安乃近注射液

1、安乃近注射液（2ml：0.5g）工藝處方為原有注冊處方，并且合理。處方使用至今處方組成及用量均未發(fā)生變更。1.1 處方組成的考察安乃近注射液處方分別由原料安乃近及輔料亞硫酸氫鈉、依地酸二鈉、活性炭組成。1.1.1 原料藥安乃近結(jié) 國家藥典委員會.中華人民共和國藥典M.2010年版二部;286;構(gòu)式、分子式和分子量: C13H16N3NaO4S·H2O 351.361.1.1.1 理化性質(zhì)性狀：本品為白色至略帶微黃色的結(jié)晶或結(jié)晶性粉末；無臭，味微苦；水溶液放置后漸變黃色。本品在水中易溶，在乙醇中略溶，在乙醚中幾乎不溶。酸堿度：pH為6.07.0。水分：4.95.3穩(wěn)定性 張雪吾.關(guān)于安

2、乃近溶液氧化分解作用的初步研究; 中國醫(yī)藥工業(yè)雜志1973年02期; ：安乃近在是溶液中有水解現(xiàn)象，水解產(chǎn)物是雙N-甲基(安替匹林)胺基甲烷及N-甲胺基安替匹林。在pH值為4.88.8的范圍內(nèi)研究安乃近溶液的穩(wěn)定性,認為不管溶液的pH值是多少,安乃近含量都會很快地下降,但在pH值為7.8時分解最少。因此認為若將安乃近儲存于完全無水及隔絕空氣的條件下就能獲得最好的穩(wěn)定性；對液體劑型可在安瓿頂部空間充以惰性氣體及加適當?shù)目寡鮿┮缘玫捷^好的穩(wěn)定性。安乃近系氨基比林和亞硫酸鈉相結(jié)合的化合物，屬于吡唑酮類化合物，由于安乃近吡唑酮環(huán)上的不飽和鍵易被氧化，藥液放置35小時即變?yōu)辄S色，不能藥用 樊點連.安乃近

3、注射液處改進及穩(wěn)定性研究;中國醫(yī)藥指南2013年6月第11卷第18期.實驗研究;485。所含雜質(zhì)情況:安乃近原料中含有重金屬和其它有關(guān)物質(zhì)，藥典中分別明確了有關(guān)物質(zhì)和重金屬的限度及檢測方法，保障原料質(zhì)量。1.1.1.2 生物學特性 國家藥典委員會.中華人民共和國藥典.臨床用藥須知.化學藥和生物制品卷M.2010年版.北京.中國醫(yī)藥科技出版社.2011.4;10011002;1.1.1.2.1 生理環(huán)境下的穩(wěn)定性 安乃近系氨基比林和亞硫酸鈉相結(jié)合的化合物，屬于吡唑酮類化合物，口服、肌注易吸收，在肝臟內(nèi)代謝，然后經(jīng)腎臟排泄。1.1.1.2.2 藥代動力學性質(zhì)（1） 藥效學 本品為氨基比林和亞硫酸鈉

4、相結(jié)合的化合物，易溶于水，解熱、鎮(zhèn)痛作用較氨基比林快而強。（2） 藥動學 口服吸收完全，于2小時內(nèi)血藥濃度達峰值，t1/2約14小時。注射給藥可迅速見效。1.1.1.2.3 毒副作用及治療窗 毒副作用 本品對胃腸道的刺激雖較小，但可引起以下各種不良反應(yīng)：血液 可引起粒細胞缺乏癥，發(fā)生率約為1.1，重者有致命危險；亦可引起免疫性溶血性貧血、血小板減少性紫癲及再生障礙性貧血等。皮膚 可引起草麻痊、滲出性紅斑等過敏性表現(xiàn)，嚴重者可發(fā)生剝脫性皮炎及中毒性表皮松解癥等。局部反應(yīng) 注射部位可有紅腫及疼痛，數(shù)天后消退。個別病例可發(fā)生過敏性休克，甚至導(dǎo)致死亡。大劑量肌注(12g）可使注射部位產(chǎn)生大面積無菌性壞

