巴比妥及苯并二氮雜卓類鎮(zhèn)靜藥物分析

1、巴比妥及苯并二氮雜卓類鎮(zhèn)巴比妥及苯并二氮雜卓類鎮(zhèn)靜藥物分析靜藥物分析Contents廣西醫(yī)科大學(xué)廣西醫(yī)科大學(xué)藥物分析教研室藥物分析教研室基本結(jié)構(gòu)與主要性質(zhì)1鑒別試驗(yàn)2特殊雜質(zhì)檢查3含量測定4廣西醫(yī)科大學(xué)廣西醫(yī)科大學(xué)藥物分析教研室藥物分析教研室CCCONONC OR1R2R3543216HH環(huán)狀丙二酰脲類化合物環(huán)狀丙二酰脲類化合物( (一一) )基本結(jié)構(gòu)基本結(jié)構(gòu)廣西醫(yī)科大學(xué)廣西醫(yī)科大學(xué)藥物分析教研室藥物分析教研室典型藥物CCCONONC OH5C2H5C2HH巴比妥CCCONONC OH5C2HH苯巴比妥(Phenylbarbital)(barbital)廣西醫(yī)科大學(xué)廣西醫(yī)科大學(xué)藥物分析教研室藥

2、物分析教研室CCCONONC ONaCH2CHCH2CHCH3C3H7H司可巴比妥鈉(Secobarbital)CNHCNHCOOOH5C2CH3(CH2)2CHCH3戊巴比妥(Pentobarbital)廣西醫(yī)科大學(xué)廣西醫(yī)科大學(xué)藥物分析教研室藥物分析教研室硫噴妥鈉HCCCONONCSNaC2H5CH3CH2CH2CHCH3廣西醫(yī)科大學(xué)廣西醫(yī)科大學(xué)藥物分析教研室藥物分析教研室CCCONONC OR1R2R3543216HH( (一一) )基本結(jié)構(gòu)基本結(jié)構(gòu)酰胺鍵的水解酰胺鍵的水解酸性，與醛加成反應(yīng)酸性，與醛加成反應(yīng)側(cè)鏈反應(yīng)：側(cè)鏈反應(yīng)：雙鍵，苯環(huán)雙鍵，苯環(huán)絡(luò)合反應(yīng)絡(luò)合反應(yīng)與金屬離子反應(yīng)與金屬離子反

3、應(yīng)廣西醫(yī)科大學(xué)廣西醫(yī)科大學(xué)藥物分析教研室藥物分析教研室( (二二) )主要性質(zhì)主要性質(zhì)u性狀性狀白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末u溶解度溶解度微溶或極微溶于水，易溶于乙醇等有機(jī)溶劑微溶或極微溶于水，易溶于乙醇等有機(jī)溶劑 鈉鹽易溶于水，難溶于有機(jī)溶劑鈉鹽易溶于水，難溶于有機(jī)溶劑1.1.弱酸性弱酸性 ( (pKa) )CO NHCNCOOHR1R2+ NaOHCO NHCNCOONaR1R2+ H2O廣西醫(yī)科大學(xué)廣西醫(yī)科大學(xué)藥物分析教研室藥物分析教研室CCCONONCOHR1R2HCCCONONCOR1R2HHCCCONONCOR1R2HCCCONONCOR1R2+ H+ H+pK1=8+

4、 H+ H+pK2=12一一級(jí)級(jí)電電離離二級(jí)電離二級(jí)電離烯醇互變烯醇互變廣西醫(yī)科大學(xué)廣西醫(yī)科大學(xué)藥物分析教研室藥物分析教研室2.2.水解反應(yīng)水解反應(yīng)NHNOOOHR2R1+5NaOHCHCOONaR1R2+2Na2CO3+NH3NHNOOOHR1CHCOONaR1R2+2NH3CR1R2COONaCONHCONH2H2OH2O廣西醫(yī)科大學(xué)廣西醫(yī)科大學(xué)藥物分析教研室藥物分析教研室NHNONaOO+2H2OONHNH2O+NaHCO3pH6789分解率(%)261741pH對(duì)苯巴比妥分解率的影響20C放置一年巴比妥鈉注射液不能預(yù)先配制進(jìn)行加熱滅菌，須巴比妥鈉注射液不能預(yù)先配制進(jìn)行加熱滅菌，須制成粉

