年月非甾體類抗炎藥在心血管疾病患者中的合理使用蔡宏文pdf

1、非甾體類抗炎藥在心血管疾病患者中的合理使用蔡宏文1 ，徐慧敏2* ( 1. 浙江中醫(yī)藥大學附屬第一醫(yī)院心內科，杭州 310006; 2. 浙江大學醫(yī)學院附屬第二醫(yī)院藥劑科，杭州 310009)摘要: 目的 為非甾體類抗炎藥( nonsteroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs) 在心血管疾病患者中的合理應用提供用藥指導。方法闡述非甾體類抗炎藥引起心血管風險的機制，綜述國內外關于不同非甾體類抗炎藥心血管風險比較的臨床研究和薈萃分析結果。結果 所有的非甾體類抗炎藥均有可能增加心血管不良反應。不同非甾體類抗炎藥的心血管風險與環(huán)氧酶-2選擇性、是否干擾小劑量阿司匹林

2、的抗血小板作用等有關。結論 臨床上在心血管疾病患者中使用非甾體類抗炎藥時，應充分評估其治療獲益和心血管風險，嚴格掌握其適應證和禁忌證，合理選擇不同種類的非甾體類抗炎藥，注意與阿司匹林的藥物相互作用，加強用藥監(jiān)測，避免不良事件發(fā)生。關鍵詞: 非甾體類抗炎藥; 心血管疾病; 環(huán)氧酶; 心血管風險; 合理用藥doi:10. 11669 /cpj. 2014. 06. 020中圖分類號: 95 文獻標志碼: A 文章編號: 1001 2494( 2014) 06 0512 05Use of Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs in Patients with Car

3、diovascular Disease1 ，2*CAI Hong-wen XU Hui-min ( 1. Department of Cardiovascular Medicine，The First Affiliated Hospital，Zhejiang Chinese Medi-cal University，Hangzhou 310006，China; 2. Department of Pharmacy，The Second Affiliated Hospital，School of Medicine，Zhejiang U-niversity，Hangzhou 310009，China)

4、ABSTACT: OBJECTIVE To provide appropriate guidelines to optimize the rational use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs( NSAIDs) for patients with established cardiovascular disease ( CVD) . METHODS Mechanisms of increased CVD risk due toNSAIDs were elaborated. esults of clinical researches and Me

5、ta-analysis for different NSAIDs in CVD risk were reviewed. ESULTSAll NSAIDs are associated with an increased risk of cardiovascular adverse effects. The degree of selectivity for cyclooxygenase-2 and the interaction with low-dose aspirin may contribute to the CVD risk of different NSAIDs. CONCLUSIO

6、N Physicians should weigh the benefits against risks for individual patients with CVD. NSAIDs should be used in strict accordance with indications and contraindi-cations. Appropriate class of NSAIDs should be selected and interaction with aspirin should be avoided in patients with CVD. After the pre

7、scription of NSAIDs，the patients should be monitored to minimize the adverse effects.KEY WODS: nonsteroidal anti-inflammatory drug; cardiovascular disease; cyclooxygenase; cardiovascular risk; drug rational use非甾體類抗炎藥 ( nonsteroidal anti-inflammatory drugs， NSAIDs) 具有解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎的作用。全球每天至少有3 000萬人在使用 NS

8、AIDs，而其中很大一部分是老年人等心血管疾病高危的人群1。NSAIDs 主要通過抑制環(huán)氧酶( cyclooxygenase，COX) ，阻斷炎癥介質前列腺素 E2 ( prostaglandin E2 ，PGE2 ) 和前列環(huán)素I2 ( prostacyclin，PGI2 ) 發(fā)揮作用2。由于 COX 同時對心血管 系統(tǒng)，如血小板活化、脂質氧化、內皮功能和凋亡、心臟纖維化、急性心肌梗死、心律失常、血壓、降壓藥的作用、水鈉潴留、心力衰竭等具有作用，因此 NSAIDs 可引起心血管系統(tǒng)的1，不良反應。2004 年 選擇性 COX-2 抑制劑羅非昔布因為增加心血管事件而被默克公司從全球召回; 而