5、死 用法用量 口服、注射、外用。成人：(1)口服一次0. 250.5g，需要時服1 次，一日最多3次。 (2）深部肌內(nèi)注射一次0.250. 5g, (3）小兒 口服： 一次按體重1020mg/ kg, 一日23次。滴鼻：取平臥位，頭稍低。應(yīng)用10%20%溶液。嬰兒每次每側(cè)鼻孔12滴，2歲以上每次每側(cè)鼻孔23漓。56歲以上者一般不用此法。深部肌內(nèi)注射：一次按體重5 lOmg/kg。1.1.2 輔料本品所使用的全部輔料符合注射標準級且為常規(guī)使用劑量，所使用輔料分別為亞硫酸氫鈉、依地酸二鈉、活性炭。1.1.2.1 亞硫酸氫鈉 羅明生.高天惠.藥劑輔料大全M.第二版.成都.四川科學技術(shù)出版社.2007

6、.1;10171018;結(jié)構(gòu)式、分子式和分子量 NaHSO3 104.06 pH為水溶液(1)的pH值為4.05.5。 性狀：本品為白色結(jié)晶性粉末，有強烈二氧化硫氣味，久置空氣中析出二氧化硫，能緩慢氧化成硫酸氫鈉；與強酸反應(yīng)放出二氧化硫，溫度高于65時分解出二氧化硫。密度1.48g/cm3,易溶于水，難溶于醇，水溶液呈酸性，具還原性。 用量：使用濃度一般為0.10.2左右。 與主藥的相容性：亞硫酸氫鈉在安乃近注射液中的作用有：一是其水溶液(1)的pH值為4.05.5，可作為pH調(diào)節(jié)劑；二是亞硫酸氫鈉具有還原性，起到抗氧劑的作用，保護主藥的穩(wěn)定性。 作用與用途：本品在安乃近注射液中主要用作抗氧劑

7、，用于液體制劑有一定的防腐作用。 配伍變化：本品水溶液呈酸性，具還原性，更適用于偏酸性藥物作抗氧劑。 安全性：本品在常用劑量下是安全的。1.1.2.2 依地酸二鈉 國家藥典委員會.中華人民共和國藥典M.2010年版二部;1206;結(jié)構(gòu)式、分子式和分子量C10H14N2Na2O82H2O 372.24 性狀：本品為白色結(jié)晶狀粉末，無臭，味微酸。能溶于水，微溶于醇、氯仿、乙醇中幾乎不溶。1 的去二氧化碳水溶液pH 4.34.7 ，相對密度1.004，本品穩(wěn)定。加熱至120失去結(jié)晶水，有輕度吸濕性，運動黏度1 . 03mm2 /s ( 1 溶液），冰點降低：0.14（1W/V水溶液）。熔點：二水合物

8、烙點252（同時分解）折射率：1.335（1W/V水溶液）溶解度：在氯仿、乙醚中幾乎不溶，乙醇(95)中微溶，1份可溶解在11份水中。用量：依地酸二鈉因溶解度大而穩(wěn)定，故一般用量為0.010.05。與主藥的相容性：在安乃近注射液中加入金屬絡(luò)合劑絡(luò)合，可以降低其催化作用，與抗氧劑聯(lián)合使用，具有協(xié)同作用。作用與用途：本品為螯合劑，能與金屬離子絡(luò)合，在藥劑中用作水的軟化劑，抗氧增效劑和穩(wěn)定劑。主要用于注射劑等液體制劑，并常和其他抗氧劑合并使用，以增強抗氧效果。配伍變化：本品和EDTA一樣，具有酸性，能使碳酸鹽放出二氧化碳。與多價金屬離子生成螯合物。安全性：本品胃腸道吸收差，大量吸收時將引起鈣的減少而

