化學原料藥質(zhì)量研究及質(zhì)量具體標準常見問題討論

1、化學原料藥質(zhì)量研究及質(zhì)量具體標準常見問題討論特性研究特性研究-理化、穩(wěn)定性理化、穩(wěn)定性對照品研究對照品研究- -標化、校正因子標化、校正因子方法研究方法研究- -建立、驗證建立、驗證雜質(zhì)研究雜質(zhì)研究- -工藝、殘留溶劑工藝、殘留溶劑1432200820072006 200520042003 200220012000 常見研究方法誤區(qū)以及常見研究方法誤區(qū)以及供參考的經(jīng)驗和體會供參考的經(jīng)驗和體會 新版藥典動態(tài)對化學原新版藥典動態(tài)對化學原料藥質(zhì)量研究的影響料藥質(zhì)量研究的影響 原始記錄與資料表達常見原始記錄與資料表達常見問題及改進建議問題及改進建議 主要討論內(nèi)容主要討論內(nèi)容 新藥：新藥： 盡可能研究詳

2、細、全面、規(guī)范盡可能研究詳細、全面、規(guī)范 仿制藥：仿制藥： 重點考察與文獻值的一致性重點考察與文獻值的一致性 中國藥品檢驗標準操作規(guī)范中國藥品檢驗標準操作規(guī)范 注意測定方法的準確性與規(guī)范性注意測定方法的準確性與規(guī)范性! !物理常數(shù)研究物理常數(shù)研究理化常數(shù)研究理化常數(shù)研究 實驗樣品的純度實驗樣品的純度- - 精制品、干燥品精制品、干燥品 實驗的條件實驗的條件- - 溫濕度記錄！溫濕度記錄！ （環(huán)境、儀器）（環(huán)境、儀器） 溫度校正溫度校正 儀器臺間差儀器臺間差/ /編號編號物理常數(shù)研究物理常數(shù)研究理化常數(shù)研究理化常數(shù)研究碘值、皂化值、酸值碘值、皂化值、酸值 引濕性引濕性比旋度比旋度熔點熔點相對密度

3、相對密度溶解度溶解度吸收系數(shù)吸收系數(shù)黏度黏度凝點凝點l新藥：考察物質(zhì)的溶解性能新藥：考察物質(zhì)的溶解性能l 為藥物制劑的劑型選擇為藥物制劑的劑型選擇l 為提取、精制工藝的溶劑選擇為提取、精制工藝的溶劑選擇l 為檢驗時供試品溶液的制備溶劑為檢驗時供試品溶液的制備溶劑選擇選擇l 提供參考信息提供參考信息l仿制藥：考核仿制藥品質(zhì)一致性提供佐仿制藥：考核仿制藥品質(zhì)一致性提供佐證證l （晶型、微粉粒徑、成鹽程度、（晶型、微粉粒徑、成鹽程度、純度）純度）l問題一：問題一：溶劑選擇種類不當或不足溶劑選擇種類不當或不足l 毒性毒性（三氯甲烷三氯甲烷）；后續(xù)試驗；后續(xù)試驗缺參考缺參考l問題二：問題二：提供數(shù)據(jù)不足

4、，定位理由不提供數(shù)據(jù)不足，定位理由不充分充分l 兩端兩端（極易溶解、不溶極易溶解、不溶）才可才可一點確定一點確定 l 不給折算值不給折算值l問題三：問題三：試驗樣品質(zhì)量試驗樣品質(zhì)量l 精品精品- -與文獻核對與文獻核對l 3 3批批- -確定自己質(zhì)量標準確定自己質(zhì)量標準l按溶解度大小依次排列按溶解度大小依次排列l(wèi)極易溶解極易溶解 不溶或幾乎不溶不溶或幾乎不溶l在同一溶解檔中按溶劑極性大在同一溶解檔中按溶劑極性大小排列小排列l(wèi)水、甲醇、乙醇；乙酸乙酯、二氯甲烷、乙水、甲醇、乙醇；乙酸乙酯、二氯甲烷、乙醚等；醚等；l熱水或熱乙醇放在同一檔之首（不用其他熱熱水或熱乙醇放在同一檔之首（不用其他熱溶劑）

5、溶劑）酸和堿酸和堿（注明濃度）（注明濃度）中的溶解度放最中的溶解度放最后后 物理意義為當溶液濃度為物理意義為當溶液濃度為1%1%（g/mlg/ml）, ,液層厚度為液層厚度為1cm1cm時的吸光度數(shù)值。時的吸光度數(shù)值。 研究意義及應用趨勢的改變研究意義及應用趨勢的改變 作為物理常數(shù)：新藥考察與仿制藥核對作為物理常數(shù)：新藥考察與仿制藥核對 溶出度或含量均勻度用其計算一定研究并放入溶出度或含量均勻度用其計算一定研究并放入標準標準 不用其計算但有紫外吸收也應研究但不用放入不用其計算但有紫外吸收也應研究但不用放入標準標準 拓展鑒別用途拓展鑒別用途 溶劑選擇考慮制劑測定用溶劑溶劑選擇考慮制劑測定用溶劑

6、一般大于一般大于100100才用于制劑測定，放入標準才用于制劑測定，放入標準 測定溶液濃度既要吸光值在測定溶液濃度既要吸光值在0707之間，也要兼之間，也要兼顧制劑測定溶液濃度顧制劑測定溶液濃度 限度范圍一般為限度范圍一般為3%3% 藥典收載三種方法藥典收載三種方法 第一法：測定易粉碎的固體藥品第一法：測定易粉碎的固體藥品 第二法：測定不易粉碎的固體藥品第二法：測定不易粉碎的固體藥品（如脂肪、石蠟（如脂肪、石蠟等）等） 第三法：測定凡士林或其他類似物質(zhì)第三法：測定凡士林或其他類似物質(zhì) 原始記錄問題原始記錄問題- -方法不對、信息不全方法不對、信息不全 干燥；校正；升溫速率；傳溫液；初熔；全熔；

7、干燥；校正；升溫速率；傳溫液；初熔；全熔； 現(xiàn)象；次數(shù)（現(xiàn)象；次數(shù)（3 3次）次） 品種在標準中收載熔點需注意：品種在標準中收載熔點需注意： 第一：由于采用傳溫液，故收載的熔點宜在第一：由于采用傳溫液，故收載的熔點宜在200200以以 下。下。 熔點在熔點在200200以上的視需要而訂。以上的視需要而訂。 第二：應是在熔點以下遇熱時晶型不轉(zhuǎn)化，初第二：應是在熔點以下遇熱時晶型不轉(zhuǎn)化，初熔點和熔點和 終熔點易于判斷的品種；對熔融分解且終熔點易于判斷的品種；對熔融分解且不易明不易明 確判斷的品種也可不訂。對于熔融時同確判斷的品種也可不訂。對于熔融時同時分解時分解 或另有要求的品種，均應在標準中標明