9、2005 年，另一種 COX-2 抑制劑，輝瑞公司的伐地考昔因為增加心臟搭橋手術患者的心血管事件，以及嚴重皮膚過敏反應而停止銷售3。非選擇性 NSAIDs 由于同樣對 COX-2 有作用，也存在 類似風險。因此，醫(yī)生，特別是心血管科醫(yī)生需充分了解NSAIDs 的心血管風險，為心血管疾病患者處方 NSAIDs 前對 患者的治療獲益和心血管風險進行充分評估，合理選擇和使用藥物。1 NSAIDs 引起心血管風險的機制NSAIDs 增加心血管事件的發(fā)生可能與多種機制有關， 包括對 PGI2 和血栓素 A2 ( thromboxane A2 ，TXA2 ) 生成、內皮 功能、一氧化氮( nitric o

10、xide，NO) 產(chǎn)生、血壓、液體潴留、腎臟 影響等作用4。1. 1 PGI2 /TXA2 失衡引起血栓形成風險增加COX 主要包括 2 種同工酶 COX-1 和 COX-25。血小板 中只有 COX-1 而沒有 COX-2，COX-1 可將花生四烯酸的代謝基金項目: 浙江省醫(yī)藥衛(wèi)生研究項目( 2013KYB186) ; 浙江省藥學會醫(yī)院藥學科研專項基金項目( 2011ZYY01)作者簡介: 蔡宏文，男，主治醫(yī)師研究方向: 冠心病基礎與臨床* 通訊作者: 徐慧敏，女，主管藥師研究方向: 心血管臨床藥學Tel: ( 0571) 87783891E-mail: xuhuiminze 126. co

11、m·512·Chin Pharm J，2014 March，Vol. 49 No. 6中國藥學雜志 2014 年 3 月第 49 卷第 6 期產(chǎn)物內過氧化物轉變?yōu)?TXA2 ，TXA2 具有強烈的血小板聚集 和血管收縮的作用。而內皮細胞主要含有 COX-2，能將內過氧化物轉變?yōu)?PGI2 ，PGI2 是至今發(fā)現(xiàn)的活性最強的內源性血 小板抑制劑，能抑制二磷酸腺苷、膠原等誘導的血小板聚集和釋放，并且具有擴張血管的作用。血小板產(chǎn)生的 TXA2 與內皮細胞產(chǎn)生的 PGI2 之間的動態(tài)平衡是機體調控血栓形成 的重要機制，PGI2 /TXA2 失衡引起血栓可能是選擇性 COX-2抑制劑

12、增加心血管事件的原因之一6。但有些學者認為失衡學說夸大了 TXA2 的作用，認為 PGI2 產(chǎn)生減少是 NSAIDs 引起心血管系統(tǒng)不良反應的關 鍵7。最近，對血管平滑肌和血管內皮 COX-2 基因敲除的 小鼠進行研究發(fā)現(xiàn)，COX-2 基因缺失可導致尿中 PGI2 的代謝 產(chǎn)物水平降低，增加血栓形成和高血壓，減少 NO 的合成和 釋放8，提示 COX-2 抑制引起 PGI2 產(chǎn)生減少可能是 NSAIDs引起心血管不良事件的主要因素。1. 2 COX-1 和 COX-2 抑制引起血壓升高COX-1 產(chǎn)生的前列腺素具有擴張腎血管、降低腎血管阻力、增加腎灌注的作用。而 COX-2 合成的前列腺素則具

