藥物代謝動力學(xué)完整版

1、精選優(yōu)質(zhì)文檔-傾情為你奉上藥物代謝動力學(xué)完整版第二章 藥物體內(nèi)轉(zhuǎn)運腎臟排泄藥物及其代謝物涉及三個過程：腎小球的濾過、腎小管主動分泌、腎小管重吸收。一、藥物跨膜轉(zhuǎn)運的方式及特點1. 被動擴散特點：順濃度梯度轉(zhuǎn)運無選擇性，與藥物的油/水分配系數(shù)有關(guān)無飽和現(xiàn)象無競爭性抑制作用不需要能量2. 孔道轉(zhuǎn)運特點：主要為水和電解質(zhì)的轉(zhuǎn)運轉(zhuǎn)運速率與所處組織及膜的性質(zhì)有關(guān)3. 特殊轉(zhuǎn)運 包括：主動轉(zhuǎn)運、載體轉(zhuǎn)運、受體介導(dǎo)的轉(zhuǎn)運特點：逆濃度梯度轉(zhuǎn)運常需要能量有飽和現(xiàn)象有競爭性抑制作用有選擇性4. 其他轉(zhuǎn)運方式包括：易化擴散 類似于主動轉(zhuǎn)運，但不需要能量 胞飲 主要轉(zhuǎn)運大分子化合物二、影響藥物吸收的因素有哪些藥物和劑

2、型的影響胃排空時間的影響首過效應(yīng)腸上皮的外排疾病藥物相互作用三、研究藥物吸收的方法有哪些，各有何特點？1. 整體動物實驗法能夠很好地反映給藥后藥物的吸收過程，是目前最常用的研究藥物吸收的實驗方法。缺點：不能從細胞或分子水平上研究藥物的吸收機制；生物樣本中的藥物分析方法干擾較多，較難建立；由于試驗個體間的差異，導(dǎo)致試驗結(jié)果差異較大；整體動物或人體研究所需藥量較大，周期較長。2. 在體腸灌流法：本法能避免胃內(nèi)容物和消化道固有生理活動對結(jié)果的影響。3. 離體腸外翻法：該法可根據(jù)需要研究不同腸段的藥物吸收或分泌特性及其影響因素。4. Caco-2細胞模型法Caco-2細胞的結(jié)構(gòu)和生化作用都類似于人小腸

3、上皮細胞，并且含有與刷狀緣上皮細胞相關(guān)的酶系。優(yōu)點：Caco-2細胞易于培養(yǎng)且生命力強，細胞培養(yǎng)條件相對容易控制，能夠簡便、快速地獲得大量有價值的信息；Caco-2細胞來源是人結(jié)腸癌細胞，同源性好，可測定藥物的細胞攝取及跨細胞膜轉(zhuǎn)運；存在于正常小腸上皮中的各種轉(zhuǎn)運體、代謝酶等在Caco-2細胞中大都也有相同的表達，因此更接近藥物在人體內(nèi)吸收的實際環(huán)境，可用于測定藥物在細胞內(nèi)的代謝和轉(zhuǎn)運機制；可同時研究藥物對粘膜的毒性；試驗結(jié)果的重現(xiàn)性比在體法好。缺點：酶和轉(zhuǎn)運蛋白的表達不完整，此外來源，培養(yǎng)代數(shù)，培養(yǎng)時間對結(jié)果有影響；缺乏粘液層，需要時可與HT-29細胞共同培養(yǎng)。四、藥物血漿蛋白結(jié)合率常用測定

4、方法的原理及注意事項。1. 平衡透析法原理：利用與血漿蛋白結(jié)合的藥物不能通過半透膜這一原理，將蛋白置于一個隔室內(nèi)，用半透膜將它與另外一個隔室隔開，游離藥物可以自由從半透膜自由透過，而與血漿蛋白結(jié)合的藥物卻不能自由透過半透膜，待平衡后，半透膜兩側(cè)隔室的游離藥物濃度相等。注意事項：道南效應(yīng)：由于蛋白質(zhì)和藥物均帶電荷，膜兩側(cè)藥物濃度即使在透析達到平衡后也不會相等。采用高濃度的緩沖液或加中性鹽溶液可以最大限度地降低這種效應(yīng)。藥物在半透膜上有無保留：藥物與膜的吸附影響因素較多，結(jié)合程度取決于藥物的特點及膜的化學(xué)特性，當(dāng)結(jié)合程度很高時，就會對結(jié)果影響較大?？稍O(shè)立一個對照組，考察藥物與半透膜的吸附程度，如果