9、出現(xiàn)低血鈣癥狀。每日允許攝入量02.5mg/kg（FAO/WHO，1985）。本品為最常用的絡(luò)合劑，除在藥劑上作為金屬離子整合劑而起到抗氧、穩(wěn)定作用。與金屬離子螯合，使細菌不能獲得生長發(fā)育所必需的微量金屬離子而發(fā)揮抑菌作用，故而也作抗菌增效劑。1.1.2.3 活性炭性狀：本品為黑色、無臭、無昧、無砂的粉末。粉末狀粒徑在200目以下的粒狀炭，粒徑一般為14mm。不溶于水和有機溶劑。填裝密度約為0.30. 6g /ml時，微孔容積約為0.6 0.8ml/g，比表面積約為5001500m2/g 最佳適用pH4.04.8，最佳溫度6070。用量：在注射劑中通常加入0.010.5的針用活性炭，具體用量視

10、品種而異。與主藥的相容性：針用活性炭是注射劑的生產(chǎn)過程中經(jīng)常會用到的一種輔料,這主要是因為活性炭有較強的吸附作用,不僅可以吸附熱原,還可以吸附雜質(zhì)和色素,以改善藥液的澄明度和減少藥液中的雜質(zhì)，但是活性炭的吸附作用沒有選擇性,在吸附雜質(zhì)的同時,也吸附主藥,所以在注射劑配制時就要特別注意,以免活性炭加入過多造成主藥含量下降。作用與用途：注射劑配制中，常作用活性炭以吸附藥液中的雜質(zhì)和熱源，并使藥液澄清，活性炭的純度對藥劑質(zhì)量有較大影響。配制注射劑時所采用的活性炭應(yīng)為針用活性炭。1.1.3 處方設(shè)計公司生產(chǎn)的安乃近注射液為原有注冊處方，處方不再進行獨立設(shè)計，研究重點為針對現(xiàn)有處方原料以及輔料用量進行分

11、析評估。1.1.3.1 處方分析1.1.3.1.1. 處方原輔料組成分析安乃近系氨基比林和亞硫酸鈉相結(jié)合的化合物，屬于吡唑酮類化合物，由于安乃近吡唑酮環(huán)上的不飽和鍵易被氧化，主要因素為接觸氧氣，高溫、光照、金屬離子、pH等因素都有影響，處方加入亞硫酸氫鈉作為抗氧劑，加入依地酸二鈉作為金屬離子鰲合劑可有效保護主藥的穩(wěn)定性。1.1.3.1.2. 生產(chǎn)過程分析配制使用新鮮的注射用水，最好經(jīng)過充氮氣攪拌，以驅(qū)除水中的溶解氧；配制過程中避免使用會產(chǎn)生金屬離子的容器、玻璃、搪玻璃、搪瓷、優(yōu)質(zhì)不銹鋼，盡量避光操作；灌封過程中要充氮或二氧化碳氣體（須經(jīng)凈化處理）；保證pH為7.8等措施可有效保證主藥的穩(wěn)定性。

12、1.1.3.1.3. 處方輔料使用量分析 亞硫酸氫鈉的水溶液為酸性，使用濃度一般為0.10.2左右，在常用劑量下是安全的。依地酸二鈉因溶解度大而穩(wěn)定，故一般用量為0.010.05。本品胃腸道吸收差，大量吸收時將引起鈣的減少而出現(xiàn)低血鈣癥狀。每日允許攝入量02.5mg/kg。1.1.4 處方篩選和優(yōu)化 對原有注冊處方，不再進行篩選和優(yōu)化。但對其處方的穩(wěn)定性通過小批量試制產(chǎn)品后根據(jù)中國藥典（2010版）標準進行檢驗，同時進行高溫、高濕、強光照射等影響因素試驗以及凍融試驗，并根據(jù)試驗結(jié)果進行評價（詳見研究資料六）。進一步確定處方的合理性以及產(chǎn)品的穩(wěn)定性。1.1.5 處方的確定綜上所述，安乃近注射液的

