吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑治療晚期膽囊癌臨床對(duì)照研究

1、吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑治療晚期膽囊癌臨床對(duì)照研究         【摘要】  目的：觀察吉西他濱（GEM）聯(lián)合奧沙利鉑（OXA）組成的GEM0X方案治療晚期膽囊癌的有效性和安全性。方法：晚期膽囊癌33例隨機(jī)分成兩組，觀察組17例采用GEMOX方案，對(duì)照組16例采用FAP（氟尿嘧啶+阿霉素+順鉑）聯(lián)合化療，分別觀察和評(píng)價(jià)其療效和毒性。結(jié)果：觀察組部分緩解（PR）5例，無(wú)變化（SD）7例，進(jìn)展（PD）5例，有效率（CR+PR）為29.4；對(duì)照組PR 4例，SD 6例，PD 5例，有效率為25.0，兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)

2、學(xué)意義（P0.05）。觀察組與對(duì)照組/級(jí)中性粒細(xì)胞下降分別為3例（17.6%）、6例（37.5%），/級(jí)血小板下降分別為2例（11.8%）、1例（6.25%），/級(jí)惡心嘔吐分別為2例（11.8%）、7例（43.8%）。結(jié)論：吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑組成的GEMOX方案靜脈化療對(duì)于晚期膽囊癌的療效與FAP組相當(dāng)，但毒副反應(yīng)較輕，患者易于耐受。 【關(guān)鍵詞】  晚期膽囊癌；吉西他濱；奧沙利鉑；化學(xué)治療原發(fā)性膽囊癌的發(fā)病率在消化道腫瘤中占第5位，惡性程度高，癥狀不典型，發(fā)現(xiàn)時(shí)多為晚期1，手術(shù)切除率低，對(duì)放化療敏感性差，預(yù)后較差。我科自2004年6月2008年5月期間，將33例晚期膽囊癌患者隨機(jī)分

3、成兩組，分別予吉西他濱（GEM）聯(lián)合奧沙利鉑（OXA）方案和FAP（氟尿嘧啶+阿霉素+順鉑）方案進(jìn)行化療。   1   資料和方法   1.1   一般資料   33例中男14例，女19例；年齡3873歲，中位年齡56.6歲。按（UICC1997國(guó)際分期標(biāo)準(zhǔn)）全部病例均經(jīng)病理及影像學(xué)檢查確診為原發(fā)性膽囊癌期，預(yù)計(jì)生存時(shí)間3個(gè)月。其中初診即為原發(fā)性膽囊癌伴肝或腹腔轉(zhuǎn)移13例，術(shù)后復(fù)發(fā)肝或腹腔多發(fā)轉(zhuǎn)移20例，有可供評(píng)價(jià)的腫瘤病灶，Karnofsky評(píng)分60分，無(wú)化療禁忌證。33例患者隨機(jī)分成兩組，觀

4、察組17例，男8例，女9例；年齡3870歲，中位年齡55歲；對(duì)照組16例，男6例，女10例；年齡4073歲，中位年齡57歲，兩組性別、年齡、病程等指標(biāo)相似，經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理具有可比性（P0.05）。   1.2   治療方法   觀察組17例給予吉西他濱1000 mg/m2及奧沙利鉑85 mg/m2靜脈滴注，d1、d8。對(duì)照組16例給予阿霉素（ADM） 30 mg/m2靜推，d1；氟尿嘧啶（5-FU）500 mg/m2持續(xù)靜滴，d1d5；DDP 25 mg/m2靜滴，d1d3。每3周1個(gè)療程，每2個(gè)療程結(jié)束作療效評(píng)價(jià)，如療效評(píng)價(jià)為PD，則

5、終止化療。共化療26個(gè)療程?；熐俺Ｒ?guī)預(yù)防性應(yīng)用5-HT3受體拮抗劑止吐治療；如出現(xiàn)、度白細(xì)胞降低，給予粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）治療。   1.3   評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)   所有患者化療過(guò)程中均常規(guī)行血常規(guī)、肝腎功能、心電圖等檢查。療效評(píng)價(jià)，相應(yīng)進(jìn)行B超和螺旋CT等檢查?？陀^療效按照RECIST標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、無(wú)變化（SD）、和進(jìn)展（PD），以CR+PR為有效，有效者4周后再次檢查確認(rèn)。毒副反應(yīng)按照美國(guó)NCICTC標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)和判斷，分為0度。   1.4   統(tǒng)計(jì)

6、學(xué)方法   采用SPSS 11.0軟件作統(tǒng)計(jì)處理，計(jì)數(shù)資料采用2檢驗(yàn)，以P0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。   2   結(jié)   果   2.1   臨床療效   全組均完成化療，按照RECIST標(biāo)準(zhǔn)，兩組均無(wú)CR患者，觀察組獲得PR 5例，SD7例，PD 5例，有效率為29.4%；對(duì)照組PR 4例，SD6例，PD5例，有效率為25.0%，兩組有效率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P0.05）。   2.2   毒副反應(yīng) 