5、針劑，臨用時(shí)溶解。制成粉針劑，臨用時(shí)溶解。廣西醫(yī)科大學(xué)廣西醫(yī)科大學(xué)藥物分析教研室藥物分析教研室3.3.與金屬離子反應(yīng)與金屬離子反應(yīng)a.與銀鹽的反應(yīng)5,55,5取代的巴取代的巴比妥類藥物比妥類藥物AgNO3Na2CO3可溶性的一銀鹽可溶性的一銀鹽AgNO3二銀鹽白色沉淀二銀鹽白色沉淀NNR1R2OONaONNR1R2OOAgONNR1R2OOAgONNR1R2OOAgAgOH+AgNO3Na2CO3NaHCO3NaNO3H+AgNO3Na2CO3+NaHCO3NaNO3H巴比妥類藥物分子結(jié)構(gòu)中含有酰亞巴比妥類藥物分子結(jié)構(gòu)中含有酰亞胺基團(tuán)胺基團(tuán),在碳酸鈉溶液中生成鈉鹽在碳酸鈉溶液中生成鈉鹽而溶解而

6、溶解,因而可與硝酸銀反應(yīng)因而可與硝酸銀反應(yīng)廣西醫(yī)科大學(xué)廣西醫(yī)科大學(xué)藥物分析教研室藥物分析教研室CCOCONHNCONaR1R2白色難溶性二銀鹽白色難溶性二銀鹽CCOCONNCONaR1R2AgAgNO3Na2CO3滴加滴加AgNO3AgCCOCONNCOR1R2Ag用這種形式表用這種形式表示也是一樣的示也是一樣的廣西醫(yī)科大學(xué)廣西醫(yī)科大學(xué)藥物分析教研室藥物分析教研室3.3.與金屬離子反應(yīng)與金屬離子反應(yīng)b.與銅鹽的反應(yīng)NNCuN+ CuSO42+SO42-銅吡啶試劑2巴比妥類藥物在吡啶溶液中生成烯醇式異巴比妥類藥物在吡啶溶液中生成烯醇式異構(gòu)體構(gòu)體,可與吡啶試劑反應(yīng)形成穩(wěn)定的配位化可與吡啶試劑反應(yīng)形

7、成穩(wěn)定的配位化合物合物,產(chǎn)生類似雙縮脲的呈色反應(yīng)產(chǎn)生類似雙縮脲的呈色反應(yīng)廣西醫(yī)科大學(xué)廣西醫(yī)科大學(xué)藥物分析教研室藥物分析教研室3.3.與金屬離子反應(yīng)與金屬離子反應(yīng)b.與銅鹽的反應(yīng)巴比妥類巴比妥類銅吡啶銅吡啶顯色顯色巴比妥類紫色或紫色沉淀硫巴比妥類綠色NNOOOR1R2HH水-吡啶NNOOR1R2OH部分離子化NNOOR1R2O-NNOOR1R2O-NCuN2+NNNHOOR1R2OCuHNNOOR1R2ON廣西醫(yī)科大學(xué)廣西醫(yī)科大學(xué)藥物分析教研室藥物分析教研室CR1R2COCONHNHCOCR1R2COCONNHC OHCR1R2COCONNHCO-+H+水吡啶部分離子化CR1R2COCONNHC

