波生坦片Bosentan-詳細(xì)說明書與重點(diǎn).docx

1、波生坦片Bosentan警示語：肝功能：波生坦伴隨可逆性、劑量相關(guān)的天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)和丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)增加，在某些病例中還伴隨膽紅素升高。肝酶升高通常在開始治療前16周內(nèi)出現(xiàn)，然后在數(shù)天至9周內(nèi)恢復(fù)到治療前水平，或者減少劑量或者停藥后自動恢復(fù)。在治療前需檢測肝臟轉(zhuǎn)氨酶水平，隨后初12個月內(nèi)每個月檢測1次，以后4個月1次。先前存在肝臟損傷：在以下病人中，中度或嚴(yán)重肝損傷和/或肝臟轉(zhuǎn)氨酶即天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)和/或丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)的基線值高于正常值上限的3倍(ULN),尤其當(dāng)總膽紅素增加超過正常值上限2倍，禁用全可利。成份：化學(xué)名稱：4-叔丁基-N-6-(2-羥基-乙氧基)

2、-5-(2-甲基-苯氧基)-2,2,二I密晾-4-基苯璜酰胺-水化合物，化學(xué)結(jié)構(gòu)式：分子式:C27H29N5O6SH2O分子量:569.64適應(yīng)癥:本品適用于治療WHO功能分級II級-IV級的肺動脈高壓(PAH)(WHO第1組)的患者，以改善患者的運(yùn)動能力和減少臨床惡化。支持本品有效性的研究主要包括WHO功能分級II級-IV級的特發(fā)性或遺傳性PAH(60%)、與結(jié)締組織病相關(guān)的PAH(21%)及與左向右分流先天性心臟病相關(guān)的PAH(18%)患者。使用注意事項(xiàng)：WHO功能分級II級的患者顯示出臨床惡化率下降和步行距離的改善趨勢。醫(yī)生應(yīng)充分考慮這些益處是否足夠抵消對于WHO功能分級II級患者的肝損

3、傷風(fēng)險(xiǎn)，隨著疾病進(jìn)展，該風(fēng)險(xiǎn)可能導(dǎo)致將來無法使用本品。規(guī)格：62.5mg,125mg(以GyHagNsOeS計(jì))用法用量:本品應(yīng)由有治療肺動脈高壓豐富經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生決定是否開始本藥治療，并對治療過程中進(jìn)行嚴(yán)格監(jiān)測。離為443米）服用波生坦62.5mgbid,4周后服用波生坦125mgbid（n=93）或服用安慰劑（n=92）,共6個月。入組患者均為首次接受治療的患者（n=156）或是正在接受穩(wěn)定劑量西地那非治療的患者（n二29）。復(fù)合主要終點(diǎn)為第6個月時PVR和6分鐘步行距離相對基線的變化值。至臨床惡化時間（通過死亡、因PAH并發(fā)癥住院或PAH癥狀進(jìn)展進(jìn)行評價(jià)）、Borg呼吸困難指數(shù)、WHO功能分

4、級的變化以及血液動力學(xué)參數(shù)則作為次要終點(diǎn)進(jìn)行評估。治療6個月后，相比安慰劑組本品治療組的PV人降低了22.6（p<0.0001）.波生坦組的6分鐘步行距離增加而安慰劑組則減少，兩組間平均值和中位值的差異分別為19.1米和13.8米。但差異未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（以6分鐘步行距離中位值計(jì)，p<0.0758）o波生坦組的至臨床惡化時間（首次觀察到PAH癥狀進(jìn)展的時間）相比安慰劑組由顯著的延遲（風(fēng)險(xiǎn)比為0.227,p二0.0114）。與安慰劑相比，波生坦治療組還降低了惡化至少1個功能分級的發(fā)生率（波生坦3.4%,安慰劑13.2%,p<0.0285）,同時血液動力學(xué)參數(shù)（Mpap、TPR、

