(yù)凍時(shí)間可由實(shí)驗(yàn)測(cè)得。二、升華干燥過程在升華干燥階段要考慮三方面的因素：產(chǎn)品中的溫度分布，升華時(shí)的溫度限制，升華速率。1、 產(chǎn)品中溫度分布產(chǎn)品中冰的升華是在升華界面處進(jìn)行，升華時(shí)所需的熱量由加熱設(shè)備（通過擱板）提供。圖4-1升華界面和升華時(shí)的傳熱傳質(zhì) 圖中：T擱板溫度；

4、 TE冰核溫度；Tp已干制品溫度； T2升華界面溫度；P壓力； Ps升華界面壓力。如上圖所示：圖中T為擱板溫度；TE為冰核溫度；TP為已干制品溫度；TS為升華界面溫度；P為壓力；PS為升華界面壓力。從擱板傳來的熱量由下列途徑傳至升華界面：（1）固體的傳導(dǎo)。由玻璃瓶底與擱板接觸部位傳到玻璃瓶底，穿過瓶底和產(chǎn)品的凍結(jié)部分到達(dá)升華界面；（2）輻射。上擱板的下表面和下擱板的上表面向玻璃瓶及產(chǎn)品干燥層上面輻射，再通過玻璃瓶及凍結(jié)層或已干燥層的導(dǎo)熱到達(dá)升華界面；（3）通過擱板與玻璃瓶外表面間殘存的氣體的對(duì)流。由于傳熱中必需有傳熱溫差，且各段傳熱溫差與其相應(yīng)熱阻成正比，所以產(chǎn)品中形成了圖中所示的溫度分布。2

5、、 升華時(shí)的溫度限制產(chǎn)品升華時(shí)受下列幾種溫度限制：（1）產(chǎn)品的凍結(jié)部分的溫度應(yīng)低于產(chǎn)品共溶點(diǎn)溫度；（2）產(chǎn)品干燥部分的溫度必須低于其崩解溫度或容許的最高溫度（不燒焦或性變）；（3）最高擱板溫度。當(dāng)溫度上升到一定數(shù)值時(shí)，液態(tài)產(chǎn)品已干部分構(gòu)成的“骨架”，鋼度降低，變得有粘性而塌陷，封閉了已干部分的海綿狀微孔，阻止升華的進(jìn)行，升華速率減慢，所需熱量減少，產(chǎn)品熱過剩而熔化報(bào)廢，這種現(xiàn)象稱為崩解。發(fā)生崩解的溫度叫崩解溫度。所以掌握產(chǎn)品的崩解溫度是很重要的。崩解溫度主要由溶液和成分所決定。過低的崩解溫度會(huì)延長(zhǎng)干燥時(shí)間，甚至是設(shè)備所不能達(dá)到的。這可以通過選擇合適的添加劑來提高崩解溫度。擱板的溫度應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的

6、溫度、凍干箱真空度、冷凝器的溫度來確定。為了提高第一階段的升華速度，可將擱板溫度一次升高至制品允許的最高溫度以上；待大量升華階段基本結(jié)束時(shí)，再將板溫降至允許的最高溫度，但是為了避免擱板溫度過高而產(chǎn)生變性或燒壞，擱板溫度應(yīng)限制在某一安全值以下。3、 升華速率純冰的升華速率：純冰的絕對(duì)升華速率是隨冰升華面溫度T時(shí)飽和蒸汽壓的增大而增大，升華的飽和蒸汽壓是與升華面溫度T成正比，因此，升華速率是隨著升華面溫度的升高而增大的。所以升華面溫度越高，其升華量G也越大。在冷凍干燥產(chǎn)品時(shí)，若傳給升華界面的熱量等于從升華界面逸出的水蒸汽升華時(shí)所需的熱量時(shí)，則升華界面的溫度和壓力均達(dá)到平衡，升華正常進(jìn)行。若供給的熱