8、 O-2+NNCu2+CR1R2COCONNHCOCR1R2COCONNHCOCuNN有色配位化合物用這種形用這種形式表示也式表示也是一樣的是一樣的廣西醫(yī)科大學(xué)廣西醫(yī)科大學(xué)藥物分析教研室藥物分析教研室c.與鈷鹽的反應(yīng)CO NHCONHCOR1R22+Co2+4(CH3)2CHNH2+CoR2R1CONHCONCOR2R1NCONHCOCONHCH(CH3)2NHCH(CH3)2(CH3)2CHN+H32Co(NO3)2、CoO、Co(Ac)2異丙胺無水甲醇或乙醇廣西醫(yī)科大學(xué)廣西醫(yī)科大學(xué)藥物分析教研室藥物分析教研室d. .與汞鹽的反應(yīng)與汞鹽的反應(yīng)巴比妥類藥物+汞鹽白色（可溶于氨試液）NHNOOO

9、R1R2NNOR1R2OHgNO3OHNHNOOR1R2OHgNO3H+ Hg(NO3)2-HNO3+NNOR1R2OHgNO3OHNH3+ H2ONNOR1R2OHgOHONH4+NH4NO3廣西醫(yī)科大學(xué)廣西醫(yī)科大學(xué)藥物分析教研室藥物分析教研室4.4.香草醛反應(yīng)香草醛反應(yīng)( (Vanillin) )棕紅色香草醛巴比妥類藥物濃硫酸戊巴比妥鑒別： 取戊巴比妥取戊巴比妥10mg，加香草醛約，加香草醛約10mg和硫酸和硫酸2ml，混，混合后在水浴上加熱合后在水浴上加熱2min，顯棕紅色。放冷，小心加入，顯棕紅色。放冷，小心加入乙醇乙醇5ml，即顯紫色并變成藍(lán)色。，即顯紫色并變成藍(lán)色。廣西醫(yī)科大學(xué)廣西

10、醫(yī)科大學(xué)藥物分析教研室藥物分析教研室5.5.紫外吸收光譜特征紫外吸收光譜特征(nm)2902702502300.51.01.5A巴比妥類藥物的紫外吸收光譜ABC240nm255nm2SO4液(0.05mol/L,未電離)緩沖液(一級(jí)電離)液(1mol/L,二級(jí)電離)1,5,5-1,5,5-三取代巴比妥類三取代巴比妥類藥物不存在二級(jí)電離，藥物不存在二級(jí)電離，最大吸收波長不變。最大吸收波長不變。廣西醫(yī)科大學(xué)廣西醫(yī)科大學(xué)藥物分析教研室藥物分析教研室3202802402000.80.50.2(nm)A238287304硫代巴比妥的紫外吸收光譜液液(0.1mol/L)6.6.薄層色譜行為特征薄層色譜行為

11、特征廣西醫(yī)科大學(xué)廣西醫(yī)科大學(xué)藥物分析教研室藥物分析教研室7.7.顯微結(jié)晶顯微結(jié)晶 藥物本身晶形藥物本身晶形反應(yīng)產(chǎn)物晶形反應(yīng)產(chǎn)物晶形廣西醫(yī)科大學(xué)廣西醫(yī)科大學(xué)藥物分析教研室藥物分析教研室( (一一) )丙二酰脲類的鑒別試驗(yàn)丙二酰脲類的鑒別試驗(yàn)u取供試品約，加碳酸鈉試液1ml與水10ml，振搖2min，濾過，濾液中逐滴加入硝酸銀試液，即生成白色沉淀，振搖，沉淀即溶解；繼續(xù)滴加過量的硝酸銀試液，沉淀不再溶解。u取供試品約50mg，加吡啶溶液(110)5 ml，溶解后，加銅吡啶試液1ml，即顯紫色或生成紫色沉淀。銀鹽反應(yīng)銀鹽反應(yīng)銅鹽反應(yīng)銅鹽反應(yīng)廣西醫(yī)科大學(xué)廣西醫(yī)科大學(xué)藥物分析教研室藥物分析教研室( (二