5、心臟指數(shù)和SVO2；p<0.05）在兩組之間有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的改善。分層分析同時發(fā)現(xiàn)，不論基線時混著是否使用西地那非治療，出現(xiàn)的結(jié)果一致。圖2:EARLY研究中，32周內(nèi)的隨機(jī)分組至臨床惡化時間至臨床跟化時間IMAL0I14EARLY研究中隨機(jī)分組至臨床惡化時間的Kaplan-Meier估計(jì)值。長期治療數(shù)據(jù)來自于173例患者，他們在EARLY研究的對照期內(nèi)接受本品治療和/或在開放擴(kuò)展期從安慰劑轉(zhuǎn)向本品治療。本品平均治療時間為3.5±1.8年（最長6.1年），73%的患者治療時間超過3年，62的患者治療時間超過4年。在開放擴(kuò)展期間，如有必要可加用其它肺動脈高壓治療藥物。大多數(shù)患者診斷

6、為特發(fā)性或遺傳性肺動脈高壓(61%),總體上78%的患者保持在WHO功能分級II級。治療開始后第3年和第4年的Kaplan-Meier生存率分別為90%和85%。同樣時間點(diǎn)，分別有88%和79%的患者未出現(xiàn)肺動脈高壓病情惡化(定義為全因死亡、肺移植、房間隔造口術(shù)或開始靜脈/皮下前列腺素治療)o先前在雙盲期的安慰劑治療和開放擴(kuò)展期間啟用其他藥物治療的相關(guān)數(shù)據(jù)所占比重尚不明確。肺動脈高壓長期治療：通過2項(xiàng)關(guān)鍵性安慰劑對照試驗(yàn)(AC-052-351和AC-052-352)及其開放性擴(kuò)展試驗(yàn)(AC-052-353和AC-052-354)記錄了235名患者使用本品治療的長期生存狀態(tài)。平均治療時間為1.9

7、±0.7年(最短1年，最長3.3年)，對患者持續(xù)觀察的評價(jià)時間2.0±0.6年。其中大部分患者診斷為原發(fā)性肺高壓(PPH：72%),且處于WHO功能分級III級。結(jié)果顯示經(jīng)本品治療1年和2年后患者生存率(Kaplan-Meier)分別是93%和84%。在繼發(fā)于系統(tǒng)性硬化的PAH患者亞組中，生存率估計(jì)值較低。這些估計(jì)值可能受到治療開始時235例患者中有43例患者接受了依前列醇治療的影響。推薦劑量和劑量調(diào)整：本品初始劑量為一天2次、每次62.5mg,持續(xù)4周，隨后增加至維持劑量125mg,天2次。高于一天2次、一次125mg的劑量不會帶來足以抵消肝毒性風(fēng)險(xiǎn)增加的額外益處。本品應(yīng)

8、在早、晚進(jìn)食前或后服用。轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)升高患者的劑量調(diào)整：在治療前必須檢測肝臟轉(zhuǎn)氨酶水平，并在治療期間每月復(fù)查一次。如果發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶水平升高，就必須改變監(jiān)測和治療。下表為本品治療過程中,轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)增高3倍正常值上限患者劑量調(diào)整和推薦監(jiān)測的總結(jié)。如果肝臟轉(zhuǎn)氨酶升高并伴有肝損害臨床癥狀（如貧血、惡心、嘔吐、發(fā)熱、腹痛、黃疸、嗜睡和乏力、流感樣癥狀（關(guān)節(jié)痛、肌痛、發(fā)熱）或膽紅素升高2倍正常值上限時，必須停藥且不得重新應(yīng)用本品。持蝮廈3倍正常值上艱息者劑|調(diào)和監(jiān)測重新用藥：僅當(dāng)使用本品的潛在益處高于潛在風(fēng)險(xiǎn)，且轉(zhuǎn)氨酶降至治療前水平時，方可ALT/AST水平劑調(diào)的收>3£<5mULN應(yīng)再