13、有利尿和促尿鈉排泄的作用。NSAIDs 可通過抑制 COX-1 和COX-2 合成的前列腺素，減少腎血流而造成腎損害，增加鈉 和液體潴留9。健康人增加的鈉攝入可通過高腎素代償而排出，從而避免水鈉潴留以及繼發(fā)性的外周水腫、高血壓和 心力衰竭。而本身有高血壓、糖尿病和心血管疾病的患者， 常伴有腎損害，因此水鈉潴留增加，可引起高血壓。此外，服 用腎素-血管緊張素阻斷藥，如 受體阻滯劑、血管緊張素轉 化酶抑制劑 ( angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI) 、 血管緊張素受體拮抗劑 ( angiotensin receptor blocker，AB)

14、的患者對容量增加更加敏感，NSAIDs 可干擾這些藥物 的降壓作用1。2 不同 NSAIDs 引起心血管風險的比較NSAIDs 引起心血管事件的風險與 COX-2 選擇性、是否 合用小劑量阿司匹林等因素有關。不同 NSAIDs 抑制 COX-1和 COX-2 的強度不同。對 COX-2 /COX-1 選擇性由高到低排 序為: 羅美昔布 羅非昔布 依托考昔 伐地考昔 依托度 酸 美洛昔康 尼美舒利 塞來昔布 雙氯芬酸 吡羅昔 康 水楊酸鈉 尼氟酸 佐美酸; 對 COX-1 /COX-2 選擇性 由高到低排序為: 酮咯酸 氟比洛芬 索普洛芬 酮洛芬 吲哚美辛 阿司匹林 萘普生 托美汀 布洛芬10。

15、基于PGI2 /TXA2 失衡學說，理論上，COX-2 選擇性越高，引起心血 管不良事件的可能性越高，但在臨床隨機對照試驗( random-ized controlled trial，CT) 中卻未得到證實，提示 PGI2 /TXA2失衡學說并不能完全解釋 NSAIDs 引起心血管不良反應的機制。2. 1 選擇性 COX-2 抑制劑與非選擇性 NSAIDs 心血管風險 比較臨床研究結果一些 CT 研究11-17對選擇性 COX-2 抑制劑( 塞來昔布、 依托考昔、羅非昔布、羅美昔布) 與非選擇性 NSAIDs( 萘普 生、布洛芬、雙氯芬酸) 的心血管安全性進行了比較( 表 1) ， 發(fā)現(xiàn)不同研

16、究的結果差異較大，選擇性和非選擇性 NSAIDs在心血管安全性方面的差異尚無法得出確切結論。 而最近的一篇薈萃分析結果( 表 2) 提示，萘普生似乎是心血管風險最小的 NSAIDs，但 COX-2 的選擇性并非是心血 管風險的決定性因素4。表 1 選擇性與非選擇性非甾體類抗炎藥( NSAIDs) 心血管安全性比較的 CT 結果研究名稱年份疾病藥物病例數(shù)隨訪時間心血管安全性VIGO11，182000A羅非昔布 50 mg qd vs 萘普生 500 mg bid8 0769 個月羅非昔布組心梗發(fā)生率是萘普生組的 5 倍CLASS12OA 或 A塞來昔布 400 mg bid vs 非選擇性 NS

17、AIDs( 布洛6 個月心血管不良反應無差異2000芬 800 mg tid 或雙氯芬酸 75 mg bid)7 968ADCS13羅非昔布 25 mg qd vs 萘普生 220 mg bid vs 安1 年羅非昔布組 3 例心梗，萘普生組無，安慰劑組 1 例心梗2003AD慰劑351TAGET14羅美昔布 400 mg qd vs 萘普生 500 mg bid vs 布1 年心血管終點事件無差異2004OA洛芬 800 mg tid18 325MEDAL162006OA 或 A依托考昔 60/90 mg qd vs 雙氯芬酸 75 mg bid34 70118 個月栓塞性心血管事件無差異A