12、二) )測定熔點(diǎn)測定熔點(diǎn) 巴比妥類的鈉鹽酸 游離巴比妥類藥物 過濾 洗滌 干燥 測熔點(diǎn) ( (三三) )利用特殊取代基或元素的鑒別試驗(yàn)利用特殊取代基或元素的鑒別試驗(yàn) 利用不飽和取代基的鑒別試驗(yàn)(司可巴比妥鈉) 利用芳環(huán)取代基的鑒別試驗(yàn)(苯巴比妥鈉) 硫色素反應(yīng)(硫代巴比妥類)廣西醫(yī)科大學(xué)廣西醫(yī)科大學(xué)藥物分析教研室藥物分析教研室1.1.司可巴比妥鈉的鑒別司可巴比妥鈉的鑒別NHNNaOOOCH3CH3CH2I2NHNNaOOOCH3CH3CH2II褪色NHNNaOOOCH3CH3CH2Br BrBr2NHNNaOOOCH3CH3CH2OH OHKMnO4廣西醫(yī)科大學(xué)廣西醫(yī)科大學(xué)藥物分析教研室藥物分

13、析教研室2.2.苯巴比妥的鑒別苯巴比妥的鑒別黃色苯巴比妥423SOHKNOa.硝化反應(yīng) b.硫酸-亞硝酸鈉反應(yīng) 苯巴比妥與苯巴比妥與NaNONaNO2 2-H-H2 2SOSO4 4反應(yīng)生成橙黃色反應(yīng)生成橙黃色橙紅色橙紅色c.甲醛-硫酸反應(yīng) 苯巴比妥與甲醛苯巴比妥與甲醛-H-H2 2SOSO4 4反應(yīng)生成玫瑰紅色環(huán)反應(yīng)生成玫瑰紅色環(huán) 區(qū)分苯巴比妥與不含芳環(huán)取代的巴比妥類藥物。廣西醫(yī)科大學(xué)廣西醫(yī)科大學(xué)藥物分析教研室藥物分析教研室3.3.硫代巴比妥類的鑒別硫代巴比妥類的鑒別硫色素反應(yīng)硫色素反應(yīng)NHNOOSNaH3CCH3H3C+Pb2+NaOHNHNOOSH3CCH3H3C2PbPbS硫代巴比妥類

14、與巴比妥類的區(qū)別以前以前廣西醫(yī)科大學(xué)廣西醫(yī)科大學(xué)藥物分析教研室藥物分析教研室( (一一) )苯巴比妥苯巴比妥C2H5OH,H2SO4水解酯化CH2CONH2，CH2COOC2H5C2H5ONa OCOC2H5OC2H5CCONaCOOC2H5COOC2H5HCl酸化 ，消除CHCOOC2H5COOC2H5CCOOC2H5COOC2H5C2H5C2H5Br乙基化廣西醫(yī)科大學(xué)廣西醫(yī)科大學(xué)藥物分析教研室藥物分析教研室CCOOC2H5COOC2H5C2H5CH3ONa環(huán)合CH2NH2NOCCONaC2H5CONHCONCCOC2H5CONHCONH酸析HCl廣西醫(yī)科大學(xué)廣西醫(yī)科大學(xué)藥物分析教研室藥物分

15、析教研室1.酸度酸度中間體中間體乙?；煌耆珪r(shí)，乙酰化不完全時(shí)，與尿素縮合產(chǎn)生的雜質(zhì)與尿素縮合產(chǎn)生的雜質(zhì)COHHNHHNCHCOHNCOHNOCHCOOC2H5COOC2H5苯基丙二酰脲酸性較強(qiáng)檢查方法取本品，加水10ml，煮沸攪拌1min，放冷，濾過后，取濾液5ml，加甲基橙指示液1滴，不得顯紅色廣西醫(yī)科大學(xué)廣西醫(yī)科大學(xué)藥物分析教研室藥物分析教研室2.乙醇溶液澄清度乙醇溶液澄清度檢查中間體、等乙醇中不溶物。取本品，加乙醇5ml，加熱回流3min，溶液應(yīng)澄清 3.中性或堿性物質(zhì)中性或堿性物質(zhì)( (提取重量法提取重量法, ,溶解度差異溶解度差異) ) 副產(chǎn)物：2-苯基丁酰(胺)脲或分解產(chǎn)物 不溶

