抗痛風(fēng)藥治療進(jìn)展

1、抗痛風(fēng)藥治療進(jìn)摘要：本文介紹了抑制粒細(xì)胞浸潤(rùn)藥、抑制尿酸生成藥，促進(jìn)尿酸排泄藥，非甾體類抗炎藥(NSAIDs)、促腎上腺皮質(zhì)激素、糖皮質(zhì)激素，黃嘌呤氧化酶( XO) 抑制劑等抗痛風(fēng)發(fā)作的有效藥物及其作用機(jī)制。關(guān)鍵詞：通風(fēng)；抗痛風(fēng)藥；藥物治療；作用機(jī)制。1 關(guān)于痛風(fēng)病正常人血漿中尿酸含量為20-60mg/L，超過80mg/L 時(shí)，尿酸鹽晶體會(huì)沉積在關(guān)節(jié)、軟組織、軟骨、腎等部位，導(dǎo)致關(guān)節(jié)炎、尿路結(jié)石以及腎臟疾病，即“痛風(fēng)癥”。所以痛風(fēng)病人的共同體征是，血液中的尿酸濃度發(fā)生病理性增高。雖然并不是所有尿酸水平增高的人均會(huì)患痛風(fēng)病，然而尿酸水平增高仍是痛風(fēng)病的前提。尿酸濃度增高的原因有兩種：一是尿液中尿

2、酸的排出減少；二是由于缺乏調(diào)節(jié)作用使尿酸的生物合成增強(qiáng)。2 抗痛風(fēng)病藥及其發(fā)展階段2.1治療急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的藥物秋水仙堿 秋水仙堿目前仍為治療痛風(fēng)尤其是重癥急性發(fā)作的有效藥物。最近發(fā)現(xiàn), 痛風(fēng)患者在使用別嘌呤醇以前服用秋水仙堿,能明顯降低痛風(fēng)復(fù)發(fā)率,提高對(duì)別嘌呤醇的耐受性。 非甾體類抗炎藥(NSAIDs)NSAIDs 可以短期內(nèi)緩解疼痛，可用于一般性疼痛。 糖皮質(zhì)激素嚴(yán)重急性痛風(fēng)發(fā)作伴有較重全身癥狀而秋水仙堿或NSAIDs 治療無效者,可采用或合用糖皮質(zhì)激素。2.2 防治高尿酸血癥的藥物 促尿酸排泄藥有丙磺舒，苯磺唑酮，苯溴馬隆等此類藥物主要通過抑制近端腎小管對(duì)尿酸的重吸收而促進(jìn)尿酸排泄,最

3、大缺點(diǎn)是能引起尿酸鹽晶體尿路的沉積,引發(fā)腎絞痛和腎功能損害。 尿酸生成抑制藥別嘌呤醇能夠抑制尿酸的生成。2.3黃嘌呤氧化酶( XO) 抑制劑 黃嘌呤氧化酶是痛風(fēng)住院病人高尿酸血癥的一項(xiàng)重要指證。3 抗痛風(fēng)病藥的作用機(jī)制3.1 抑制粒細(xì)胞浸潤(rùn)藥秋水仙堿(colchicine)作用及作用機(jī)制:本品為治療痛風(fēng)急性發(fā)作的特效藥,對(duì)痛風(fēng)的急性發(fā)作有選擇性抗炎作用,一般于服藥后612 小時(shí)關(guān)節(jié)紅、腫、熱、痛癥狀減輕,2448 小時(shí)內(nèi)約90 %以上病例得到緩解,4872 小時(shí)癥狀完全消失。它對(duì)一般性疼痛、炎癥及慢性痛風(fēng)均無效,因?yàn)樗挥绊懩蛩岬纳膳c排泄。其抗炎作用機(jī)制主要是抑制粒細(xì)胞浸潤(rùn)和乳酸的生成。傳統(tǒng)

4、認(rèn)為秋水仙堿通過與微管蛋白( tubulin) 的結(jié)合而阻止微管蛋白構(gòu)成微管(microtubule) ,從而阻止嗜中性粒細(xì)胞的趨化運(yùn)動(dòng)。目前研究認(rèn)為秋水仙堿可能通過抑制C5a 及白三烯B4 (L TB4) 的生成而減少粒細(xì)胞的趨化運(yùn)動(dòng),因?yàn)槭戎行粤＜?xì)胞一旦暴露于尿酸鈉鹽結(jié)晶(MSU) 環(huán)境中,便可產(chǎn)生C5a 及L TB4 等強(qiáng)力趨化物質(zhì),引起繼發(fā)性炎癥物質(zhì)如溶酶體酶、氧釋放,從而導(dǎo)致痛風(fēng)急性發(fā)作。秋水仙堿C22H25O6N=399.443.2 抑制尿酸生成藥別嘌呤醇(allopurinol)本品結(jié)構(gòu)類似次黃嘌呤,通過抑制黃嘌呤氧化酶,從而阻斷次黃嘌呤向黃嘌呤，黃嘌呤向尿酸的代謝轉(zhuǎn)化, 而使尿