7、;  見(jiàn)表1。兩組常見(jiàn)的毒副反應(yīng)為骨髓毒性和消化道反應(yīng)，觀察組的毒副反應(yīng)較對(duì)照組輕。骨髓毒性以中性粒細(xì)胞和血小板下降為主，其中/級(jí)中性粒細(xì)胞下降分別為3例（17.6%）、6例（37.5%），/級(jí)血小板下降分別為2例（11.8%）、1例（6.25%）；消化道反應(yīng)中以惡心嘔吐多見(jiàn)，/級(jí)惡心嘔吐分別為2例（11.8%）、7例（43.8%）。觀察組出現(xiàn)全身皮疹，伴顯著瘙癢有3例（17.6%）。兩組均未見(jiàn)化療后明顯肝、腎、心功能損害，無(wú)1例因毒副反應(yīng)死亡。             3&

8、#160;  討   論   膽囊癌是膽道系統(tǒng)最常見(jiàn)的腫瘤，年發(fā)病率為（2.54.4）/10萬(wàn)，老年婦女是高發(fā)人群，病理組織學(xué)以腺癌為主，術(shù)后5 年生存率低于5%。非手術(shù)治療中藥物化療是治療膽囊癌患者的重要手段，常用的化療藥物主要有5-Fu、ADM、DDP、絲裂霉素（MMC）及亞硝脲類等。據(jù)Takada等研究資料表明，膽囊癌化療以5-Fu為主，聯(lián)合使用絲裂霉素和阿霉素有一定療效，腫瘤緩解率為10%38%，能延長(zhǎng)生存期5-7。國(guó)內(nèi)缺少化療方面大規(guī)模臨床研究，無(wú)標(biāo)準(zhǔn)方案可尋。有報(bào)道HELF方案（HCPT，VP-16，CF，5-FU）聯(lián)合干擾素治療晚

9、期膽囊癌有效率25%。吉西他濱是新一代抗代謝類的核苷類抗腫瘤藥物，主要通過(guò)干擾DNA的合成過(guò)程來(lái)阻止癌細(xì)胞的復(fù)制，使腫瘤生長(zhǎng)減慢或停止，由于其獨(dú)特的作用機(jī)制產(chǎn)生高效抗腫瘤活性，具有廣譜抗癌作用，臨床已證實(shí)吉西他濱對(duì)晚期轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌、胰腺癌、膀胱癌、卵巢癌、乳腺癌、小細(xì)胞肺癌、頭頸部腫瘤等有較高的有效率。由于膽囊和胰腺的外分泌腺有共同的胚胎起源，所以 Malik 和 Gallardo 等將其用于膽囊癌的治療，并取得了較好的效果10-11。奧沙利鉑是繼順鉑和卡鉑之后的第3代鉑類化合物，抑制DNA的作用強(qiáng)烈，且結(jié)合速度較順鉑和卡鉑快10倍以上，結(jié)合更牢固，細(xì)胞毒作用更強(qiáng)，而消化道毒性和腎毒性均

10、低于順鉑12。我們?cè)谑褂肎EM0X方案FAP方案和治療晚期膽囊癌時(shí)，其有效率分別為29.4%和25.0%，兩組之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。GEM0X方案未顯示取得更高的腫瘤緩解率，但在毒副反應(yīng)方面GEM0X組的消化道毒性及中性粒細(xì)胞減少明顯低于FAP組，患者易于耐受，安全性高，值得進(jìn)一步的研究和探索。【參考文獻(xiàn)】  1 劉艷華. 原發(fā)性膽囊癌22 例影像診斷及誤診分析J. 南通醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2002，22（1）：86-87.Ishii H， Furuse J， Yonemoto N， et al. Chemotherapy in the treatment of advanced gallb

11、ladder cancerJ. Oncology，2004，66（2）：138-142. 湯釗猷. 現(xiàn)代腫瘤學(xué)M. 2版. 上海：復(fù)旦大學(xué)出版社，2003：1128-1130.Rucket JC， Muller JM. Postoperatively detected gallbladder carcinoma：follow or reoperationJ. Zentralbl Chir， 2000， 125（12）：970-975.Takada T， Amano H， Yasuda H， et al. Is postoperative adjuvant chemotherapy useful

12、 for galbladder carcinoma a phase multicenter prospective randomized controlled trial in patients with resected pancreaticobiliary carcinomaJ. Cancer，2002，95（8）：1685-1695.Patt YZ， Hassan MM， Lozano RD， et al. Phase trial of cisplatin， interferon alpha-2b， doxorubicin， and 5-fluorouracil for biliary

13、tract cancerJ. Clin Cancer Res，2001， 7（11）：3375-3380.Puhalla H， Bareck E， Scheithauer W， et al. Therapy of gallbladder carcinoma: Experience of a central hospitalJ. Chirurg，2002，73（1）：50-56.梅靜峰. HELF方案聯(lián)合干擾素治療晚期膽囊癌的臨床研究J. 臨床腫瘤學(xué)雜志，2005，10（4）：408-410.Bidoli P， Stani SC， Mariani L， et al. Phase I study

14、of escalating doses of oxaliplatin in combination with fixed dose gemcitabine in patients with non-small cell lung cancerJ. Lung Cancer， 2004， 43（2）:203-208. 10 Malik IA， Aziz Z， Zaidi SH， et al. Gemcitabine and cisplatin is a highly effective combination chemotherapy in patients with advanced cancer of the gallbladderJ. Am J Clin Oncol， 2003，26（2）：174-177.11 Gallardo JO， Rubio B， Fodor M， et al. A phase study of gemc