18、DAPT15塞來昔布200 mg bid vs 萘普生220 mg bid vs 安3 年心腦血管事件的發(fā)生率分別為 5. 54% vs 8. 25% vs2006AD慰劑2 5285. 68%17塞來昔布 100/200 mg bid vs 非選擇性 NSAIDs12 周塞來昔布組心梗 10 例，非選擇性 NSAIDs 組 1 例( 雙氯芬酸 50 mg bid 或萘普生 500 mg bid)SUCCESS-2006OA13 274注: A 類風濕性關節(jié)炎; OA 骨關節(jié)炎; AD 阿爾茨海默病表 2 不同 NSAIDs 與安慰劑相比心血管風險的薈萃分析結果4心血管風險 1. 3 1. 0

19、 1. 3 1. 0心肌梗死布洛芬、塞來昔布、羅非昔布、羅美昔布萘普生、雙氯芬酸、依托考昔卒中萘普生、布洛芬、雙氯芬酸、依托考昔、羅美昔布塞來昔布、羅非昔布心血管死亡布洛芬、雙氯芬酸、塞來昔布、依托考昔、羅非昔布、羅美昔布萘普生全因死亡布洛芬、雙氯芬酸、塞來昔布、依托考昔、羅非昔布、羅美昔布萘普生APTC 復合終點布洛芬、雙氯芬酸、塞來昔布、依托考昔、羅非昔布、羅美昔布萘普生注: 風險比; APTC 抗血小板合作試驗中國藥學雜志 2014 年 3 月第 49 卷第 6 期Chin Pharm J，2014 March，Vol. 49 No. 6 ·513·2. 2 不同 N

20、SAIDs 對小劑量阿司匹林心血管保護作用的影響阿司匹林抑制 COX-1 的作用是 COX-2 的 166 倍，能夠不，19可逆的抗血小板聚集 直至新血小板產(chǎn)生 。萘普生非處 方藥劑量( 220 mg，tid 或 bid) 和處方藥劑量( 500 mg，bid) 具 有和腸溶阿司匹林( 81 mg·d 1 ) 類似的抗血小板作用20，但是否具有阿司匹林類似的心血管保護作用，目前尚未得到臨床研究的證實。而其他非選擇性 NSAIDs 的抗血小板作用 是可逆的。體外研究表明，需要抑制 COX-1 活性 95% 以上 才有抗 TXA2 依賴的血小板聚集的作用，而其他 NSAIDs 對 COX

21、-1 的抑制多為 50% 95% ，因此達不到心臟保護的 作用19。大量的研究21-31對 NSAIDs 與小劑量阿司匹林聯(lián)用是否 干擾阿司匹林的抗血小板聚集作用進行了觀察( 表 3) ，發(fā)現(xiàn)布洛芬可影響小劑量阿司匹林的抗血小板作用21-25，30，其機制可能是由于布洛芬占據(jù)了阿司匹林在血小板 COX-1 結合的相鄰位點，從而干擾了阿司匹林和 COX-1 絲氨酸殘基的結26-27，30，合。萘普生與阿司匹林聯(lián)用的研究結果 并不一致 其 他非選擇性 NSAIDs 的研究尚不充分，但也可能有類似作 用30。目前的研究未發(fā)現(xiàn)對乙酰氨基酚、雙氯芬酸以及選 擇性 COX-2 抑制劑塞來昔布和羅非昔布會影

22、響低劑量阿司匹林的抗血小板作用21-22，25-26，28-31。3 心血管疾病患者如何合理使用 NSAIDs3. 1 嚴格掌握 NSAIDs 的適應證和禁忌證NSAIDs 是術后疼痛、癌痛、肌肉骨骼疼痛等的一線治 療，但對神經(jīng)病理性疼痛( 如帶狀皰疹、三叉神經(jīng)痛等) 無效。對于合并心血管疾病的肌肉骨骼疼痛患者，可先采用非藥物治療手段減輕疼痛，如果效果差再考慮給予 NSAIDs 等止痛， 32; 藥治療 藥物應采取最低有效劑量并且短期使用 不建議聯(lián)用 2 種 NSAIDs，因為無法增加有效性，反而增加不良反 應33; 中重度疼痛時可考慮使用阿片類藥物，但需注意監(jiān)測 煩躁、鎮(zhèn)靜、頑固性便秘、呼吸