8、?；蛄碛幸蟮钠贩N，均應在標準中標明。 第三：限度范圍一般為第三：限度范圍一般為2 244，包括初熔和全，包括初熔和全熔溫度熔溫度 個別可放寬至個別可放寬至66； 另加另加“熔距熔距”限制限制的除外的除外l重金屬檢查法：重金屬檢查法：lpHpH測定法：測定法：l不溶性微粒檢查法：不溶性微粒檢查法：l可見異物檢查法：可見異物檢查法：l滲透壓摩爾濃度：滲透壓摩爾濃度： 20102010年版年版20052005年版年版（1 1）供試品）供試品 符合藥品質(zhì)量標準符合藥品質(zhì)量標準 全檢之后全檢之后（2 2）稱量瓶）稱量瓶 試驗前一天置試驗前一天置25251 1 80 802%2%環(huán)境中預引濕環(huán)境中預引濕

9、（3 3）瓶蓋同條件放置）瓶蓋同條件放置（1 1）供試品）供試品 干燥失重或水分符干燥失重或水分符 合限度要求合限度要求（2 2）稱量瓶）稱量瓶 沒要求預引濕沒要求預引濕（3 3）瓶蓋）瓶蓋 沒提及沒提及 實驗日期（全檢合格之后）實驗日期（全檢合格之后） 實驗時間（實驗時間（2424小時）小時） 實驗溫度、濕度實驗溫度、濕度 稱量瓶提前放置記錄稱量瓶提前放置記錄 在相對干燥或較低相對濕度環(huán)境中，一些藥物或輔料在相對干燥或較低相對濕度環(huán)境中，一些藥物或輔料不吸濕或很少吸濕。不吸濕或很少吸濕。 隨著環(huán)境相對濕度的增大，吸濕量緩慢增加。當相對隨著環(huán)境相對濕度的增大，吸濕量緩慢增加。當相對濕度到達某一

10、定值時，藥物的吸濕量急劇上升。濕度到達某一定值時，藥物的吸濕量急劇上升。 吸濕量急劇上升時的相對濕度吸濕量急劇上升時的相對濕度(RH)(RH)即為該藥物的臨界即為該藥物的臨界相對濕度。相對濕度。 藥物的臨界相對濕度越大，則表明該藥物不容易吸濕，藥物的臨界相對濕度越大，則表明該藥物不容易吸濕，相反則容易吸濕。藥物生產(chǎn)或貯存在該藥物的臨界相相反則容易吸濕。藥物生產(chǎn)或貯存在該藥物的臨界相對濕度以下環(huán)境，能夠延長藥物吸濕平衡到達的時間。對濕度以下環(huán)境，能夠延長藥物吸濕平衡到達的時間。 l無機鹽無機鹽 溫度溫度（） 相對濕相對濕度度（RH% RH% ）l磷酸氫二鈉磷酸氫二鈉 NaNa2 2HPOHPO4

11、 412H12H2 2O 20 O 20 9898l硫硫 酸酸 鋅鋅 ZnSOZnSO4 47H7H2 2O 20 O 20 9090l硫硫 酸酸 氫鉀氫鉀 KHSOKHSO4 4 20 20 8686l硫硫 酸酸 銨銨 (NH(NH4 4) )2 2SOSO4 4 20 20 8181l氯氯 化化 銨銨 NHNH4 4Cl Cl 2 20 025 25 7979l醋醋 酸酸 鈉鈉 NaCNaC2 2H2O2H2O23H3H2 2O 20 O 20 7676l溴溴 化化 鈉鈉 NaBrNaBr2H2H2 2O 20 O 20 5858l重重 鉻鉻 酸鈉酸鈉 NaNa2 2CrCr2 2O O7

12、 72H2H2 2O 20 O 20 5252l氯氯 化化 鈣鈣 CaClCaCl2 26H6H2 2O 24.5 O 24.5 3131l醋醋 酸酸 鉀鉀 KCKC2 2H H3 3O O2 2 20 20 2020l氯氯 化化 鋰鋰 LiClLiClH2O 20 H2O 20 1515 Page 18干燥失重干燥失重 重金屬重金屬溶液的澄清度溶液的澄清度硫酸鹽硫酸鹽酸堿度酸堿度氯化物氯化物水分水分銨鹽銨鹽結(jié)晶性結(jié)晶性pHpH測定法：測定法： 氫氧化鈣標準緩沖液氫氧化鈣標準緩沖液 是要用是要用2525時取飽和溶液的上清液，所時取飽和溶液的上清液，所以臨用時需核對溫度才能取用上清液！以臨用時需

13、核對溫度才能取用上清液！純化水：取本品純化水：取本品100ml100ml，加飽和氯化鉀溶液，加飽和氯化鉀溶液 極弱電解質(zhì)品種的極弱電解質(zhì)品種的pHpH值測定值測定可采用相同的測定方法可采用相同的測定方法l重金屬檢查法：重金屬檢查法： 甲管（標準）乙管（供試品）甲管（標準）乙管（供試品） + +丙管（標準丙管（標準+ +供試品）供試品） 如丙管顏色淺于甲管則將一法改為二法如丙管顏色淺于甲管則將一法改為二法進行檢查進行檢查 勘誤！第二法規(guī)定乙管（標準）中顯勘誤！第二法規(guī)定乙管（標準）中顯出的顏色與甲管（供試品）比較，不得出的顏色與甲管（供試品）比較，不得更深。更深。 l 氯化物氯化物 常用常用 硫

14、酸鹽硫酸鹽 檢查法檢查法 銨鹽銨鹽 鐵鹽鐵鹽 l注意標準液的取用量！注意標準液的取用量！l應保證靈敏檢測的需要！應保證靈敏檢測的需要！l建議：必要時改用儀器法判斷建議：必要時改用儀器法判斷l(xiāng) 2015 2015版藥典科研課題版藥典科研課題 u純化水、注射用水的修訂純化水、注射用水的修訂增訂：增訂： 電導率電導率 氯化物氯化物硫酸鹽硫酸鹽鈣鹽鈣鹽二氧化碳二氧化碳 總有機碳測定總有機碳測定 易氧化物易氧化物藥典中新檢驗技術(shù)的應用藥典中新檢驗技術(shù)的應用第一次飛躍第一次飛躍第二次飛躍第二次飛躍純度控制純度控制雜質(zhì)控制雜質(zhì)控制雜質(zhì)譜雜質(zhì)譜控制控制有關(guān)物質(zhì)的研究有關(guān)物質(zhì)的研究 雜質(zhì)質(zhì)控理念的變遷雜質(zhì)質(zhì)控理