5、吸附嚴重，就應(yīng)該考慮換膜或者采用其他研究方法?？瞻赘蓴_：有時從透析膜上溶解下來的一些成分會影響藥物的測定，如用紫外或熒光法，因此在實驗之前應(yīng)該對膜進行預(yù)處理，盡可能去除空白干擾。膜完整性檢驗：透析結(jié)束后，要檢查透析外液中是否有蛋白溢出，即檢查半透膜的穩(wěn)定性，如有蛋白溢出，需換膜重復(fù)實驗。實驗通常需要較長時間才能達到平衡，故最好是在低溫環(huán)境下進行，以防蛋白質(zhì)被破壞。2. 超過濾法原理：通過藥物、藥物血漿蛋白結(jié)合物的分子量的差異而將兩者分開。與平衡透析法不同的是在血漿蛋白室一側(cè)施加壓力或超離心力，使游離藥物能夠快速地透過半透膜而進入另一個隔室，而結(jié)合型藥物仍然保留在半透膜上的隔室內(nèi)。注意事項：不同

6、型號的濾過膜對結(jié)合率測定結(jié)果的影響。不同的超濾時間對結(jié)合率的影響。不同壓力下超濾對結(jié)合率的影響。評價：優(yōu)點是快速，只要有足夠的濾液分析即可停止實驗，可用于不穩(wěn)定的藥物血漿蛋白結(jié)合率的測定。五、列舉多種多藥耐藥蛋白表達的部位、底物及抑制劑。（P-GP為重點）多藥耐藥性現(xiàn)象最早在腫瘤細胞中發(fā)現(xiàn)。對藥物敏感的腫瘤細胞長期用一種抗腫瘤藥物處理后，該細胞對藥物敏感性降低，產(chǎn)生耐藥性，同時對其他結(jié)構(gòu)類型的抗腫瘤藥物敏感性也降低。1. P-糖蛋白（P-GP）表達部位：在人中，P-GP主要表達于一些特殊組織如腸、腎、肝、腦血管內(nèi)皮、睪丸和胎盤等，成為血腦屏障、血-睪屏障和胎盤屏障的一部分。P-GP將毒物從細胞

7、排出胞外，保護相應(yīng)組織，免受毒物的危害。底物：鈣拮抗劑：維拉帕米抗癌藥：長春新堿、紫杉醇；HIV蛋白酶抑制劑：印地那韋類固醇類：地塞米松、氫化可的松免疫抑制劑：環(huán)孢素A抗生素類：紅霉素其它如嗎啡、地高辛。由于底物的廣泛性，表現(xiàn)出對多種藥物的交叉耐藥性。抑制劑：許多物質(zhì)可以抑制P-GP轉(zhuǎn)運底物。多數(shù)抑制劑如維拉帕米、環(huán)孢素A等本身也是P-GP 底物，屬于競爭性抑制劑。但也有些抑制劑是P-GP不良底物或不是P-GP底物。 2. 多藥耐藥相關(guān)蛋白 (MRP)有MRP1、MRP2、MRP3、MRP4和MRP5。最早是在產(chǎn)生多藥耐藥的肺腫瘤細胞中發(fā)現(xiàn)的，是多種腫瘤細胞耐藥的原因之一。在正常組織中也有MR