23、抑制等不良反應34。美國食品藥品管理局認為所有的 NSAIDs 均有引起心血，32管不良反應的風險 禁用于冠脈搭橋術后的患者 。歐洲藥品管理局建議選擇性 COX-2 抑制劑禁用于有缺血性心肌病、卒中的患者，慎用于有高血壓、高脂血癥、糖尿病、吸煙或 外周動脈疾病的患者35。3. 2 不同 NSAIDs 的合理選用NSAIDs 的選用需考慮止痛效果并且權衡消化道和心血管的風險。目前比較一致的建議是首選對乙酰氨基酚( 肝功) ，32，34-36， 1能不全者除外該藥總體安全性良好 在 2 g·d 使用時較安全; 但在大劑量( 3 g·d 1 ) 時也存在類似于其他33，NSAID

24、s 的不良反應并且對炎癥性疾病 如類風濕性關節(jié)36，炎等止痛效果不及其他 NSAIDs 。就患者整體而言 不同NSAIDs 的止痛效果無顯著差別，區(qū)別在于不同 NSAIDs 的起效和維持時間不同，因此在治療急性或慢性疼痛上有差異。臨床醫(yī)生權衡患者消化道和心血管風險，可參考西班牙風濕協(xié)會和墨西哥風濕學會聯(lián)合頒布的關于 NSAIDs 合理使 用的指南33。該指南建議對患者消化道和心血管危險因素進行危險分層，根據(jù)危險程度的不同，選擇不同種類的NSAIDs( 表 4) 。3. 2. 1 消化道危險分層 消化道危險因素包括既往有消化道潰瘍的病史、使用抗凝藥、年齡 65 歲、合并使用 1 種以上表 3 N

25、SAIDs 與小劑量阿司匹林的相互作用研究作者年份藥物時間結果Catella-Lawson 等212001每日單次: 阿司匹林 81 mg 在( 布洛芬 400 mg，對乙酰氨基每日單次: 布洛芬在阿司匹林前使用，第 6 天服藥后 24 h 對酚 1 000 mg，羅非昔布 25 mg) 前后 2 h 給藥;TXB2和花生四烯酸誘導的血小板聚集抑制能力明顯下降，多次: 腸溶阿司匹林 81 mg 在( 布洛芬 400 mg tid 和雙氯而對乙酰氨基酚、羅非昔布先用對阿司匹林的作用無影芬酸緩釋片 75 mg bid) 前 2 h 給藥6 d響; 阿司匹林先用則 3 組的抗血小板能力均不受影響。多

26、次: 布洛芬組第 6 天服用腸溶阿司匹林后 24 h，抑制TXB2和血小板聚集能力顯著下降，雙氯芬酸無影響MacDonald 和 Wei222003( 布洛芬，雙氯芬酸，其他 NSAIDs) + 阿司匹林( 325 mg)1 年與阿司匹林單用相比，聯(lián)用布洛芬組心血管和全因死亡率增加 1. 73 和 1. 93 倍，雙氯芬酸和其他 NSAID 無顯著影響enda 等232006( 塞來昔布 200 mg bid，布洛芬 600 mg tid，安慰劑) + 阿司7 d聯(lián)用布洛芬后血漿 TXB2水平明顯增加、花生四烯酸誘導的匹林 100 mg血小板聚集增加、阻塞性血栓形成更快，而塞來昔布無Gengo