15、念的變遷lImpurity Profile （雜質(zhì)譜）（雜質(zhì)譜）: A description of the identified and unidentified impurities present in a drug substance. l對存在于藥品中所有已知雜質(zhì)和未對存在于藥品中所有已知雜質(zhì)和未知雜質(zhì)的總的描述。知雜質(zhì)的總的描述。 已鑒定雜質(zhì)已鑒定雜質(zhì)Identified Impurity特定雜質(zhì)特定雜質(zhì)Specified Impurity潛在雜質(zhì)潛在雜質(zhì)PotentialImpurity雜質(zhì)譜雜質(zhì)譜Impurity Profile已確證了已確證了結(jié)構(gòu)特征結(jié)構(gòu)特征的雜質(zhì)的雜質(zhì)在質(zhì)量

16、標準中在質(zhì)量標準中規(guī)定檢查并有規(guī)定檢查并有自己限度標準自己限度標準的雜質(zhì)。已鑒的雜質(zhì)。已鑒定或未鑒定定或未鑒定理論推測在理論推測在生產(chǎn)或貯藏生產(chǎn)或貯藏過程中可能過程中可能產(chǎn)生的雜質(zhì)產(chǎn)生的雜質(zhì)實際產(chǎn)品中實際產(chǎn)品中不一定存在不一定存在存在于藥存在于藥品中的所品中的所有雜質(zhì)組有雜質(zhì)組成或模式成或模式選擇選擇最優(yōu)最優(yōu)多種多種互補互補新雜質(zhì)新雜質(zhì)研究研究比較雜質(zhì)的數(shù)與量，一致或基本一致，比較雜質(zhì)的數(shù)與量，一致或基本一致，物質(zhì)基礎(chǔ)相同決定可否橋接已上市藥品物質(zhì)基礎(chǔ)相同決定可否橋接已上市藥品的安全有效性結(jié)果的安全有效性結(jié)果雜質(zhì)譜雜質(zhì)譜比較比較雜質(zhì)譜的比較雜質(zhì)譜的比較原研原研標準標準EP7.0EP7.0USP

17、34USP34JP15JP15國內(nèi)國內(nèi)標準標準擬定擬定標準標準方法 梯度洗脫色譜條件210nm254nm梯度線性洗脫色譜條件210nm254nm等度洗脫HPLC色譜條件210nm檢測等度洗脫HPLC色譜條件210nm檢測系統(tǒng)適用性限度分析方法的有效性（氨芐西林鈉分析方法的有效性（氨芐西林鈉/舒巴坦鈉）舒巴坦鈉）原方法原方法在對各國藥典方法比較的基礎(chǔ)上確定分析方法l不同色譜系統(tǒng)（流動相、色譜柱、不同色譜系統(tǒng)（流動相、色譜柱、波長）波長）l不同檢測器（不同檢測器（uv、DAD）l不同原理的方法不同原理的方法l-分離或檢測分離或檢測 l平行列表、逐峰比較平行列表、逐峰比較l新雜質(zhì)個數(shù)新雜質(zhì)個數(shù)l單一

18、新雜質(zhì)量（單一新雜質(zhì)量（0.1%）l新雜質(zhì)總量所占比例（新雜質(zhì)總量所占比例（2.0%?） 峰序號峰序號溶劑峰溶劑峰對照藥對照藥峰峰/ /量量自制品自制品峰峰/ /量量峰性質(zhì)峰性質(zhì)新增雜質(zhì)新增雜質(zhì)總量總量10.20.20.2溶劑峰22.2/0.2%34.2/0.2%新增雜質(zhì)48.2/0.5%8.2/0.3%原有雜質(zhì)511.8/0.5%苯乙胺618.2/0.5%新增雜質(zhì)（苯乙醇）雜質(zhì)總量1.2%1.0%0.7%熱分析熱分析粉末衍射粉末衍射核磁核磁元素分析元素分析質(zhì)譜質(zhì)譜紫外紫外紅外紅外l斑馬魚斑馬魚毒性快速評價平臺，對雜質(zhì)的胚胚胎毒性、神經(jīng)毒性，心臟毒性胎毒性、神經(jīng)毒性，心臟毒性等進行評價。優(yōu)點：

19、優(yōu)點：雜質(zhì)用量少雜質(zhì)用量少無需知道雜質(zhì)結(jié)構(gòu)無需知道雜質(zhì)結(jié)構(gòu)實驗周期短實驗周期短（34天一個周期）天一個周期）藥物耳毒性檢測藥物耳毒性檢測利用一種特殊染料對斑馬魚幼體頭部耳蝸區(qū)神經(jīng)丘毛細胞的染色，利用一種特殊染料對斑馬魚幼體頭部耳蝸區(qū)神經(jīng)丘毛細胞的染色，檢測毛細胞的存活狀態(tài)，來判斷檢測物的耳毒性。檢測毛細胞的存活狀態(tài)，來判斷檢測物的耳毒性。下圖中紅色圈示耳蝸區(qū)域；給藥組中紅色箭頭示給藥后毛細胞減少，下圖中紅色圈示耳蝸區(qū)域；給藥組中紅色箭頭示給藥后毛細胞減少，黃色圈示給藥后黃色圈示給藥后1 1神經(jīng)丘消失。神經(jīng)丘消失。給藥后給藥后系統(tǒng)對照組系統(tǒng)對照組（正常幼體）（正常幼體）l建議表達方式：平行列表、

20、圖譜疊建議表達方式：平行列表、圖譜疊加加l要搞清的重點問題：要搞清的重點問題：l雜質(zhì)產(chǎn)生的途徑、屬性？雜質(zhì)產(chǎn)生的途徑、屬性？l雜質(zhì)產(chǎn)生需要的條件？雜質(zhì)產(chǎn)生需要的條件？峰序峰序號號溶劑溶劑峰峰未破壞未破壞酸堿酸堿空白空白酸破壞酸破壞堿破壞堿破壞峰性質(zhì)峰性質(zhì)10.2分鐘0.2分鐘0.2分鐘0.2分鐘0.2分鐘溶劑峰20.5分鐘0.5分鐘0.5分鐘試劑峰32.2/0.2%2.2/0.2%2.2/0.2%工藝雜質(zhì)48.2/0.3%8.2/11.8%8.2/0.3%工藝雜質(zhì)和/或酸降解雜質(zhì)511.8/0.5%11.8/1.5%11.8/1.9%工藝雜質(zhì)和/或酸堿降解雜質(zhì)618.2/0.5%堿降解雜質(zhì)雜質(zhì)