5、酸生成減少,降低血中尿酸濃度,減少尿酸鹽在骨、關(guān)節(jié)及腎臟的沉積,抑制痛風(fēng)石和腎結(jié)石形成,并促進(jìn)痛風(fēng)石溶解。另外,別嘌呤醇本身亦由黃嘌呤氧化酶代謝為羥嘌呤醇,而羥嘌呤醇對(duì)黃嘌呤氧化酶亦有抑作用。用于治療慢性痛風(fēng),適用于尿酸生成過多,對(duì)排尿酸藥過敏或無效,以及不適宜使用排尿酸藥的病人,尤其對(duì)痛風(fēng)性腎病或尿酸性腎結(jié)石者具有良效。別嘌呤醇C5H4N4O3.3 促進(jìn)尿酸排泄藥適用于痛風(fēng)發(fā)作間歇期和慢性期,和與痛風(fēng)有關(guān)的高尿酸血癥,腎功能尚好,每日尿排出尿酸不多的病人。其作用機(jī)制是通過抑制近端腎小管對(duì)尿酸的重吸收而促進(jìn)尿酸排泄,從而降低血尿酸水平。目前常用的有以下3種。丙磺舒(probenecid):本品

6、經(jīng)腎小管主動(dòng)分泌,可競(jìng)爭(zhēng)性地抑制尿酸在近曲腎小管的重吸收,促進(jìn)尿酸的排泄,降低血中尿酸濃度,從而減少尿酸鹽在組織中沉積,但其無鎮(zhèn)痛、抗炎作用,故對(duì)急性痛風(fēng)無效。丙磺舒C13H19NO4S磺吡酮(sulfinpyrazone):本品為保泰松的衍生物,排尿酸作用較丙磺舒強(qiáng), 可競(jìng)爭(zhēng)性地抑制尿酸鹽在近曲小管主動(dòng)重吸收,增加尿酸排泄,降低血中尿酸濃度。亦無抗炎，鎮(zhèn)痛作用。對(duì)丙磺舒有過敏或毒性反應(yīng)者可改用本品?；沁镣狢23H20N2O3S苯溴馬隆(benzbromarone)；本品較前兩者具有更強(qiáng)的降低血尿酸作用。作用機(jī)制也是阻斷近曲腎小管對(duì)尿酸的重吸收,促進(jìn)尿酸的排泄,從而降低血漿尿酸濃度。主要用于慢

7、性痛風(fēng),原發(fā)性和繼發(fā)性高尿酸血癥的治療。苯溴馬隆C17H16O3Br3.4 非甾體抗炎藥(NSAIDS) 前列腺素(prostaglandin ,PG) 是廣泛存在于人的各種重要組織和體液中的不飽和脂肪酸,其前體為花生四烯酸(arachidonic acid ,AA) ,AA 經(jīng)酯化作用主要結(jié)合在細(xì)胞膜的磷脂上,在磷脂酶A2 的作用下,從磷脂中釋放出來。游離的AA 再經(jīng)細(xì)胞微粒體內(nèi)的PG合成酶(環(huán)氧酶) 的催化生成各種PG,如PGE2 、PGF2、PGI2 、TXA2 等。它們參與炎癥反應(yīng)、發(fā)熱、疼痛等多種生理和病理過程。非甾體抗炎藥的作用機(jī)制是抑制PG合成酶,減少PG合成,從而發(fā)揮抗炎、解熱

8、、鎮(zhèn)痛作用。該類藥物可用于痛風(fēng)的急性發(fā)作。與秋水仙堿不同的是該類藥物還可用于一般性疼痛。保泰松(phenylbutazone)：保泰松通過抑制體內(nèi)PG合成而發(fā)揮作用，有明顯抗炎作用,且能促進(jìn)尿酸排出，用于治療急性痛風(fēng)，對(duì)發(fā)病數(shù)日者仍有效。羥基保泰松為保泰松的活性代謝產(chǎn)物，其作用、用途與保泰松相似,但無促進(jìn)尿酸排出的作用。保泰松C19H20O2N2=308.40吲哚美辛(消炎痛,indomethacin):本品是最強(qiáng)的PG 合成酶抑制劑,具有顯著的抗炎、鎮(zhèn)痛作用。用于痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎急性期,療效與保泰松相仿。吲哚美辛C17H16NCl炎痛喜康(piroxicam): 屬苯并噻嗪類的非甾體抗炎藥, 對(duì)