27、 等24影響2008布洛芬 400 mg 后 2 h 服用阿司匹林 325 mg96 h布洛芬可干擾阿司匹林抗血小板聚集的幅度和時間Schuijt 等252009( 布洛芬 800 mg tid，雙氯芬酸 50 mg tid) + 阿司匹林 80 mg7 d布洛芬可干擾阿司匹林抑制 TXB2水平，雙氯芬酸無影響Oldenhof 等262010( 萘普生 220 mg tid，對乙酰氨基酚 1 000 mg qid) + 腸溶阿11 d萘普生和對乙酰氨基酚對阿司匹林抑制 TXB2無明顯影響司匹林 81 mgCapone 等272005萘普生 500 mg bid 在阿司匹林 100 mg qd

28、前后 2 h 給藥6 d萘普生在阿司匹林前使用會影響對 TXB2和血小板聚集的抑制Greenberg 等282000羅非昔布 50 mg + 阿司匹林 81 mg10 d羅非昔布對阿司匹林抑制 TXB2和花生四烯酸誘導的血小板聚集無影響29 1塞來昔布對第天服用阿司匹林后和對血小板的抑制Wilner 等2002塞來昔布 400 mg·d服用 4 d 后，第 5 天用塞來昔布 2005 d528 hmg + 阿司匹林 325 mg作用無影響30(萘普生，布洛芬，塞來昔布，吲哚美Gladding 等2008550 mg400 mg200 mg24 h、布洛芬 吲哚美辛 萘普生和噻洛芬酸可

29、影響阿司匹林的抗辛 25 mg，緩釋噻洛芬酸 300 mg，舒林酸 200mg) 在阿血小板作用，而舒林酸和塞來昔布無影響司匹林 300 mg 前 2 h 服用Lee 等312010塞來昔布 200 mg bid + 阿司匹林 100 mg·d 16 d塞來昔布對阿司匹林抑制血小板聚集無影響注: TXB2 血栓素 B2( COX-1 在血小板活化指標)·514· Chin Pharm J，2014 March，Vol. 49 No. 6中國藥學雜志 2014 年 3 月第 49 卷第 6 期表 4 根據(jù)患者消化道和心血管的危險程度推薦 NSAIDs 的 選用33患

30、者危險程度推薦的 NSAIDs消化道低危NSAIDs ± PPI( 如果有消化不良)中危昔布類 ± PPI高危盡量避免使用，如必須使用，則用昔布類 ± PPI心血管低危NSAIDs周，若血壓未見明顯升高，則每 3 個月需監(jiān)測 1 次。若血壓 有所升高，則應控制血壓，同時盡可能停用或降低 NSAIDs 的劑量。若無法停用或減量，則首選鈣拮抗劑降壓，其他的降 壓藥如 阻滯劑、利尿劑、ACEI、AB，在聯(lián)用 NSAIDs 時通常 需要加大劑量1。中危低劑量短期使用4 展 望高危盡量避免使用，必須用則低劑量短期使用，同時由于目前多數(shù) NSAIDs 的臨床試驗剔除了本身有心

31、血管聯(lián)用抗血小板藥疾病的患者，因此關于 NSAIDs 對于心血管疾病患者真正的心力衰竭或水腫避免或在監(jiān)測下使用高血壓避免或在監(jiān)測下使用心血管風險至今尚未明確。而第一個在心血管病高危人群使用抗凝藥首選非藥物治療、對乙酰氨基酚或可待因中比較選擇性 COX-2 抑制劑與非選擇性 NSAIDs 心血管事注: PPI 質子泵抑制劑件和消化道不良反應的研究( PECISION 研究38) 預計會在的 NSAIDs( 包括小劑量阿司匹林) 、使用大劑量或長療程的2014 年 5 月公布研究結果，相信到時會為臨床醫(yī)生的用藥決策提供新的臨床試驗證據(jù)。NSAIDs。無危險因素者為低危，有 1 項危險因素 ( 除外