21、總量1.0%13.5%2.9%l強制降解條件的摸索控制強制降解條件的摸索控制 記錄記錄l雜質(zhì)增長雜質(zhì)增長10%20%最佳最佳 不一定所有不一定所有條件條件l各峰分離程度的考察比較各峰分離程度的考察比較l色譜系統(tǒng)的評價色譜系統(tǒng)的評價l以圖譜和數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)，針對以圖譜和數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)，針對實驗目的，作出相應的結(jié)論實驗目的，作出相應的結(jié)論！ 建議表達方式：列表建議表達方式：列表l要搞清的重點問題：要搞清的重點問題：l是否有漏檢的雜質(zhì)？是否有漏檢的雜質(zhì)？l是否有需要用校正因子計算的雜質(zhì)？是否有需要用校正因子計算的雜質(zhì)？l可接受的限度？（可接受的限度？（儀器誤差儀器誤差+響應因子響應因子）l個人觀點！個人觀點

22、！雜質(zhì)含量的計算雜質(zhì)含量的計算對照品對照品外標法外標法主成分自主成分自身對照法身對照法加校正因加校正因子的自身子的自身對照法對照法面積歸面積歸一化法一化法項目項目20052005年版年版20102010年版年版含標量含標量93.093.0107.0107.093.093.0107.0107.0鑒別鑒別2 2項項2+12+1項（項（+HPLC+HPLC）檢查檢查干燥失重干燥失重酸度酸度酸度酸度-對照品對照品測定測定隨機隨機誤差誤差儀器儀器誤差誤差制備制備精制精制標定標定校正因子校正因子 校正因子測定常校正因子測定常見問題見問題 權(quán)威性權(quán)威性 真實性真實性 準確性準確性原始記錄核查需要檢查的問題：

23、原始記錄核查需要檢查的問題：- - 質(zhì)量研究所用的對照品質(zhì)量研究所用的對照品/ /標準品是否標準品是否 具有合法來源？具有合法來源？- - 如果質(zhì)量研究所用如果質(zhì)量研究所用對照品對照品/ /標準品為標準品為 自制品，有否精制和標化記錄與標化自制品，有否精制和標化記錄與標化 結(jié)果？結(jié)果？ 權(quán)威性權(quán)威性 真實性真實性 準確性準確性- -發(fā)票、標簽、批號、分析報告單、鹽基發(fā)票、標簽、批號、分析報告單、鹽基/ /堿基、水分堿基、水分詳細精制方法與記錄、質(zhì)量檢詳細精制方法與記錄、質(zhì)量檢驗報告標定方法與結(jié)果驗報告標定方法與結(jié)果 詳細富集精制方法與記錄、質(zhì)詳細富集精制方法與記錄、質(zhì) 量檢驗量檢驗 報告、標定

24、方法與結(jié)果報告、標定方法與結(jié)果詳細合成精制方法與記錄、質(zhì)量詳細合成精制方法與記錄、質(zhì)量檢驗報告、標定方法與結(jié)果檢驗報告、標定方法與結(jié)果 粗品精制粗品精制富集精制富集精制 合成精制合成精制使用自制的對照品使用自制的對照品熱分析熱分析粉末衍射粉末衍射核磁核磁元素分析元素分析質(zhì)譜質(zhì)譜紫外紫外紅外紅外200820072006 200520042003 200220012000 數(shù)據(jù)標定：用正確的方法由至少數(shù)據(jù)標定：用正確的方法由至少3位實驗者，不同儀器進行不少位實驗者，不同儀器進行不少于于10個數(shù)據(jù)的測定個數(shù)據(jù)的測定/核對核對待標品質(zhì)量考察：證明不待標品質(zhì)量考察：證明不僅是僅是對的對的而且還是而且還是

25、好的好的 對數(shù)據(jù)進行數(shù)理統(tǒng)計處理對數(shù)據(jù)進行數(shù)理統(tǒng)計處理對照品的標定對照品的標定l標定者標定者 測定結(jié)果（測定結(jié)果（%） n 均值均值% RSDl 1. 98.82%，99.12%，99.18%，99.25%，99.17% 5 99.11% 0.17%l 2. 98.96%，99.04%，99.24%，98.98%，98.98% 5 99.04% 0.12%l 3. 99.12%，98.94%，99.04%，99.04%，99.18% 5 99.06% 0.09%l經(jīng)經(jīng)Corchan檢驗，三位標定者的方差沒有差異，檢驗，三位標定者的方差沒有差異，均來自同一正態(tài)分布。用均來自同一正態(tài)分布。用Dix

26、on法檢驗法檢驗15組數(shù)組數(shù)據(jù)中的最大值據(jù)中的最大值99.25%，最小值，最小值98.82% 均非離均非離群值。群值。l TSl置信區(qū)間置信區(qū)間 l n1/2l標定結(jié)果的置信區(qū)間為標定結(jié)果的置信區(qū)間為99.1599.01%，因此，因此，本批對照品的色譜純度總均值為本批對照品的色譜純度總均值為99.08%。l！考慮儀器臺間差與人員等單次檢驗的！考慮儀器臺間差與人員等單次檢驗的誤差誤差優(yōu)點優(yōu)點缺點缺點50%定位易定位易定量準定量準要求高要求高成本高成本高70%有條件時首選的方法有條件時首選的方法優(yōu)點優(yōu)點缺點缺點50%不定位不定位成本低成本低定量粗定量粗70%沒條件時首選的方法沒條件時首選的方法優(yōu)點

27、優(yōu)點缺點缺點50%不需不需定位定位成本低成本低定量粗定量粗70%不提倡使用的方法不提倡使用的方法影響多影響多 重復性差重復性差優(yōu)點優(yōu)點缺點缺點50%成本成本較低較低定量較定量較準確準確需標需標因子因子定位難定位難70%雜質(zhì)與主成分響應因子差異大（超過雜質(zhì)與主成分響應因子差異大（超過 ）且對照品不穩(wěn)定或昂貴時選用的方法且對照品不穩(wěn)定或昂貴時選用的方法校正因子校正因子響應因子響應因子使用與否使用與否加校正因子的主成分自身對照法加校正因子的主成分自身對照法雜質(zhì)雜質(zhì)對照品對照品混合混合對照對照品品臨時臨時降解降解相對保留時間相對保留時間+ +參考圖參考圖峰定位峰定位l溶劑的選擇無依據(jù)：溶劑的選擇無依據(jù)