9、PG 合成酶有強(qiáng)大的抑制作用,用于急性痛風(fēng),藥效時(shí)間長(zhǎng)。炎痛喜康C15H13O4N2S萘普生(naproxen)：作用及作用機(jī)制:本品是苯丙酸衍生物,抑制PG合成酶,具有較強(qiáng)的抗炎、鎮(zhèn)痛作用,抗炎作用為保泰松的11 倍,鎮(zhèn)痛作用為阿司匹林的7 倍。用于急性痛風(fēng)。萘普生C14H14O3布洛芬(異丁苯丙酸,ibuprofen) : 作用及作用機(jī)制:也是苯丙酸衍生物,有較強(qiáng)的抗炎、鎮(zhèn)痛作用,用于急性痛風(fēng),也可用于一般疼痛。C13H18O23.5 糖皮質(zhì)激素(glucocorticoid)作用及作用機(jī)制:具有強(qiáng)大的抗炎作用,其抗炎機(jī)制為通過抑制花生四烯酸釋放;穩(wěn)定肥大細(xì)胞使前列腺素、白三烯、組胺、緩激

10、肽等致炎物質(zhì)的產(chǎn)生與激活減少。穩(wěn)定溶酶體膜; 抑制肉芽組織形成。治療急性痛風(fēng)主要應(yīng)用口服強(qiáng)的松,能迅速緩解急性發(fā)作,但停藥后往往出現(xiàn)“反跳”現(xiàn)象,因此只在秋水仙堿、非甾體抗炎藥無效或有禁忌癥時(shí)采用。C21H28O53.6 促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)通過促進(jìn)腎上腺皮質(zhì)分泌糖皮質(zhì)激素,發(fā)揮抗炎作用，此藥療效迅速,但停藥后也易出現(xiàn)“反跳”現(xiàn)象,加用秋水仙堿可防止“反跳”。3.7 新型抗痛風(fēng)藥：非布索坦非布索坦是一種全新高效的非嘌呤類黃嘌呤氧化還原酶選擇性抑制劑, 通過抑制XOR 來抑制次黃嘌呤生成黃嘌呤, 從而抑制尿酸形成, 因此能有效地降低痛風(fēng)病人體內(nèi)的尿酸水平, 改善痛風(fēng)患者的癥狀, 而且它在

11、治療濃度時(shí)并不會(huì)抑制嘌呤、嘧啶合成和代謝過程中的其它酶。對(duì)那些肝功能或者腎功能有低2 中度損害的患者來說, 服用非布索坦仍然很安全, 并不需要調(diào)整劑量1 。 C16H16N2O3S4 藥物不良反應(yīng)與預(yù)防抗痛風(fēng)藥的不良反應(yīng)發(fā)生率較低,常見的不良反應(yīng)有過敏反應(yīng)、胃腸反應(yīng)等,偶見的有肌無力、周圍神經(jīng)病變、胃潰瘍、肝腎功能損害等,罕見的有造血功能抑制、肝壞死等?？雇达L(fēng)藥的不良反應(yīng)發(fā)生率較低,容易被臨床醫(yī)生及患者自己所忽視,針對(duì)這一特點(diǎn),建議應(yīng)用抗痛風(fēng)藥時(shí)要做好不良反應(yīng)的防治工作: 一旦出現(xiàn)過敏反應(yīng),應(yīng)立即停藥; 抗痛風(fēng)藥易引起惡心、嘔吐等胃腸反應(yīng),幾天后自動(dòng)恢復(fù)正常; 抗痛風(fēng)藥可造成肝損害,應(yīng)同時(shí)使用

12、護(hù)肝藥; 秋水仙堿可導(dǎo)致可逆性的維生素B12吸收不良,導(dǎo)致巨幼紅細(xì)胞性貧血,應(yīng)及時(shí)補(bǔ)充維生素B12 ; 別嘌醇、丙磺舒可引起骨髓抑制,應(yīng)定期檢查全血細(xì)胞,必要時(shí)補(bǔ)充升白或紅細(xì)胞藥。肝功能不全禁用秋水仙堿、丙磺舒;腎功能不全禁用丙磺舒;慎用:秋水仙堿、苯溴馬隆;老人慎用秋水仙堿、丙磺舒;兒童應(yīng)減量使用;孕婦及哺乳期婦女禁用秋水仙堿、別嘌醇。5 結(jié)語結(jié)論雖然臨床已有一些防治痛風(fēng)的藥物，防治痛風(fēng)取得了制及不良反應(yīng)以及該病治療藥物品種很少，導(dǎo)致藥物選擇受限使痛風(fēng)沒有得到很好的預(yù)防和治療導(dǎo)致急性痛風(fēng)的慢性化和并發(fā)癥產(chǎn)生。隨著痛風(fēng)分子發(fā)病機(jī)制的揭示，人們發(fā)現(xiàn)了治療痛風(fēng)的新靶點(diǎn)將會(huì)出現(xiàn)一些新型藥。參考文獻(xiàn)：1 P.卡爾森.病理生化學(xué)M.科學(xué)出版社.1984.2 南京藥學(xué)院. 藥物化學(xué)M.人民衛(wèi)生出版社.1978.3 吳立軍.天然藥物化學(xué)M. 人民衛(wèi)生出版社.2003.4 山東省立醫(yī)院.實(shí)用藥物手冊(cè)M.山東科學(xué)