9、儺一次肝臟功花檢查進(jìn)行確證；如確證，則應(yīng)凌少每日招或奢停藥，并至少每2閽監(jiān)測一次轉(zhuǎn)CUW水平.如到用藥菌水平，可以的情考2韁續(xù)或者新用藥.>5fi<8xULN次肝臟功能檢查進(jìn)行證；如琥證，應(yīng)停藥，并至少每2周監(jiān)測一次水平.一旦菱恢廈到治療前水平可考金新用藥.>8rULN必須停藥，且不得新用藥.考慮重新用藥。重新用藥時應(yīng)從初始劑量開始，且必須在重新用藥后3天內(nèi)進(jìn)行轉(zhuǎn)氨酶檢測，2周后再進(jìn)行一次檢測，隨后根據(jù)上述建議進(jìn)行監(jiān)測。治療前由肝損傷患者的用藥：中度和重度肝臟損傷患者應(yīng)禁用本品，輕度肝損傷患者不需要調(diào)整劑量。不良反應(yīng)：在20項(xiàng)安慰劑對照研究中，患者因各種適應(yīng)癥應(yīng)用波生坦治療。

10、共有2486例患者接受波生坦治療（每日劑量100mg-2000mg）,1838例患者接受安慰劑治療。平均治療時間為45周。最常見的藥物不良反應(yīng)（波生坦治療組發(fā)生率超過1%,且其發(fā)生率較安慰組發(fā)生率高0.5%）包括頭痛（11.5%和9.8%）、水腫/體液潴留（13.2%和10.9%）、肝功能檢查異常（10.9%和4.6%）和貧血/血紅蛋白減少（9.9%和4.9%）o波生坦治療與劑量依賴的肝轉(zhuǎn)氨酶升高和血紅蛋白濃度下降相關(guān)（見（注意事項(xiàng)）。按照發(fā)生頻率對20項(xiàng)安慰劑對照波生坦研究中的不良反應(yīng)/非預(yù)期作用進(jìn)行排列：十分常見（1/10）；常見（1/100,1/10）；偶見（1/1,000至1/100）

11、；罕見（1/10,000至1/1,000），十分罕見（10,000）o上市后經(jīng)驗(yàn)用斜體字書寫，頻率分類基于20項(xiàng)安慰劑對照研究中波生坦治療組的不良事件報(bào)告率。不良反應(yīng)發(fā)生率分類并未考慮其它影響因素，包括研究時間長短、基礎(chǔ)疾病及患者基線特征。在每個頻率分組內(nèi)，不良反應(yīng)按照嚴(yán)重程度由高到低排序?？倲?shù)據(jù)集與已批準(zhǔn)適應(yīng)癥之間不良反應(yīng)發(fā)生率的差異不具有臨床意義。*2:波生坦在20項(xiàng)安撤柄對照研究及上市后經(jīng)紫中的不良反應(yīng)教據(jù)系統(tǒng)H育分類*不良反應(yīng)血液及淋巴系統(tǒng)瘓病常見貧血.血紅蜜白降低（A【注重事項(xiàng)】）未知'下降偶見皿小板減少偶見中口少,白MW少免疫系就疾病常見11敏反應(yīng)（包括皮炎,成朕瘙養(yǎng).皮孫

12、罕見itg反齡*笛性水腫神綬系統(tǒng)疾病十分常見頭"常見心臟軼痛常見心伊血管軼病常見面岫I常見低血因常見胃食管反流性疾痛，腹瀉肝膽?zhàn)瓴毷殖Ｒ姼喂δ芤螢戅缀诒浅＃ㄒ姟咀⒁馐马?xiàng)】）偶見件曲肝黃的轉(zhuǎn)集嶺升離和/或物值（見（注窟事項(xiàng)】）軍見皮膚及皮下坦祝俱病格見urn全身性用藥部位狀況十分博見水腫,體液沸留禁忌:以下患者禁用本品：對于波生坦及本品所含任何組分過敏者；孕婦或者未采取充分避孕措施（至少采用2中可靠的避孕措施）的育齡期婦女。在動物中曾有胎仔畸形的報(bào)道；中度或重度肝功能損傷患者和/或肝臟轉(zhuǎn)氨酶即天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）和/或丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）的基線值高于正常值上限的3倍（ULN）,