7、量不足，水的升華奪走了制品自身的熱量而使升華界面的溫度降低，若逸出的水蒸汽少于升華的水蒸汽，多余的水蒸汽聚集在升華界面使其壓力增高，升華溫度提高，最后將導(dǎo)致制品溶化。所以，冷凍干燥的升華速率一方面取決于提供的給升華界面熱量的多少；另一方面取決于從升華界面通過干燥層逸出水蒸汽的快慢。產(chǎn)品的升華速率主要由給擱板的供熱能力和冷凝器的捕水能力決定。在操作上只要是干燥箱的壓力維持在允許的最高壓力以下，升溫速率就允許進(jìn)一步提高。干燥時(shí)間決定于升華速率，而升華速率又決定于制品允許的最高溫度、向制品供熱的多少和排除升華水蒸汽的快慢。這些因素都可以用控制擱板的最高溫度和箱內(nèi)壓力來控制。正常的升華速率大約每小時(shí)使

8、產(chǎn)品下降1毫米的厚度，因產(chǎn)品的分裝厚度不同，升華時(shí)間會(huì)增加或減少。厚度大，升華時(shí)間也長(zhǎng)。要提高升華速率，可以從以下幾個(gè)方面來控制：（1）凍層底部或干層表面的溫度在允許的最高值以下盡可能高。（2）制品厚度越薄其熱阻和流動(dòng)阻力越小，熱量和質(zhì)量傳輸越快，升華速率越高，但每批制品的產(chǎn)量與厚度成正比，而每批加工的輔助工作量又大致相等，因而制品太薄會(huì)造成產(chǎn)品總成本的提高。由厚到薄之間存在一個(gè)總成本最低的最佳溫度。一般來說，生物制品的厚度為mm（3）凍結(jié)層的導(dǎo)熱系數(shù)主要決定于制品的成分，已干燥層的導(dǎo)熱系數(shù)還決定于其壓力和氣體的成分。為了提高凍干層的導(dǎo)熱系數(shù)，箱內(nèi)壓力越高越好，但箱內(nèi)壓力越高，也可視為Pe越高

9、，又會(huì)使水蒸汽不易從升華面逸出，造成升華面溫度過高，凍層溶化和干層崩解。為了兩者兼顧，根據(jù)產(chǎn)品的不同一般可將箱內(nèi)壓力控制在13Pa-130Pa之間。（4）水蒸氣的排除還取決于干燥層的阻力Rd和干燥層表面到水汽凝結(jié)器之間的空間阻力Rs。由實(shí)驗(yàn)可知，Rd 比 RS 大610倍，也就是說，穿過已干多孔層的水蒸汽的流率大體上決定了干燥速率。而Rd主要與干燥層厚度和晶料大小形狀有關(guān)。一般來說，粗大而連續(xù)的網(wǎng)狀冰晶，升華后也形成粗大而連續(xù)的網(wǎng)狀網(wǎng)狀間隙通道，水蒸汽逸出時(shí)流動(dòng)阻力較小，升華速率快。細(xì)小而不連續(xù)的冰晶結(jié)構(gòu)則相反，不僅水蒸汽逸出通道小，而且在這些不連續(xù)的空隙之間，水蒸汽是靠滲透穿過已干的固體膜層

10、的，很難干燥。三、解析干燥過程解析階段的時(shí)間長(zhǎng)短取決于下列因素： 產(chǎn)品的品種：最高許可溫度較高的產(chǎn)品時(shí)間可相應(yīng)短些； 殘余水份的含量要求低的產(chǎn)品，干燥時(shí)間較長(zhǎng)，產(chǎn)品的殘余水份的含量應(yīng)有利于該產(chǎn)品的長(zhǎng)期存放，太高太低均不好； 凍干機(jī)的性能：真空度高、冷凝器降溫強(qiáng)度高的凍干機(jī)，其解吸干燥的時(shí)間可短些；是否采用壓強(qiáng)控制法，此法改進(jìn)傳熱，可以縮短解析干燥的時(shí)間。四、凍干過程結(jié)束點(diǎn)的判斷是否結(jié)束凍干的判斷方法如下：產(chǎn)品溫度已達(dá)到最高許可溫度，并在這個(gè)溫度保持2h以上的時(shí)間；關(guān)閉凍干箱和冷凝器之間的閥門，注意觀察凍干箱的壓力升高情況（這時(shí)關(guān)閉的時(shí)間應(yīng)長(zhǎng)些，約30-60s）。如果凍干箱內(nèi)的壓力沒有明顯的升高