8、P1的表達，在肺和睪丸中表達量相對較高。MRP1是兩性有機陰離子轉(zhuǎn)運載體，也轉(zhuǎn)運脂溶性藥物或化合物，多數(shù)底物是葡萄糖醛酸結(jié)合或硫酸結(jié)合物。 3. 乳腺癌耐藥蛋白(BCRP)第三章 藥物的代謝研究藥物的生物轉(zhuǎn)化：即藥物的代謝，是藥物從體內(nèi)消除的主要方式之一。藥物進入體內(nèi)后部分藥物在體內(nèi)各種代謝酶的作用下進行生物轉(zhuǎn)化，再以原型和代謝物的形式隨糞便和尿液排出體外。一、藥物在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)化主要有兩個步驟相代謝反應(yīng)：藥物在相反應(yīng)中被氧化、還原或水解。相代謝酶有細胞色素P450酶、環(huán)氧化物水合酶、水解酶、黃素單加氧酶、醇和醛脫氫酶。相代謝反應(yīng)：藥物在相代謝反應(yīng)中與一些內(nèi)源性的物質(zhì)（如葡萄糖醛酸、甘氨酸、硫

9、酸等）結(jié)合或經(jīng)甲基化、乙?；懦鲶w外。催化相代謝反應(yīng)的酶有葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶、谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶、硫酸轉(zhuǎn)移酶、乙酰轉(zhuǎn)移酶、甲基轉(zhuǎn)移酶。二、藥物經(jīng)生物轉(zhuǎn)化后的活性變化1. 代謝物活性或毒性降低；2. 形成活性代謝物；3. 形成毒性代謝物；4. 前藥的代謝激活：有些藥物本身沒有藥理活性，需要在體內(nèi)經(jīng)代謝激活才能發(fā)揮作用。三、細胞色素P450酶生物學(xué)特性1. P450酶是一個多功能的酶系：可以在催化一種底物的同時產(chǎn)生幾種不同的代謝物；2. P450酶對底物的結(jié)構(gòu)特異性不強：可代謝各種類型化學(xué)結(jié)構(gòu)的底物；3. P450酶存在明顯的種屬、性別和年齡的差異；4. P450酶具有多型性，是一個超級大家族：5. P

10、450酶具有多態(tài)性：即同一屬的不同個體間某一P450酶的活性存在較大差異，可將個體按代謝速度快慢分為強代謝型EMs和弱代謝型PMs。其中CYP2D6和CYP2C19呈現(xiàn)出典型的多態(tài)性。6. P450酶具有可誘導(dǎo)和可抑制性。苯巴比妥可誘導(dǎo)，特非那定可抑制。四、人肝微粒體中參與藥物代謝的P450酶類型：CYP1A、CYP2C、CYP2D、CYP2E、CYP3ACYP450的特征反應(yīng)：CYP1A2：非那西丁；CYP2C8：紫杉醇；CYP2C9：雙氯芬酸五、影響藥物代謝的因素1. 代謝相互作用：參與藥物代謝的P450酶的一個重要的特性就是可以被誘導(dǎo)或抑制；2. 種屬差異性：不同種屬的P450同工酶的組

11、成是不同的，因此同一種藥物在不同種屬的動物和人體的代謝途徑和代謝產(chǎn)物可能是不同的；3. 年齡和性別的差異：藥物代謝的年齡差異主要在兒童和老年人中表現(xiàn)，這是因為機體的許多生理機能（如肝、腎功能等）與年齡有關(guān)；藥物代謝存在一定的性別差異，但這一差異沒有年齡差異那么顯著，且其在人體內(nèi)的代謝差異沒有動物顯著；4. 遺傳變異性：是造成藥物的體內(nèi)過程出現(xiàn)個體差異的主要原因之一；5. 病理狀態(tài)：肝臟是藥物的主要代謝器官，因此當(dāng)肝功能嚴重不足時，必然會對主要經(jīng)肝臟代謝轉(zhuǎn)化的藥物的代謝產(chǎn)生非常顯著的影響。第四章 經(jīng)典的房室模型理論一房室：指藥物在體內(nèi)迅速達到平衡，即藥物在全身各組織部位的轉(zhuǎn)運率是相同或者相似的，