32、高危) 者為中危，有復雜性潰瘍、使用抗凝藥或2 項危險因素者為高危。EFEENCES1 FIEDEWALD V E，BENNETT J S，CHISTO J P，et al. AJC心血管危險分層心血管危險因素包括既往發(fā)生過3. 2. 2Editors consensus:Selective and nonselective nonsteroidal anti-心血管事件、糖尿病、吸煙、高血壓、血脂異常，相關因素為男inflammatory drugsand cardiovascular riskJ Am J Cardiol，性、年齡 60 歲，活動性系統(tǒng)性紅斑狼瘡或類風濕性關節(jié)炎。2010，

33、106( 6) : 873-8842 CANNON C P，CANNON P J. Physiology COX-2 inhibitors and無危險因素者為低危，有 1 項危險因素( 除外高危) 者為中cardiovascular riskJ Science，2012，336( 6087) : 1386-1387危，有心血管事件病史、糖尿病或1 項危險因素且存在相關3 CONAGHAN P G. A turbulent decade for NSAIDs: Update on因素者為高危。current concepts of classification，epidemiology，com

34、parative effi-cacy，and toxicityJ heumatol Int，2012，32( 6) : 1491-15023. 3NSAIDs 與小劑量阿司匹林聯(lián)用的注意事項4 TELLE S，EICHENBACH S，WANDEL S，et al. Cardiovas-心血管疾病患者常需要服用小劑量的阿司匹林預防心cular safety of non-steroidal anti-inflammatory drugs: Network me-ta-analysisJBMJ，2011，342: 7086血管事件的發(fā)生，當這些患者使用 NSAIDs 治療時，需注意是5 ZHAN

35、G F C.Cyclooxygenase-2 selective inhibitorsJ Chin否存在藥理學效應的拮抗以及不良反應的疊加。Pharm J( 中國藥學雜志) ，2011，46( 11) : 875-876布洛芬影響小劑量阿司匹林的抗血小板作用已得到很6 PATICIO J P，BABOSA J P，AMOS M，et al. elative多研究的證實21-25，30，這種相互作用可能具有臨床意義，因cardiovascular and gastrointestinal safety of non-selective non-ster-oidal anti-inflammato

36、ry drugs versus cyclo-oxygenase-2 inhibitors:為即使僅有 10% 15% 的血小板保留功能，也能通過血栓素Implications for clinical practiceJ Clin Drug Investig，2013，通路誘導血小板聚集21，因此，應盡量避免布洛芬與阿司匹33( 3) : 167-183林聯(lián)用。萘普生與阿司匹林聯(lián)用的研究結果26-27，30 并不一7 GOSSE T，F(xiàn)IES S，F(xiàn)ITZGEALD G A. Biological basis forthe cardiovascular consequences of COX-

37、2 inhibition: Therapeutic致，從現(xiàn)有的證據(jù)看，聯(lián)用時應先服阿司匹林，間隔 2 h 后再challenges and opportunitiesJ J Clin Invest，2006，116( 1) : 4-服用萘普生。其他非選擇性 NSAID 的研究尚不充分，但也可158 YU Y，ICCIOTTI E，SCALIA ，et al. Vascular COX-2 modu-能有類似作用30，因此建議參考萘普生的服藥順序。而對lates blood pressure and thrombosis in miceJ Sci Transl Med，乙酰氨基酚、雙氯芬酸以及選

38、擇性 COX-2 抑制劑目前尚未發(fā)2012，4( 132) : 132現(xiàn)會影響阿司匹林的抗血小板作用，可以同時服用。9 HULISZ D，LAGZDINS M. Drug-induced hypertensionJ USPharmacist，2008，33( 9) : 11-20除了可能干擾阿司匹林的抗血小板作用，NSAIDs 和小10 ANTMAN E M，DEMETS D，LOSCALZO J. Cyclooxygenase in-劑量阿司匹林聯(lián)用時，也會增加消化道出血的風險。由于消hibition and cardiovascular riskJ Circulation，2005，112