11、，則說明干燥已基本完成，可以結(jié)束凍干。如果壓力有明顯升高，則說明還有水份逸出，要延長(zhǎng)時(shí)間繼續(xù)進(jìn)行干燥。直到關(guān)閉凍干箱冷凝器之間的閥門之后無明顯上升為止。五、冷凍干燥工藝控制實(shí)例凍干工藝主要包括前處理、預(yù)凍、干燥和后處理。對(duì)某種物料都應(yīng)該制定出合理的凍干工藝曲線，并給出凍干機(jī)的操作時(shí)序。下面是南海朗肽藥品生產(chǎn)工藝控制的兩個(gè)實(shí)例: 圖4-2 國家一類新藥bFGF的冷凍干燥進(jìn)程圖圖4-3 外用重組人堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子冷凍干燥進(jìn)程圖第二節(jié) 真空冷凍干燥的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程在凍干機(jī)運(yùn)行中，操作者應(yīng)嚴(yán)格按照操作規(guī)程進(jìn)行各項(xiàng)操作，具體參數(shù)如溫度、真空度、時(shí)間等，可根據(jù)具體凍干制品，根據(jù)工藝要求進(jìn)行調(diào)整。一、冷

12、凍干燥的操作規(guī)程在水壓力，氣壓力滿足啟動(dòng)條件時(shí)，方可進(jìn)入前箱預(yù)冷階段。1、前箱預(yù)冷進(jìn)入前箱預(yù)冷階段后，按設(shè)定選擇開啟循環(huán)泵；然后開啟第一壓縮機(jī)及對(duì)應(yīng)的板冷閥；隨后再分別開啟另外一臺(tái)壓縮機(jī)及相應(yīng)板冷閥。當(dāng)制品溫度已達(dá)到設(shè)定值時(shí)，用一臺(tái)壓縮機(jī)繼續(xù)對(duì)前箱進(jìn)行制冷，保持設(shè)定的溫度值一段時(shí)間（23小時(shí)），另外的壓縮機(jī)則可轉(zhuǎn)入下一階段，對(duì)后箱進(jìn)行制冷。當(dāng)運(yùn)行階段到達(dá)設(shè)定的“開始升華”設(shè)定值時(shí)，前箱預(yù)冷完成，開始進(jìn)行后箱預(yù)冷。2、后箱預(yù)冷后箱預(yù)冷時(shí)，首先，應(yīng)關(guān)閉所有板冷閥；再開啟各自冷凝器閥。在后箱制冷的過程中，可將壓縮機(jī)進(jìn)行前、后箱供冷切換，以保證前箱預(yù)冷過程中，制品溫度的恒定。當(dāng)后箱盤管溫度達(dá)到設(shè)定值時(shí)

13、，開始運(yùn)行預(yù)抽真空。3、預(yù)抽真空預(yù)抽真空要先開啟真空泵；再開啟小蝶閥；然后再開啟中隔閥；當(dāng)?shù)竭_(dá)設(shè)定的時(shí)間，內(nèi)真空度達(dá)到設(shè)定要求；則開始運(yùn)行升華控制。4、升華控制首先開啟電加熱，再關(guān)閉摻冷閥。升華過程共分為二個(gè)階段：第一階段干燥和第二階段干燥。第一階段干燥也稱為升華干燥，此過程將有大量的水分從制品中升華出來，因此需嚴(yán)格控制真空度。對(duì)制品的加熱速度不易過快，真空度的控制，以其對(duì)應(yīng)的溫度不超過制品的共熔點(diǎn)為準(zhǔn)。第二階段干燥又稱為解析干燥。在此過程中，由于水分不易升華，可通過調(diào)節(jié)干燥箱內(nèi)的真空度來加速升華速率（循環(huán)壓力法），上限壓力可根據(jù)制品的凍干工藝進(jìn)行設(shè)置。運(yùn)行階段到達(dá)設(shè)定的最后階段并且溫度、時(shí)間