13、尤其是總膽紅素增加超過正常值上限的2倍的患者;合并使用環(huán)孑包素A者；合并使用格列本服者。注意事項(xiàng):肝毒性：波生坦所致的肝轉(zhuǎn)氨酶（如天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）和丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）升高呈劑量依賴性。肝酶升高通常出現(xiàn)在開始用藥的前26周內(nèi)，但也可能出現(xiàn)在治療后期。通常進(jìn)展緩慢，無明顯癥狀，且可自發(fā)地或者通過降低劑量或停藥后逆轉(zhuǎn)。波生坦治療的患者中偶見在轉(zhuǎn)氨酶升高的同時伴有膽紅素的升高。如果波生坦和膽鹽輸出泵抑制劑，如利福平、格列本脈和環(huán)抱素A聯(lián)合使用時，發(fā)生肝功能損害的風(fēng)險(xiǎn)會增加（見【禁忌】和【藥物相互作用】），但相關(guān)數(shù)據(jù)有限。在上市后階段，患有多種并發(fā)癥并采用了多種藥物治療的患者使用本品進(jìn)行長期

14、治療（12個月）后，罕見有原因不明的肝硬化病例報(bào)告。同時也罕見肝臟衰竭的報(bào)告。尚不能排除本品與這些病例之間的關(guān)系。至少在1個病例中，其最初的臨床表現(xiàn)（20個月的治療后）為伴有非特異性的癥狀的轉(zhuǎn)氨酶和膽紅素水平顯著升高，所有癥狀在停用本品后隨事件而緩慢消退。這一情況強(qiáng)調(diào)了使用本品治療期間嚴(yán)格執(zhí)行每月檢測肝功能以及治療方案的重要性，包括出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高病伴有肝臟功能不全體征或癥狀時停用本品。務(wù)必開始使用本品治療前檢測肝臟轉(zhuǎn)氨酶水平，并在治療期間每月復(fù)查一次。治療期間出現(xiàn)肝臟轉(zhuǎn)氨酶升高患者應(yīng)進(jìn)行劑量調(diào)整和肝功能監(jiān)測（詳見【用法用量】）。轉(zhuǎn)氨酶升高且伴有肝臟損傷的臨床癥狀（如惡心、嘔吐、發(fā)熱、腹痛、黃疸

15、或不尋常的嗜睡或疲勞）或膽紅素水平升高超過正常值上限2倍時，必須停藥且不得重新用藥。用藥前存在既往肝臟損傷：肝臟轉(zhuǎn)氨酶，即天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）和/或丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）基線值超過正常值上限（ULN）3倍，尤其總膽紅素水平增加超過正常值上限2倍的患者，禁用本品（見【禁忌】）。體液潴留：外周水腫時肺動脈高壓及其惡化的一種已知臨床后溝，同時也是本品及其它內(nèi)皮素受體拮抗劑的一種已知副作用。在使用全可利治療的PAH臨床試驗(yàn)中，1.7%的患者中（安慰劑校正后）有體液潴留或水腫的不良事件報(bào)道（見【臨床試驗(yàn)】）。此外，目前已有大量上市后報(bào)告指出肺動脈高壓患者在開始本品治療數(shù)周后即發(fā)生體液潴留?；颊咝枰?/p>

16、受利尿、體液管理，如并發(fā)失代償心力衰竭還需住院治療。如果發(fā)生具有臨床意義的體液潴留事件，伴有或不伴有體重增加，應(yīng)開展進(jìn)一步評估以明確病因，例如是否可歸因于本品或基礎(chǔ)性心力衰竭，以及是否需要進(jìn)行治療或中止本品治療。血紅蛋白濃度：波生坦治療可引起劑量相關(guān)的血紅蛋白減少（見【不良反應(yīng)】）。在安慰劑對照組研究中，與本品相關(guān)的血紅蛋白濃度降低不是進(jìn)行性的，且可在用藥4-12周后趨于穩(wěn)定。因此，建議在開始用藥時，用藥后的前4個月每個月檢測1次，隨后每3個月檢測次血紅蛋白濃度。如血紅蛋白濃度顯著降低，須進(jìn)一步評估來確定原因以及是否需要特殊治療。本品上市后，有報(bào)告需要進(jìn)行紅細(xì)胞輸注的貧血病例。（見【不良反應(yīng)】