28、：溶液穩(wěn)定性考察溶液穩(wěn)定性考察l- 溶解度高且穩(wěn)定溶解度高且穩(wěn)定l 8小時不需提示小時不需提示l 4小時提示臨用現(xiàn)配或立即進樣小時提示臨用現(xiàn)配或立即進樣l 2小時改換溶劑小時改換溶劑 - 無背景干擾或小無背景干擾或小 溶劑峰、倒峰溶劑峰、倒峰 - 低毒價廉低毒價廉l- 不規(guī)定不規(guī)定l（不需加溫且對溫度不敏感）（不需加溫且對溫度不敏感） - 25或或30 （不需加溫但對溫度敏感，需保持恒溫）（不需加溫但對溫度敏感，需保持恒溫） - 35 70 l（需加溫且對溫度敏感，需保持恒溫）（需加溫且對溫度敏感，需保持恒溫）l 50 以上要加預熱管以上要加預熱管l檢出雜質(zhì)的數(shù)與量檢出雜質(zhì)的數(shù)與量l干擾因素干

29、擾因素l操作的便捷性操作的便捷性 檢測波長的選擇檢測波長的選擇l色譜柱與流動相性質(zhì)不匹配色譜柱與流動相性質(zhì)不匹配l100%的水或的水或Buffer最好選水相柱（最好選水相柱（AQ柱柱 ）l普通普通C18柱流動相中用到離子對試劑，用后應柱流動相中用到離子對試劑，用后應好好沖好好沖l最好專用！最好專用！l因色譜柱填料性質(zhì)已與原來有所不同因色譜柱填料性質(zhì)已與原來有所不同l在該柱上所摸索的色譜條件，可能在其它同類在該柱上所摸索的色譜條件，可能在其它同類柱子上得不到重現(xiàn)！柱子上得不到重現(xiàn)！ l 雜質(zhì)控制雜質(zhì)控制微?？刂莆⒘？刂瓢踩园踩钥刂瓶刂谱⑸鋭┧玫脑o料應從來源及工注射劑所用的原輔料應從來源及

30、工藝等生產(chǎn)環(huán)節(jié)進行嚴格控制并應符藝等生產(chǎn)環(huán)節(jié)進行嚴格控制并應符合注射用的質(zhì)量要求。合注射用的質(zhì)量要求。標準標準增項增項雜質(zhì)譜的比較雜質(zhì)譜的比較供注射用原料質(zhì)控重點供注射用原料質(zhì)控重點應在制劑申報資料中體現(xiàn)！應在制劑申報資料中體現(xiàn)！ 結(jié)合藥品的制法和工藝特點，以及雜質(zhì)的特結(jié)合藥品的制法和工藝特點，以及雜質(zhì)的特殊性設(shè)立特色有針對性檢測項目，最大限度殊性設(shè)立特色有針對性檢測項目，最大限度解決安全隱患。解決安全隱患。 人尿制品增加乙肝表面抗原檢查：如尿激人尿制品增加乙肝表面抗原檢查：如尿激酶、尿促性素、絨促性素、烏司他丁等酶、尿促性素、絨促性素、烏司他丁等重組品種增加菌體蛋白殘留量、外源性重組品種增加

31、菌體蛋白殘留量、外源性DNADNA殘留量如重組人生長激素、重組人胰島素殘留量如重組人生長激素、重組人胰島素等。等。含不飽和脂肪酸的品種增加甲氧基苯胺值含不飽和脂肪酸的品種增加甲氧基苯胺值檢查：如多烯酸乙酯（檢查：如多烯酸乙酯（P P272272）等。）等。含有含有不飽和脂肪酸不飽和脂肪酸的藥物在生產(chǎn)和貯藏過的藥物在生產(chǎn)和貯藏過程中易被氧化，初級氧化產(chǎn)物一般不穩(wěn)定，程中易被氧化，初級氧化產(chǎn)物一般不穩(wěn)定，又可進一步生成又可進一步生成醛類醛類等化合物，而甲氧基等化合物，而甲氧基苯胺值（也稱苯胺值（也稱p-茴香胺值）就是茴香胺值）就是ISO推薦的推薦的一種對此類降解產(chǎn)物進行評價的手段，歐一種對此類降解

32、產(chǎn)物進行評價的手段，歐洲藥典附錄收載了此測定方法。藥物的甲洲藥典附錄收載了此測定方法。藥物的甲氧基苯胺值越高，說明其劣變程度越嚴重。氧基苯胺值越高，說明其劣變程度越嚴重。測定原理：測定原理：甲氧基苯胺甲氧基苯胺與與醛醛反應生成醇胺，反應生成醇胺，醇胺脫水生成的醇胺脫水生成的醛亞胺醛亞胺可采用紫外可采用紫外-可見分可見分光光度法在光光度法在350nm波長處測定。波長處測定。 注意：注意：甲氧基苯胺試劑為無色結(jié)晶，具有一定毒性，使用甲氧基苯胺試劑為無色結(jié)晶，具有一定毒性，使用時應避免接觸皮膚，一旦失誤，需用水沖洗時應避免接觸皮膚，一旦失誤，需用水沖洗1515分鐘分鐘以上。甲氧基苯胺的冰醋酸溶液不穩(wěn)

33、定，需當天配以上。甲氧基苯胺的冰醋酸溶液不穩(wěn)定，需當天配制使用。以異辛烷作空白做基線校正時，如果測得制使用。以異辛烷作空白做基線校正時，如果測得的甲氧基苯胺冰醋酸溶液的吸光度超過了，則需重的甲氧基苯胺冰醋酸溶液的吸光度超過了，則需重新配制試劑。新配制試劑。供試品溶液中加入的供試品溶液中加入的4-4-甲氧基苯胺冰醋酸溶液后甲氧基苯胺冰醋酸溶液后應注意避光，在應注意避光，在350nm350nm波長處的吸光度隨時間的延波長處的吸光度隨時間的延長緩慢增加，需準確放置長緩慢增加，需準確放置1010分鐘后測定，盡量減小分鐘后測定，盡量減小誤差。誤差。本試驗受水分影響較大，樣品及試劑中水分的存在本試驗受水分