14、都滿足要求時(shí)，即可結(jié)束升華控制，并進(jìn)行終點(diǎn)判斷。5、終點(diǎn)判斷判斷終點(diǎn)首先要關(guān)閉中隔閥，達(dá)到設(shè)定的時(shí)間后才能進(jìn)行終點(diǎn)判斷，如果泄漏量低于設(shè)定值則會(huì)自動(dòng)運(yùn)行結(jié)束；泄漏量高于設(shè)定值則報(bào)警，繼續(xù)進(jìn)行第二次階段干燥，直到泄漏量低于設(shè)定值為止。6、自動(dòng)結(jié)束先關(guān)閉小蝶閥；然后依次關(guān)閉真空泵；壓縮機(jī)；冷凝器閥；循環(huán)泵。二、在位消毒的操作規(guī)程在消毒之前，要打開夾套排水閥，排空夾套中的水。在水壓力、蒸汽壓力、壓縮空氣壓力滿足要求的條件下方可啟動(dòng)消毒程序。1、建立真空系統(tǒng)在開啟水環(huán)泵進(jìn)水閥之后，依次開啟水環(huán)泵；水環(huán)泵隔離閥、后箱排出閥；在此操作結(jié)束后再開啟中隔閥；然后開啟前箱排出閥；判斷門插銷是否已全部插入，如果有

15、門插銷信號(hào)，則門插銷進(jìn)。時(shí)間到后，關(guān)閉水環(huán)泵隔離閥；之后依次關(guān)閉水環(huán)泵、水環(huán)泵進(jìn)水閥；進(jìn)水進(jìn)汽閥；蒸汽總閥。2、蒸汽消毒蒸汽進(jìn)入箱體，后箱內(nèi)的壓力會(huì)逐漸升高，當(dāng)箱內(nèi)壓力大于或等于30Kpa時(shí)，打開總排出閥；之后再關(guān)閉總排出閥,打開疏水器閥，開始累計(jì)消毒時(shí)間。當(dāng)消毒溫度大于或等于設(shè)定溫度時(shí)，開始累計(jì)計(jì)時(shí)。當(dāng)消毒時(shí)間和F0值都達(dá)到設(shè)定要求，消毒結(jié)束。關(guān)閉蒸汽總閥；關(guān)閉疏水器閥；打開總排出閥。3、消毒干燥首先判斷箱內(nèi)壓力是否降到10KPa，達(dá)到后，關(guān)閉總排出閥、門插銷進(jìn)；之后依次打開水環(huán)泵進(jìn)水閥；打開水環(huán)泵；打開水環(huán)泵隔離閥時(shí)開始記錄干燥時(shí)間。關(guān)閉進(jìn)水進(jìn)汽閥；消毒干燥時(shí)間到后判斷是否有門信號(hào)？如果有

16、，開啟門插銷出。判斷門插銷是否全部拔出？時(shí)間到后未全部拔出則報(bào)警，若時(shí)間內(nèi)或報(bào)警后拔出則依次關(guān)閉水環(huán)泵隔離閥、水環(huán)泵、水環(huán)泵進(jìn)水閥、前箱出水閥、后箱出水閥、中隔閥；再打開前箱進(jìn)氣閥和后箱進(jìn)氣閥。4、進(jìn)氣無菌空氣進(jìn)入箱體直至箱內(nèi)壓力為大氣壓，關(guān)閉前箱進(jìn)氣閥、后箱進(jìn)氣閥，消毒結(jié)束。5、箱體消毒后的冷卻消毒結(jié)束后凍干箱冷卻方式有兩種：一種是自然冷卻法，另一種是利用夾套水冷卻。夾套水冷卻的使用方法：先打開夾套進(jìn)水閥放水進(jìn)夾套內(nèi)，待前、后箱溫度達(dá)到要求后關(guān)閉夾套進(jìn)水閥，打開夾套出水閥排盡夾套內(nèi)的冷卻水。注意：夾套冷卻結(jié)束后一定要將夾套內(nèi)的水排放干凈，否則夾套內(nèi)殘余水會(huì)在下次冷凍干燥過程中結(jié)冰，會(huì)導(dǎo)致夾套