17、）。育齡期女性患者:育齡期女性患者不可應(yīng)用本藥治療，除非采取切實(shí)可靠的避孕措施（見【藥物相互作用】），并且用藥前妊娠試驗(yàn)呈陰性（見【孕婦及哺乳期婦女用藥】）。孕齡婦女開始本品治療前必須先排除妊娠，然后提供關(guān)于可靠避孕方法的適當(dāng)建議，并應(yīng)采取可靠的避孕措施?；颊吆吞幏结t(yī)生都應(yīng)了解因?yàn)榇嬖跐撛诘乃幋鷦恿W(xué)相互作用，本品可能會導(dǎo)致激素避孕藥失效（見【藥物相互作用】中“激素類避孕藥"）。因此，孕齡婦女不應(yīng)單一使用激素類避孕藥（包括口服、注射、經(jīng)皮和植入劑型）作為避孕方法，還應(yīng)同時采取額外的或替代的可靠避孕方法。如果患者對處方醫(yī)生的避孕建議有任何疑問，建議咨詢相關(guān)婦科醫(yī)生。因?yàn)樵诒酒分委熎陂g使

18、用激素類避孕藥可能會導(dǎo)致避孕失敗，同時肺動脈高壓可能因懷孕存在重度惡化的風(fēng)險(xiǎn)，所以建議每月進(jìn)行一次妊娠檢查，以便在早期發(fā)現(xiàn)妊娠。心血管：患者收縮壓大于85mmHg時才可應(yīng)用本品治療。肺靜脈閉塞性疾?。寒?dāng)給予本品出現(xiàn)肺水腫的癥狀時，應(yīng)考慮合并肺靜脈閉塞性疾病的可能性，停用本品。孕婦及哺乳期婦女用藥：本品具有潛在致畸性。當(dāng)給予大鼠N60mg/kg/day（按mg/m2折算相當(dāng)于人口服治療劑量每次125mg,每日2次的2倍）時，本品顯不有致畸性。在大鼠的胚胎-胎仔毒性研究中，本品顯示劑量相關(guān)的致畸作用，包括頭部、臉部和大血管畸形。劑量高達(dá)1500mg/kg/天時，在家兔中沒有觀察到出生缺陷；但其血漿

19、濃度低于大鼠的血漿濃度。本品誘導(dǎo)的畸形和其它內(nèi)皮素受體拮抗劑在內(nèi)皮素-1基因敲除小鼠及其它動物中所觀察到的畸形相似，表明致畸性是這一類藥物的類效應(yīng)。孕婦：尚無關(guān)于本品用于妊娠婦女的可靠數(shù)據(jù)，其對人類的潛在風(fēng)險(xiǎn)尚不明確。本品禁用于妊娠婦女。孕齡期婦女：對有妊娠可能的婦女在開始本品治療前，應(yīng)明確其是否妊娠，然后對其避孕措施給予合理的建議，并開始采取可靠的避孕措施?；颊吆歪t(yī)生都必須知道，由于藥物代謝動力學(xué)的相互作用，本品可能會導(dǎo)致激素類避孕藥失效（見【藥物相互作用】）。因此，有妊娠可能的女性患者不應(yīng)單獨(dú)應(yīng)用激素類避孕藥（包括口服、注射、透皮和植入式等劑型），應(yīng)加用或換用其它可靠避孕方法。如果對應(yīng)給予