34、影響較大，樣品及試劑中水分的存在會導致反應不完全，測定值偏低，當樣品中水分含會導致反應不完全，測定值偏低，當樣品中水分含量超過量超過0.1%0.1%時，可按時，可按10g10g樣品加樣品加1 12 g2 g無水硫酸鈉無水硫酸鈉的比例脫除水分后測定。另外，應取用新開啟包裝的比例脫除水分后測定。另外，應取用新開啟包裝的供試品。的供試品。增設(shè)的特色項目增設(shè)的特色項目-甲氧基苯胺值甲氧基苯胺值 2-2-乙基己酸乙基己酸l-內(nèi)酰胺類抗生素內(nèi)酰胺類抗生素對生產(chǎn)工藝過程中使用對生產(chǎn)工藝過程中使用2-2-乙基乙基己酸的原料，增加此項檢查，采用氣相色譜法測定；己酸的原料，增加此項檢查，采用氣相色譜法測定；方法增

35、訂為附錄方法增訂為附錄20102010年版藥典二部（附錄年版藥典二部（附錄 L L）；）； 如如: :頭孢地嗪鈉、頭孢呋辛鈉、頭孢孟多酯鈉、氨芐頭孢地嗪鈉、頭孢呋辛鈉、頭孢孟多酯鈉、氨芐西林鈉西林鈉等。等。2-2-乙基己酸乙基己酸 勘誤：勘誤：l-內(nèi)酰胺類抗生素內(nèi)酰胺類抗生素對生產(chǎn)工藝過程中使用對生產(chǎn)工藝過程中使用2-2-乙基乙基己酸的原料，增加此項檢查，采用氣相色譜法測定；己酸的原料，增加此項檢查，采用氣相色譜法測定；方法增訂為附錄方法增訂為附錄20102010年版藥典二部（附錄年版藥典二部（附錄 L L）；）； 如如: :頭孢地嗪鈉、頭孢呋辛鈉、頭孢孟多酯鈉、氨芐頭孢地嗪鈉、頭孢呋辛鈉、頭

36、孢孟多酯鈉、氨芐西林鈉西林鈉等。等?？闭`：勘誤： 目前中國不僅接受了目前中國不僅接受了ICHICH對化學藥品中殘留溶劑控對化學藥品中殘留溶劑控制的理念，而且結(jié)合中國國情，建立了具有中國制的理念，而且結(jié)合中國國情，建立了具有中國特色的殘留溶劑檢查方法。特色的殘留溶劑檢查方法。中國藥典中國藥典20052005版中，對殘留溶劑的分類及限度標準已版中，對殘留溶劑的分類及限度標準已經(jīng)與經(jīng)與ICHICH的要求完全一致，但僅在附錄中作為原則性統(tǒng)一要的要求完全一致，但僅在附錄中作為原則性統(tǒng)一要求。求。 中國藥典中國藥典20102010版中，原料藥要求在各論項下根據(jù)其生版中，原料藥要求在各論項下根據(jù)其生產(chǎn)工藝制

37、定殘留溶劑檢查方法產(chǎn)工藝制定殘留溶劑檢查方法抗生素原料藥幾乎所有品種均在各論項下增訂了詳細的殘抗生素原料藥幾乎所有品種均在各論項下增訂了詳細的殘留溶劑檢查方法留溶劑檢查方法p 從附錄走向各論從附錄走向各論殘留溶劑殘留溶劑 如：頭孢泊肟酯如：頭孢泊肟酯 殘留溶劑殘留溶劑 照殘留溶劑測定法（附錄照殘留溶劑測定法（附錄 P P）測定。）測定。 甲醇、乙腈、丙酮、二氯甲烷、異丙醇、丁酮、乙酸乙甲醇、乙腈、丙酮、二氯甲烷、異丙醇、丁酮、乙酸乙酯、四氫呋喃、乙酸丁酯、酯、四氫呋喃、乙酸丁酯、1,2-1,2-二氯乙烷、乙酸異丙酯、二氯乙烷、乙酸異丙酯、苯、四氯化碳、環(huán)己烷、二氧六環(huán)、甲基異丁基酮、吡啶、苯、

38、四氯化碳、環(huán)己烷、二氧六環(huán)、甲基異丁基酮、吡啶、甲苯甲苯 色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗 略略 內(nèi)標溶液的制備內(nèi)標溶液的制備 取正丙醇適量，用二甲基亞砜稀釋制成每取正丙醇適量，用二甲基亞砜稀釋制成每1ml1ml中約含中約含200g200g的溶液，作為內(nèi)標溶液。的溶液，作為內(nèi)標溶液。殘留溶劑殘留溶劑 檢測方法選擇：檢測方法選擇：l直接進樣？頂空進樣？等溫？程序升溫？限度直接進樣？頂空進樣？等溫？程序升溫？限度比較？對照品法？標準加入法？內(nèi)標？外標？比較？對照品法？標準加入法？內(nèi)標？外標？l驗證項目確定：驗證項目確定：l回收試驗？最低定量限？最低檢測限？線性？回收試驗？最低定量限

39、？最低檢測限？線性？耐用性試驗？耐用性試驗？殘留溶劑方法建立、驗證與常見問題殘留溶劑方法建立、驗證與常見問題 檢測方法選擇：檢測方法選擇：l直接進樣？頂空進樣？等溫？限度比較？對照直接進樣？頂空進樣？等溫？限度比較？對照品法？標準加入法？內(nèi)標？外標？品法？標準加入法？內(nèi)標？外標？l驗證項目確定：驗證項目確定：l回收試驗？最低定量限？最低檢測限？線性？回收試驗？最低定量限？最低檢測限？線性？耐用性試驗？耐用性試驗？殘留溶劑方法建立、驗證與常見問題殘留溶劑方法建立、驗證與常見問題原始記錄較常發(fā)現(xiàn)的問題原始記錄較常發(fā)現(xiàn)的問題l連帶問題：連帶問題：按無水無溶劑計算按無水無溶劑計算殘留溶劑方法建立、驗證

40、與常見問題殘留溶劑方法建立、驗證與常見問題原料原料 制劑制劑 頭孢唑肟鈉頭孢唑肟鈉 注射用頭孢唑肟鈉注射用頭孢唑肟鈉 頭孢替唑鈉頭孢替唑鈉 注射用頭孢替唑鈉注射用頭孢替唑鈉 頭孢尼西鈉頭孢尼西鈉注射用頭孢尼西鈉注射用頭孢尼西鈉 頭孢噻吩鈉頭孢噻吩鈉 注射用頭孢噻吩鈉注射用頭孢噻吩鈉 磺芐西林鈉磺芐西林鈉 注射用磺芐西林鈉注射用磺芐西林鈉 阿洛西林鈉阿洛西林鈉 注射用阿洛西林鈉注射用阿洛西林鈉 美洛西林鈉美洛西林鈉 注射用美洛西林鈉注射用美洛西林鈉 氯唑西林鈉氯唑西林鈉 注射用氯唑西林鈉注射用氯唑西林鈉 苯唑西林鈉苯唑西林鈉 注射用苯唑西林鈉注射用苯唑西林鈉 普魯卡因青霉素普魯卡因青霉素 高聚物