13、處方組成是合理的，輔料的用量均符合法規(guī)要求。并且對該處方制劑的性狀、pH、顏色、有關(guān)物質(zhì)、含量、細菌內(nèi)毒素、不溶性微粒等為評價指標，進行考察，進行樣品檢測及穩(wěn)定性考察，考察結(jié)果，最終確定下列處方為制劑處方：原料安乃近亞硫酸氫鈉依地酸二鈉活性炭用量250g2g0.1g0.2g 加注射用水至 lOOOml1.1.6 制備工藝研究該生產(chǎn)工藝已完成工藝驗證，驗證表明工藝穩(wěn)定，能持續(xù)生產(chǎn)出符合要求的產(chǎn)品。并按國家法規(guī)要求完成生產(chǎn)工藝和處方核查。安乃近小容量注射液的工藝步驟為：配制、過濾、灌封、滅菌、檢漏、燈檢、包裝。其核心工藝步驟為：配制、過濾、灌封、滅菌等工序。安乃近注射液由于其特殊的理化性質(zhì)，故在生

14、產(chǎn)工藝設(shè)計中應(yīng)重點考慮其產(chǎn)品穩(wěn)定性進而保證產(chǎn)品質(zhì)量。本品易溶于水，在pH為7.8的環(huán)境中較穩(wěn)定，在處方中加入亞硫酸氫鈉、依地酸二鈉、活性炭等有助于原料安乃近的穩(wěn)定，同時可調(diào)節(jié)藥液pH值?？紤]其制備工藝時應(yīng)重點從以下各方面進行研究分析并確定工藝：（1） 本品在生產(chǎn)過程，尤其是配制結(jié)束后的藥液儲存以及灌封過程中均采用惰性氣體保護，防止其被氧化。（2） 配制安乃近注射液時,需加入適量活性炭吸附熱原和有色雜質(zhì)。但活性炭對安乃近也有較強的吸附作用,其用量會對安乃近注射液含量產(chǎn)生影響,而配制過程中的加熱時間及加熱溫度也會影響著活性炭的吸附作用,從而影響安乃近注射液的含量。故需控制活性炭的用量不高于0.1。

15、（3）針對滅菌條件，經(jīng)過對比試驗證明，經(jīng)過1218分鐘、115 32分鐘滅菌兩種條件滅菌后的樣品，產(chǎn)品含量均會下降，同時藥液均明顯變黃，不能符合質(zhì)量標準要求。故本品不能采用終端滅菌工藝，故只能采用無菌生產(chǎn)工藝進行生產(chǎn)，同時配合10030分鐘輔助滅菌條件。1.1.7 制備工藝的選擇綜合上述分析討論結(jié)果，確定硫酸小諾霉素注射液不能采用終端滅菌工藝生產(chǎn)，應(yīng)采用無菌生產(chǎn)工藝結(jié)合蒸汽輔助滅菌生產(chǎn)。確定的工藝流程步驟為：濃配、稀配、除菌過濾、灌封、滅菌、檢漏、燈檢、包裝。同時在生產(chǎn)過程中，盡量避免因原輔料質(zhì)量、空氣中氧、溶液pH值、滅菌溫度、滅菌時間等因素對其穩(wěn)定性帶來的影響。確定了工藝，根據(jù)該工藝進行放

16、大試生產(chǎn)，在試生產(chǎn)過程中摸索確定了具體的生產(chǎn)參數(shù)，并將產(chǎn)品用于相應(yīng)的穩(wěn)定性考察。1.1.8 工藝參數(shù)的確定1.1.8.1 工藝流程圖1.1.8.2 控制參數(shù)安乃近注射劑生產(chǎn)關(guān)鍵工序和主要過程控制點工藝參數(shù)： 純化水：按中國藥典2010版二部項下執(zhí)行。 注射用水：按中國藥典2010版二部項下執(zhí)行。 濃配：加入注射用水，開啟循環(huán)冷卻降溫，通入二氧化碳氣體，加入物料，再加入活性炭攪拌吸附。 稀配：通二氧化碳保護，中間產(chǎn)品質(zhì)量應(yīng)符合安乃近注射液中間產(chǎn)品質(zhì)量標準。 除菌過濾：應(yīng)采用聚醚砜膜過濾器進行二級串聯(lián)過濾（0.2m） 灌裝：于A/B級層流保護，填充N2。裝量應(yīng)符合注射劑項下標準。 滅菌檢漏：滅菌溫