12、此時把整個機體視為一個房室，稱為一房室模型。二房室：將機體分為兩個房室，即中央室和外周室。外周室：把血流不太豐富，藥物轉(zhuǎn)運速度較慢且難于灌注的組織（如脂肪，靜止?fàn)顟B(tài)的肌肉等）歸并成一個房室，稱為外周室。這些組織中的藥物與血液中的藥物需要經(jīng)過一段時間才能達到平衡。中央室：由一些血流比較豐富，膜通透性較好，藥物易于灌注的組織（如心肝腎肺等）組成，藥物往往首先進入這類組織，血液中藥物可以迅速與這些組織中的藥物達到平衡一、藥動學(xué)參數(shù)的生理及臨床意義1. 藥峰時間tmax和藥峰濃度cmax藥物經(jīng)血管外給藥后出現(xiàn)的血藥濃度最大值的時間和此時的濃度。用于制劑吸收速率的質(zhì)量評價。藥物吸收快，則峰濃度高，達峰時

13、間短。2. 表觀分布容積Vd是指藥物在體內(nèi)達到動態(tài)平衡時，體內(nèi)藥量與血藥濃度相互關(guān)系的一個比例常數(shù)，其本身不代表真實的容積，主要反映藥物在體內(nèi)分布廣窄的程度。對于單室模型，有Vd=X/c。藥物的分布容積大小取決于其脂溶性、膜通透性、組織分配系數(shù)及與血漿蛋白等生物物質(zhì)結(jié)合率等因素。根據(jù)藥物的分布容積可粗略地推測其在體內(nèi)的大致分布情況。如一個藥物Vd的為3-5L左右，則該藥物可能主要分布與血液并與血漿蛋白大量結(jié)合，如雙香豆素和苯妥英鈉；如一個藥物的Vd為10-20L左右，則說明該藥物主要分布于血漿和細胞外液，這類藥物不易通過細胞膜，因而無法進入細胞內(nèi)液，如溴化物和碘化物；如一個藥物的分布容積為40

14、L，則這個藥物可以分布于血漿和細胞內(nèi)液、細胞外液，表明其在體內(nèi)分布較廣，如安替比林；有些藥物的Vd非常大，可以達到100L以上，這一體積遠遠超過體液總?cè)莘e，在體內(nèi)往往有特異性的組織分布，如硫噴妥鈉具有較高的脂溶性，可大量分布于脂肪組織。3. 消除半衰期：血藥濃度下降一半所需的時間。按一級消除的藥物則有t1/2=0.693/k4. 血藥濃度-時間曲線下面積AUC是評價藥物吸收程度的重要指標(biāo)。5. 生物利用度F 參見第七章6. 清除率CL =k·Vd 是指在單位時間內(nèi)，從體內(nèi)消除的藥物的表觀分布容積數(shù)。反應(yīng)藥物體內(nèi)消除的參數(shù)。二、一房室靜注及一房室靜脈滴注給藥參數(shù)及計算。一房室靜注：c=

15、c0e-kt lgc=lgc0-(k/2.303)t t1/2=0.693/k V=X0/c0 CL=kV AUC=c0/k=X0/kV動力學(xué)特征：血藥濃度以恒定的速率隨時間遞減；消除半衰期與初濃度c0無關(guān)；AUC與給藥劑量x0成正比。一房室靜脈滴注：是藥物以恒速靜脈滴注給藥的一種方式，血濃C隨時間的增加而增加，直到達到穩(wěn)態(tài)Css。dX/dt=K0-KX (K0為滴注速率，X為體內(nèi)藥量，K為一級消除速率常數(shù))動力學(xué)特征：血濃隨時間遞增，當(dāng)t時，e-kt0，血液濃度達到穩(wěn)態(tài)，Css=K0/kV 穩(wěn)態(tài)水平的高低取決于滴注速率， Css和k0成正比。到達穩(wěn)態(tài)所需時間取決于藥物的消除半衰期，而與k0無