20、患者何種避孕建議有任何疑問，建議咨詢婦科醫(yī)生。因?yàn)閼?yīng)用本品治療可能會導(dǎo)致激素類避孕藥無效，且妊娠可能會使重度肺動脈高壓病情惡化，因此建議應(yīng)用全可利治療的患者應(yīng)每月進(jìn)行一次妊娠試驗(yàn)，以便早期發(fā)現(xiàn)妊娠。哺乳期婦女：尚不清楚本品是否分泌進(jìn)入人乳汁。但因很多藥物都分泌到達(dá)乳汁，故建議服用本品的哺乳期婦女停止哺乳。兒童用藥：本品在兒童患者中應(yīng)用的安全性和有效性尚未確立。僅有在兒童患者中應(yīng)用的少量經(jīng)驗(yàn)（見【臨床試驗(yàn)】）。老年用藥:本品的臨床研究沒有包括足夠的年齡在65歲及65歲以上的患者來確定他們的反應(yīng)是否與年輕患者相同。藥物相互作用：細(xì)胞色素P450系統(tǒng)：波生坦通過細(xì)胞色素P450同工酶CYP2C9和C

21、YP3A4代謝。抑制CYP3A4可能會導(dǎo)致波生坦血藥濃度增加（如酮康哩）。尚未進(jìn)行CYP2C9同工酶抑制劑對波生坦血藥濃度影響的研究，因而應(yīng)謹(jǐn)慎考慮本品與此類藥物的合用。氟康哩主要抑制CYP2C9同工酶，但對CYP3A4同工酶也有一定程度的抑制作用，兩者合用時會導(dǎo)致波生坦血藥濃度明顯升高。因而不建議兩者合用（見【注意事項(xiàng)】）。同理，也不建議波生坦與可能的CYP3A4同工酶抑制劑（如酮康哩、伊曲康皿和利托那韋）和CYP2C9同工酶抑制劑（如伏立康哩）合用。波生坦是CYP3A4和CYP2C9的誘導(dǎo)劑。體外試驗(yàn)表明其對CYP2C19同工酶也具有誘導(dǎo)作用。所以，與本品合用時，通過這些同工酶代謝的藥物的

22、血漿濃度會降低。應(yīng)當(dāng)考慮到這些藥物的療效可能會發(fā)生改變。因而，在本品治療開始、劑量調(diào)整或停用時可能需要調(diào)整這類藥物的劑量。波生坦對細(xì)胞色素P450同工酶CYP1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1和CYP3A無相關(guān)的抑制作用。因此，預(yù)計(jì)本品不會增加這些酶所代謝藥物的血漿濃度。藥物-藥物相互作用：環(huán)孑包素A：本品禁與環(huán)抱素A（鈣調(diào)磷酸酶抑制劑）聯(lián)合應(yīng)用（見【禁忌】）。本品與環(huán)抱素A聯(lián)合使用第一天，波生坦谷濃度值約比單獨(dú)用藥時高30倍穩(wěn)態(tài)時血漿濃度比單獨(dú)用藥時高3-4倍。這種相互作用的機(jī)制很可能是環(huán)孑包素抑制了轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白介導(dǎo)的肝細(xì)胞

23、攝入波生坦的過程。聯(lián)合應(yīng)用波生坦可使環(huán)孑包素A（CYP3A4底物）的血藥濃度下降約50%。藥物過量：健康志愿者單次給藥最高達(dá)2400mg,或非肺動脈高壓患者給藥最高達(dá)2000mg/天持續(xù)2個月，最常見的不良反應(yīng)是輕中度的頭疼。藥物相互作用研究中，患者合用500mg或lOOOmg本品與環(huán)孑包素A,本品的初始血漿谷濃度增加30倍，結(jié)果導(dǎo)致嚴(yán)重頭疼、惡心和嘔吐，但沒有出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件。同時還觀察到輕度血壓降低和心率加快。本品嚴(yán)重過量時可能導(dǎo)致顯著低血壓，需要給予積極的心血管支持治療。本品上市后報(bào)告了1名成年男性患者過量服用本品lOOOmg的事件。該患者出現(xiàn)了惡心、嘔吐、低血壓、頭暈、出汗、視力模糊的