17、管路脹裂。 在位消毒自動(dòng)時(shí)參數(shù)設(shè)定的二個(gè)注意事項(xiàng)：1、 消毒壓力和消毒的溫度相對(duì)應(yīng)，壓力低，箱內(nèi)的溫度達(dá)不到F0值不能記錄；壓力高，箱內(nèi)溫度高，F(xiàn)0比消毒時(shí)間早到。2、 干燥時(shí)間最好由實(shí)際的經(jīng)驗(yàn)來確定，在消毒時(shí)嚴(yán)禁斷掉壓縮空氣。三、在位清洗的操作規(guī)程1、操作前準(zhǔn)備（1）確認(rèn)注射用水純水冷卻水壓縮空氣總電源的穩(wěn)定供應(yīng)。（2）確認(rèn)板層升降時(shí)不會(huì)將測(cè)溫探頭拉斷或壓壞。2、清洗、化霜2.1凍干箱的清洗（1） 關(guān)好凍干箱門（2） 插門銷:先打開水環(huán)泵進(jìn)水閥,接著打開水環(huán)泵,再打開水環(huán)泵隔離閥、前箱排出閥,對(duì)凍干箱抽真空。當(dāng)左上方的門信號(hào)燈亮了,打開門插銷進(jìn),當(dāng)所有的門插銷到位,依次關(guān)閉水環(huán)泵隔離閥、水環(huán)

18、泵、水環(huán)泵進(jìn)水閥。（3） 打開總排出閥。（4） 打開進(jìn)水/進(jìn)汽閥1、進(jìn)水/進(jìn)汽閥2，再打開清洗總閥進(jìn)行清洗,在清洗的過程中,要板層不停的上下移動(dòng),使的板層的上下表面也能被清洗。當(dāng)板層下降最低時(shí)，到上面的旋轉(zhuǎn)噴頭對(duì)箱壁進(jìn)行沖洗。中隔閥正對(duì)面有一個(gè)專門的噴頭直接對(duì)著中隔閥沖洗，使清洗效果更佳。（5） 清洗20分鐘后先關(guān)閉清洗總閥，再關(guān)閉進(jìn)水/進(jìn)汽閥1、2。（6） 打開前箱進(jìn)氣閥進(jìn)行進(jìn)氣排水。（7） 待水全部排完關(guān)閉前箱進(jìn)氣閥。（8） 關(guān)閉總排出閥，打開水環(huán)泵進(jìn)水閥、水環(huán)泵、水環(huán)泵隔離閥進(jìn)行真空干燥，30分鐘后關(guān)閉水環(huán)泵隔離閥、水環(huán)泵、水環(huán)泵進(jìn)水閥、前箱排出閥，凍干箱清洗結(jié)束。在清洗結(jié)束時(shí)一定要先關(guān)閉進(jìn)水總閥，再關(guān)閉進(jìn)水閥，否則安全閥處會(huì)有水噴出。2.2冷凝器化霜（后箱捕水器）在每個(gè)凍干周期結(jié)束后都必須進(jìn)行化霜，可采用噴淋式化霜。化霜前應(yīng)注意事項(xiàng)：1. 事先要檢查中隔閥、小蝶閥是否關(guān)閉。2. 確保壓縮空氣壓力0.5Mpa。3. 噴淋式化霜應(yīng)注意水溫應(yīng)在5080。噴淋化霜開后箱排出閥、進(jìn)水/進(jìn)汽閥3，清洗總閥,再打開管路上的手閥控制水的流量，將盤管上的冰逐漸融掉。從以下兩點(diǎn)判斷是否結(jié)束：1、 透過視鏡窗觀察冷凝器盤管上是否還有霜未被化掉。2、 觀察觸摸屏上所顯示的冷凝器溫度（一般應(yīng)大于等于20）。四、凍干產(chǎn)品的保存處理已干燥的產(chǎn)品是一