39、( 5) :化道潰瘍的愈合依賴于 COX-2 的參與，因此無論是使用非選759-77011 BOMBADIE C，LAINE L，EICIN A，et al. Comparison of擇性 NSAIDs 還是選擇性 COX-2 抑制劑，均會增加消化道出upper gastrointestinal toxicity of rofecoxib and naproxen in patients血的發(fā)生，建議使用質子泵抑制劑 ( proton pump inhibitor，with rheumatoidarthritis. VIGO Study GroupJ N Engl JMed，2000，343

40、( 21) : 1520-1528PPI) 預防消化道出血。抗組胺藥與 PPI 治療費用類似，但有12 SILVESTEIN F E，F(xiàn)AICH G，GOLDSTEIN J L，et al. Gastro-1效性較差，且長期使用會產(chǎn)生快速耐受，因此不推薦使用intestinal toxicity with celecoxib vs nonsteroidal anti-inflammatory。drugs for osteoarthritis and rheumatoid arthritis: The CLASS stud-加強用藥監(jiān)測373. 4y: A randomized controll

41、ed trial. Celecoxib Long-term Arthritis在用藥前，醫(yī)生或藥師應告訴患者這類藥物的NSAIDsSafety StudyJ JAMA，2000，284( 10) : 1247-1255不良反應，讓患者注意自我監(jiān)測，并在用藥 1個月后常規(guī)檢13 AISEN P S，SCHAFE K A，GUNDMAN M，et al. Effects of測患者肝、腎功能和血壓，以后每 3 6 個月復查 1 次36。rofecoxib or naproxen vs placebo on Alzheimer disease progres-sion: A randomized c

42、ontrolled trialJ JAMA，2003，289( 21) :對于高血壓患者，使用 NSAIDs 后需密切監(jiān)測血壓 2 42819-2826中國藥學雜志 2014 年 3 月第 49 卷第 6 期Chin Pharm J，2014 March，Vol. 49 No. 6 ·515·14 FAKOUH M E，KISHNE H，HAINGTON A，et al.2010，26( 6) : 1497-1504Comparison of lumiracoxib with naproxen and ibuprofen in the27 CAPONE M L，SCIULL

43、I M G，TACCONELLI S，et al. Pharma-Therapeutic Arthritis esearch and Gastrointestinal Event Trialcodynamic interaction of naproxen with low-dose aspirin in healthy( TAGET ) ， cardiovascular outcomes: andomised controlledsubjectsJ J Am Coll Cardiol，2005，45( 8) : 1295-1301trialJ Lancet，2004，364( 9435) :

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47、t of six non-steroidal anti-inflammatory drugs andA randomised comparisonJ Lancet，2006，368( 9549) : 1771-their pharmacodynamic interaction with aspirin in healthy volun-1781teersJ Am J Cardiol，2008，101( 7) : 1060-106317 SINGH G，F(xiàn)OT J G，GOLDSTEIN J L，et al. Celecoxib versus31 LEE W，SUH J W，YANG H M，e

48、t al. Celecoxib does not atten-naproxen and diclofenac in osteoarthritis patients: SUCCESS-Iuate the antiplatelet effects of aspirin and clopidogrel in healthyStudyJ Am J Med，2006，119( 3) : 255-266volunteersJ Korean Circ J，2010，40( 7) : 321-32718 CUFMAN G D，MOISSEY S，DAZEN J M. Expression of32 ANTMA

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50、ir-arthritisJ N Engl J Med，2005，353( 26) : 2813-2814culation，2007，115( 12) : 1634-164219 HOWAD P A，DELAFONTAINE P. Nonsteroidal anti-Inflam-33 BOI SEGUA G，HENANDEZ CUZ B， GOBBO M， etmatory drugs and cardiovascular riskJ J Am CollCardiol，al. Appropriate use of non-steroidal anti-inflammatory drugs in rheu-2004，43( 4) : 519-525matology: Guidelines from the spanish society of rheumatology and20SCHIFF M，HOCHBEG M C，OLDENHOF J，et al.Plateletthe mexic