24、癥狀。在進(jìn)行血壓支持治療后，該患者在24小時內(nèi)完全恢復(fù)。波生坦不能通過透析被清除。臨床試驗(yàn):肺高壓（PPH）WHO功能分級為III級-IV級患者的研究:分別對32名患者（AC-052-351研究）和213名患者（AC-052-352BREATHE-1研究）開展了2項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、多中心、安慰劑對照試驗(yàn)，入選患者為WHO功能分級III級或IV級的原發(fā)性肺高壓（PPH）、或硬皮病和其它結(jié)締組織病繼發(fā)的肺動脈高壓患者。BREATHE-1研究將本品的2個劑量（125mgbid和250mgbid）與安慰劑進(jìn)行了比較，而AC-052-351研究將125mgbid與安慰劑進(jìn)行了比較。上述兩項(xiàng)研究中，患者在其既

25、有治療（口服血管舒張劑、抗凝血劑、利尿劑、強(qiáng)心昔和/或氧療，但不包含依前列醇）的基礎(chǔ)上分別加入本品或安慰劑?；颊呦确帽酒?2.5mg或?qū)?yīng)的安慰劑每天2次、共4周，隨后每天2次服用本品125mg或250mg或?qū)?yīng)的安慰劑，再治療8周（AC-052-351研究）或12周（BREATHE）。主要研究終點(diǎn)為6分鐘步行距離。此外，還對癥狀和功能狀態(tài)進(jìn)行了評價(jià)。AC-052-351研究中第12周測量血液動力學(xué)參數(shù)。研究的主要評價(jià)于12周（AC-052-351研究）或第16周（BREATHE-1）進(jìn)行，而對患者的隨訪則長達(dá)28周。兩項(xiàng)研究中，本品均可顯著增加步行距離。主要療效參數(shù)6分鐘步行距離經(jīng)安慰劑校

26、正后的相對基線增加值為75.9±31.0m（95%CL=12.5,139.2；t-檢驗(yàn),P二0.0205）和44.2±11.6m（95%CL=21.4,67.0；Mann-WhitneyU-檢驗(yàn)，P=0.0002）。在長達(dá)7個月的雙盲試驗(yàn)中這種改善可以持續(xù)。（見【用法用量】）AC-052-351研究中評估了有創(chuàng)血液動力學(xué)參數(shù)。與安慰劑組相比，波生坦組從基線到第12周的肺動脈壓力(PAP)、心臟指數(shù)(CI)、肺血管阻力(PVR)、右心房壓力(RAP)和肺毛細(xì)管契壓(PCWP)都有明顯改善。表3:AC-052-351研究中從基線到12周的血液動力學(xué)參數(shù)變化基線值埠劉安化值治療差

27、鼻波生坦波生坦安散幫PAP(mmHg)n2053.7113.4n.10557±10.5n«201.615.1n.105.1±8.86.7心(L/mln/ma)n-2023510.73nwW2.48±10.33n=200.50±0.46n»104).52±0.48PVR(dyn.sec/cm5)ns19896±425n-10942±430n-19223±245nx10191±235415“平均RAP(mmHg)n«1997±5.6n=109.914.13n-19-1.314.1n-104.9全4662“PCWP(mmHg)n=199.3±2.4n108.3±3.4n190.1*3.6n«103.9±5.63.8a數(shù)值為平均值土SD*p<0.05*p<0.001通過WHO功能分級、Borg呼吸困難評分和“臨床惡化”發(fā)生率對肺動脈高壓的癥狀進(jìn)行了評估。本品治療組患者的步行試驗(yàn)期間的呼吸困難(Borg呼吸困難評分)有所緩解，WHO功能分級出現(xiàn)改善，且臨床惡化率顯著降低。在AC-052-351研究中，本品治療的9名患者(42.8%)的肺動脈高壓WH。分級從