16、于NaOH T.S.而溶于醚分液漏斗NaOH T.S.乙醚H2O過濾干燥濾紙蒸發(fā)皿1051hr1010，冰醋酸中滴，冰醋酸中滴定突躍不明顯，需加入醋酐，定突躍不明顯，需加入醋酐，使堿性增強(qiáng)，突躍更明顯使堿性增強(qiáng)，突躍更明顯廣西醫(yī)科大學(xué)廣西醫(yī)科大學(xué)藥物分析教研室藥物分析教研室應(yīng)用實(shí)例應(yīng)用實(shí)例游離弱堿性藥物：地西泮、尼克剎米或氯氮卓，基于氮原子游離弱堿性藥物：地西泮、尼克剎米或氯氮卓，基于氮原子的弱堿性可以結(jié)晶紫為指示劑，非水溶液直接滴定，終點(diǎn)顏的弱堿性可以結(jié)晶紫為指示劑，非水溶液直接滴定，終點(diǎn)顏色綠色藍(lán)綠色藍(lán)色不等。色綠色藍(lán)綠色藍(lán)色不等。氫鹵酸鹽類藥物：加入過量的醋酸汞冰醋酸溶液，使其形成氫鹵酸

17、鹽類藥物：加入過量的醋酸汞冰醋酸溶液，使其形成難電離的鹵化汞，再用高氯酸滴定，可用結(jié)晶紫、橙黃難電離的鹵化汞，再用高氯酸滴定，可用結(jié)晶紫、橙黃作作為指示劑，或用電位法指示終點(diǎn)。為指示劑，或用電位法指示終點(diǎn)。硫酸鹽類藥物：硫酸為二元酸，但在非水介質(zhì)中只顯示一元硫酸鹽類藥物：硫酸為二元酸，但在非水介質(zhì)中只顯示一元酸解離為酸解離為HSOHSO4 4- -廣西醫(yī)科大學(xué)廣西醫(yī)科大學(xué)藥物分析教研室藥物分析教研室HPLC堿性藥物堿性藥物HPLC法分析的特點(diǎn)及問題法分析的特點(diǎn)及問題1. 一般液相色譜法中色譜柱都是以硅膠為載體，將固定一般液相色譜法中色譜柱都是以硅膠為載體，將固定相鍵合在硅膠上相鍵合在硅膠上殘留

18、有硅羥基，容易和堿性藥物殘留有硅羥基，容易和堿性藥物形成比較強(qiáng)的氫鍵作用形成比較強(qiáng)的氫鍵作用色譜峰拖尾嚴(yán)重色譜峰拖尾嚴(yán)重2. 固定相常用的填料為硅膠鍵合的固定相常用的填料為硅膠鍵合的C18，為非極性柱，為非極性柱，一般使用一般使用pH范圍為范圍為283. 生物堿性藥物一般都做成鹽，易溶于水，極性強(qiáng)，在生物堿性藥物一般都做成鹽，易溶于水，極性強(qiáng)，在C18柱上的保留作用弱柱上的保留作用弱難以形成有效的分離難以形成有效的分離廣西醫(yī)科大學(xué)廣西醫(yī)科大學(xué)藥物分析教研室藥物分析教研室1. 加掃尾劑加掃尾劑在流動(dòng)相中加入在流動(dòng)相中加入0.1%1.0%三乙胺或三乙胺或 二乙胺二乙胺原理：有機(jī)堿可以掩蔽硅膠上殘留的硅羥基，防止藥物原理：有機(jī)堿可以掩蔽硅膠上殘留的硅羥基，防止藥物 被吸附得太被吸附得太“死死”2. 換色譜柱換色譜柱 寬程寬程pH柱：柱：即可以在即可以在pH114范圍使用的色譜柱，范圍使用的色譜柱，通過調(diào)節(jié)流動(dòng)相的通過調(diào)節(jié)流動(dòng)相的pH，一般使流動(dòng)相，一般使流動(dòng)相pHpKb+2，使藥物以分子狀態(tài)存在，