17、度100時間15分鐘，真空檢漏。 燈檢：采用人工燈檢。 洗烘瓶：安瓿滅菌溫度不低于280。1.1.9 驗證1.1.9.1 工藝驗證1.1.9.2 工藝研究階段的驗證 制備工藝及工藝參數(shù)確定后，已組織了3個批次的產(chǎn)品中試，在制備過程中對各項相關(guān)參數(shù)進行考察，并對安乃近注射液中間產(chǎn)品及滅菌后產(chǎn)品質(zhì)量進行分析，該工藝過程相對穩(wěn)定，可以進行放大批量的生產(chǎn)工藝驗證。1.1.9.3 生產(chǎn)階段的工藝驗證 參見安乃近注射液工藝驗證方案及報告。根據(jù)中試驗證結(jié)果及評價分析，組織修訂了工藝規(guī)程中的相關(guān)內(nèi)容，起草了相應(yīng)的安乃近注射液生產(chǎn)工藝驗證方案，在經(jīng)過審批后，組織了相關(guān)部門對方案進行培訓，并組織人員進行實施。該次

18、生產(chǎn)階段的工藝驗證共進行三個批次的產(chǎn)品生產(chǎn)，驗證中所涉及的方法、程序、設(shè)備、廠房均已驗證合格。驗證過程分別對廠房、設(shè)備、人員、環(huán)境進行監(jiān)測，各個相關(guān)工序的關(guān)鍵控制點及控制參數(shù)均經(jīng)過確認，考察工序為理瓶、脫包、稱量、濃配、稀配、除菌過濾、洗瓶、烘瓶（安瓿滅菌干燥）、灌封、滅菌檢漏、燈檢、包裝等工序。三批產(chǎn)品的產(chǎn)品質(zhì)量均一，制備過程在預(yù)訂的控制范圍內(nèi)，具有產(chǎn)品質(zhì)量的均一性、穩(wěn)定性，生產(chǎn)過程具有可控性。 放大批次的生產(chǎn)階段工藝驗證已通過確認合格，并取得驗證證書。1.1.9.4 滅菌工藝及其驗證由于該產(chǎn)品屬于非最終滅菌產(chǎn)品，故在放大生產(chǎn)階段的工藝驗證中，對藥液除菌過濾工藝及滅菌工藝分別進行考察，除菌過濾工藝主要考察了過濾前的藥液載菌量和過濾效果的確認；滅菌工藝考察了滅菌前產(chǎn)品的存放時限，滅菌前藥液的載菌量、滅菌前后各項質(zhì)量項目的檢測對比和100%檢漏試驗等項目。我公司使用的滅菌設(shè)備為張家港市神農(nóng)滅菌設(shè)備制造有限公司生產(chǎn)的水浴式滅菌柜，在設(shè)備使用前已對其進行空載熱分布試驗、微生物挑戰(zhàn)試驗和熱分布實驗 參見水浴式滅菌柜驗證方案及報告；。該設(shè)備已通過確認合格，取得驗證證書。生產(chǎn)所需其它關(guān)鍵設(shè)備均經(jīng)過驗證合格方可用于生產(chǎn) 參見2011年度、2012年度、2013年度驗證計劃；。1.1.9.5 培養(yǎng)基模擬灌裝試驗 參見基模擬灌裝試驗方案及報告；安乃近注射液為非最終滅菌產(chǎn)品，生產(chǎn)工藝為無