41、高聚物凝膠色譜法（凝膠色譜法（20102010年版新增的年版新增的1919個標準）個標準）高聚物高聚物-高分子雜質(zhì)高分子雜質(zhì)-有關(guān)物質(zhì)有關(guān)物質(zhì)2010版：品種增加版：品種增加,方法多元化方法多元化 1、 自填柱和商品玻璃柱：填料常用葡聚糖凝膠自填柱和商品玻璃柱：填料常用葡聚糖凝膠G-10（Sephadex G 10）；短柱子的使用，減少分離時間）；短柱子的使用，減少分離時間 2、 商品凝膠柱商品凝膠柱TSK-GEL G2000SWXL ：頭孢地嗪（北：頭孢地嗪（北京所）京所） 3、ODS柱，聚合物柱，聚合物-氨芐西林鈉舒巴坦鈉（浙江所氨芐西林鈉舒巴坦鈉（浙江所) 4、柱切換（中檢所），實現(xiàn)凝膠

42、色譜與反相色譜的統(tǒng)、柱切換（中檢所），實現(xiàn)凝膠色譜與反相色譜的統(tǒng)一一Sephadex G-10系統(tǒng)系統(tǒng)TSK-Gel G2000swxl系統(tǒng)系統(tǒng) Sephadex G-10系統(tǒng)系統(tǒng)TSK-Gel G2000swxl系統(tǒng)系統(tǒng) 1 - 頭孢羥氨芐；2 - 高分子雜質(zhì)l頭孢他啶：頭孢他啶：l取本品取本品5 5份，每份，加份，每份，加1%1%碳酸鈉溶液（經(jīng)濾膜濾過）溶碳酸鈉溶液（經(jīng)濾膜濾過）溶解，依法檢查（附錄解，依法檢查（附錄 H H），應符合規(guī)定。），應符合規(guī)定。l頭孢地嗪鈉：頭孢地嗪鈉：l取本品取本品5 5份，每份，分別加微粒檢查用水溶解，依法檢份，每份，分別加微粒檢查用水溶解，依法檢查（附錄查

43、（附錄 H H），應符合規(guī)定。），應符合規(guī)定。l臨用前，也在自然光下目視檢查（避免陽臨用前，也在自然光下目視檢查（避免陽光直射），如有可見異物，不得使用。光直射），如有可見異物，不得使用。 l用于本試驗的供試品，必須按規(guī)定隨機抽用于本試驗的供試品，必須按規(guī)定隨機抽樣。樣。l方法改變：重復方法改變：重復3 3次，總時限為次，總時限為2020秒。供試秒。供試品裝量每支（瓶）在品裝量每支（瓶）在10ml10ml及及10ml10ml以下的，以下的，每次檢查可手持每次檢查可手持2 2支（瓶）。支（瓶）。l明顯可見異物明顯可見異物- -金屬屑、玻璃屑、長度或最金屬屑、玻璃屑、長度或最大粒徑超過大粒徑超過2

44、 2的纖維和塊狀物等的纖維和塊狀物等l微細可見異物微細可見異物- -如點狀物、如點狀物、2 2以下的短纖以下的短纖維和塊狀物等）維和塊狀物等） l增加乳狀液型注射液增加乳狀液型注射液 l有些品種如堿性藥物與玻璃容器久置起反應，有些品種如堿性藥物與玻璃容器久置起反應，產(chǎn)生白點、白塊和玻璃屑產(chǎn)生白點、白塊和玻璃屑l有些品種如甲硝唑等與重金屬發(fā)生反應產(chǎn)生有些品種如甲硝唑等與重金屬發(fā)生反應產(chǎn)生不溶物不溶物l有些品種如喹諾酮類藥物對金屬設(shè)備產(chǎn)生腐有些品種如喹諾酮類藥物對金屬設(shè)備產(chǎn)生腐蝕，易有金屬屑蝕，易有金屬屑l有些品種如胰島素等提取的生化大分子易產(chǎn)有些品種如胰島素等提取的生化大分子易產(chǎn)生蛋白沉淀生蛋白

45、沉淀l有些品種如頭孢噻肟鈉等成鹽不完全，溶解有些品種如頭孢噻肟鈉等成鹽不完全，溶解度太低，產(chǎn)生白點、白塊度太低，產(chǎn)生白點、白塊l控制生產(chǎn)環(huán)境和過程中的污染控制生產(chǎn)環(huán)境和過程中的污染- -外源異外源異物物l考察藥物與容器的兼容性考察藥物與容器的兼容性- -內(nèi)源異物內(nèi)源異物l考察活性成分的穩(wěn)定性以及與溶劑考察活性成分的穩(wěn)定性以及與溶劑/ /添添加物的穩(wěn)定性加物的穩(wěn)定性- -內(nèi)源異物內(nèi)源異物l藥品的質(zhì)量源于設(shè)計藥品的質(zhì)量源于設(shè)計l是什么？從哪里來？為什么去不掉？安是什么？從哪里來？為什么去不掉？安全性如何？限度多少合適？全性如何？限度多少合適？l頭孢他啶：頭孢他啶：l取本品取本品3 3份，加份，加1

46、%1%碳酸鈉溶液（經(jīng)濾膜濾過）溶解制成碳酸鈉溶液（經(jīng)濾膜濾過）溶解制成每每1ml1ml中含中含30mg30mg的溶液，依法檢查（附錄的溶液，依法檢查（附錄 C C），每），每1g1g樣品中含樣品中含10m10m以上的微粒不得過以上的微粒不得過60006000個，含個，含25m25m以以上的微粒不得過上的微粒不得過600600個。個。l頭孢曲松鈉：頭孢曲松鈉：l取本品取本品3 3份，加微粒檢查用水溶解并制成每份，加微粒檢查用水溶解并制成每1ml1ml中含中含50mg50mg的溶液，依法檢查（附錄的溶液，依法檢查（附錄 C C），每），每1g1g樣品中含樣品中含10m10m以上的微粒不得過以上的微

47、粒不得過60006000個，含個，含25m25m以上的微粒以上的微粒不得過不得過600600個。個。供注射用的原料藥增加不溶性微粒檢查以保供注射用的原料藥增加不溶性微粒檢查以保證制劑能符合注射劑的要求證制劑能符合注射劑的要求由于光阻法測定結(jié)果僅與一定濃度范圍內(nèi)樣由于光阻法測定結(jié)果僅與一定濃度范圍內(nèi)樣品溶液成正比，故標準給出了不溶性微粒檢品溶液成正比，故標準給出了不溶性微粒檢查供試品溶液濃度查供試品溶液濃度制劑最多有制劑最多有1111個規(guī)格，均按每個規(guī)格，均按每1g1g樣品中含樣品中含1010 m m以上的微粒不得過以上的微粒不得過60006000粒，含粒，含2525 m m以上以上微粒不得過微

48、粒不得過600600粒；粒； 強化不溶性微粒等項目控制強化不溶性微粒等項目控制供注射用原料不溶性微粒檢查供注射用原料不溶性微粒檢查l原始記錄問題原始記錄問題l不詳細不詳細l無趨勢無趨勢l缺方法摸索及分析缺方法摸索及分析l原始記錄建議：逐支、固定編號記原始記錄建議：逐支、固定編號記錄錄無菌檢查是藥物安全性風險控制的重要項目之一，無菌檢查是藥物安全性風險控制的重要項目之一，但具體檢查方法以前標準中均不給出，由檢驗者自但具體檢查方法以前標準中均不給出，由檢驗者自己摸索?？股仃栃跃x用不注意抗菌譜，存在試己摸索?？股仃栃跃x用不注意抗菌譜，存在試驗的有效性、一次成功率等問題驗的有效性、一次成功率等

49、問題對每個品種均要求經(jīng)過驗證，確定樣品使用的最適對每個品種均要求經(jīng)過驗證，確定樣品使用的最適宜方法（直接接種法？薄膜過濾法），最佳溶解方宜方法（直接接種法？薄膜過濾法），最佳溶解方式、最佳沖洗液、沖洗方式、敏感的陽性對照菌等式、最佳沖洗液、沖洗方式、敏感的陽性對照菌等操作關(guān)鍵因素，并將上述內(nèi)容按統(tǒng)一規(guī)范格式在質(zhì)操作關(guān)鍵因素，并將上述內(nèi)容按統(tǒng)一規(guī)范格式在質(zhì)量標準中單獨立項表述詳細。量標準中單獨立項表述詳細。供注射用原料無菌檢查供注射用原料無菌檢查l頭孢呋辛鈉：頭孢呋辛鈉：l取本品取本品3 3份，加份，加1%1%碳酸鈉溶液（經(jīng)濾膜濾過）溶解制成碳酸鈉溶液（經(jīng)濾膜濾過）溶解制成每每1ml1ml中含中

50、含30mg30mg的溶液，依法檢查（附錄的溶液，依法檢查（附錄 C C），每），每1g1g樣品中含樣品中含10m10m以上的微粒不得過以上的微粒不得過60006000個，含個，含25m25m以以上的微粒不得過上的微粒不得過600600個。個。l頭孢曲松鈉：頭孢曲松鈉：l取本品取本品3 3份，加微粒檢查用水溶解并制成每份，加微粒檢查用水溶解并制成每1ml1ml中含中含50mg50mg的溶液，依法檢查（附錄的溶液，依法檢查（附錄 C C），每），每1g1g樣品中含樣品中含10m10m以上的微粒不得過以上的微粒不得過60006000個，含個，含25m25m以上的微粒以上的微粒不得過不得過600600

51、個。個。氧氟沙星氯化鈉注射液：氧氟沙星氯化鈉注射液： 無菌無菌 取本品，經(jīng)薄膜過濾法處理，用取本品，經(jīng)薄膜過濾法處理，用0.1%無菌蛋無菌蛋白胨水溶液分次沖洗（每膜不少于白胨水溶液分次沖洗（每膜不少于500ml），每管培養(yǎng)），每管培養(yǎng)基中加入硫酸錳溶液基中加入硫酸錳溶液1ml，以大腸埃希菌為陽性對照菌，以大腸埃希菌為陽性對照菌，依法檢查（附錄依法檢查（附錄 H），應符合規(guī)定。），應符合規(guī)定。乙酰谷酰胺注射液：乙酰谷酰胺注射液： 無菌無菌 取本品，經(jīng)薄膜過濾法處理，用取本品，經(jīng)薄膜過濾法處理，用0.1%0.1%無菌蛋無菌蛋白胨水溶液分次沖洗（每膜不少于白胨水溶液分次沖洗（每膜不少于100ml10

52、0ml），以金黃色），以金黃色葡萄球菌為陽性對照菌，依法檢查（附錄葡萄球菌為陽性對照菌，依法檢查（附錄 H H），應），應符合規(guī)定符合規(guī)定。l純度要高、雜質(zhì)要少、生物純度要高、雜質(zhì)要少、生物負荷要負荷要低低l從源頭控制雜質(zhì)的數(shù)和量、染菌的數(shù)和量、從源頭控制雜質(zhì)的數(shù)和量、染菌的數(shù)和量、熱原或細菌內(nèi)毒素熱原或細菌內(nèi)毒素l重點品種為營養(yǎng)性、無抑菌性、制劑有注射劑重點品種為營養(yǎng)性、無抑菌性、制劑有注射劑型型l注射劑用原料注重數(shù)量注射劑用原料注重數(shù)量l口服原料也要限定菌屬種類（沙門氏菌）口服原料也要限定菌屬種類（沙門氏菌）原料藥微生物限度檢查原料藥微生物限度檢查l胰島素（制劑為注射劑）胰島素（制劑為注射劑）l取本品取本品0.2g,依法檢查（附錄依法檢查（附錄 J），每），每1g中含中含細菌數(shù)不得過細菌數(shù)不得過300個。個。l胰酶（制劑為口服制劑，來源于動物提?。┮让福ㄖ苿榭诜苿瑏碓从趧游锾崛。﹍取本品取本品,依法檢查（附錄依法檢查（附錄 J），每），每1g供試品中細菌數(shù)供試品中細菌數(shù)不得過不得過10000個，霉菌和酵母菌總數(shù)不得過個，霉菌和酵母菌總數(shù)不得過100個。并個。并不得檢出大腸埃希菌；每不得檢出大腸埃希菌；每10g供試品中不得檢出供試品中不得檢出沙