16、關(guān)，當(dāng)t=3.32 t1/2時，c=0.9Css，當(dāng)t=6.64 t1/2時，c=0.99Css，即經(jīng)過6.64 t1/2時即可達到坪水平的99%。期望穩(wěn)態(tài)水平確定后，滴注速率即可確定：k0=CssVk三、一房室靜注多次給藥多劑量給藥：按一定的劑量、一定的給藥間隔經(jīng)多次重復(fù)給藥后才能使血藥濃度保持在一定的有效濃度范圍內(nèi)，從而達到預(yù)期療效。臨床上為達到期望的療效常常采用多劑量給藥以維持有效的血濃，按一級過程處置的藥物連續(xù)多次給藥后，血濃呈現(xiàn)有規(guī)律的波動。隨著給藥次數(shù)的增加，血藥濃度不斷遞增，但遞增的速度逐漸減慢，直至達到穩(wěn)態(tài)水平，此時若繼續(xù)給藥則血藥濃度在穩(wěn)態(tài)水平上下波動。穩(wěn)態(tài)“坪”濃度：參見第

17、六章 穩(wěn)態(tài)水平分數(shù)fss，即藥物達到穩(wěn)態(tài)水平的某一分數(shù)，計算公式如下：fss=cnc=1-e-nk=> e-nk=1-fss => -nk=2.303lg(1-fss) 。當(dāng)fss=90%時，nt=3.32t1/2，表示經(jīng)3.32 t1/2可達到90%穩(wěn)態(tài)水平；當(dāng)fss=99%時，n=6.64t1/2，表示經(jīng)6.64 t1/2可達到99%穩(wěn)態(tài)水平。上述的關(guān)系式表明：達到穩(wěn)態(tài)某一百分比所需的時間和藥物半衰期成正比，而與給藥次數(shù)和給藥間隔無關(guān)。負荷劑量：凡首次劑量即可使血藥濃度達到穩(wěn)態(tài)的劑量稱為負荷劑量。X0*=X0/(1-e-K)，若t=t1/2，則負荷劑量=2X0，即如按半衰期給藥

18、，則需首劑量加倍。積累系數(shù)R：經(jīng)重復(fù)多次給藥后，藥物在體內(nèi)有蓄積的現(xiàn)象，其累計程度定義為穩(wěn)態(tài)平均血藥濃度與第一次給藥的平均血藥濃度之比。第五章 非線性藥物動力學(xué)線性藥代動力學(xué)：目前臨床使用的藥物中，絕大多數(shù)藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運和消除速率常數(shù)呈現(xiàn)為劑量或濃度非依賴性，表現(xiàn)為血藥濃度或血藥濃度曲線下面積與劑量呈正比。 非線性藥代動力學(xué)：臨床上某些藥物存在非線性的吸收或分布（如抗壞血酸）；還有一些藥物以非線性的方式從體內(nèi)消除，過去發(fā)現(xiàn)有水楊酸、苯妥英鈉和乙醇等。這主要是由于酶促轉(zhuǎn)化時藥物代謝酶具有可飽和性，腎小管主動轉(zhuǎn)運時所需的載體也具有可飽和性，所以藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運和消除速率常數(shù)呈現(xiàn)為濃度依賴性，此時

19、藥物的消除呈現(xiàn)非一級過程，一些藥動學(xué)參數(shù)如藥物半衰期、清除率等不再為常數(shù)，AUC、Cmax等也不再與劑量成正比關(guān)系。非線性藥動學(xué)特征：高濃度時為零級過程；低濃度時為近似的一級過程；消除速率和半衰期不再為常數(shù)，而與初濃度c0有關(guān)；AUC與劑量不成比例。鑒別方法：lgc-t圖形觀察法：藥物靜注后，作lgc-t圖，若呈明顯的上凸曲線可考慮為非線性動力學(xué)，若為直線或下凹曲線則可初步判斷為線性動力學(xué)。面積法：對同一受試者給予不同的劑量，分別計算AUC值，若AUC與X0呈比例，說明為線性，否則為非線性。若AUC隨劑量增加較快，可考慮為非線性消除；若AUC隨劑量增加較慢，血管外給藥的情況下可考慮為吸收出現(xiàn)飽

20、和，即非線性吸收。近年來非線性藥物動力學(xué)的研究進展：最近發(fā)現(xiàn)了一些非線性消除的藥物，如抗胃酸藥奧美拉唑；其他因素引起的藥物非線性消除現(xiàn)象，如在作用機制上注意到藥物本身以外的因素如賦形劑或者主要代謝產(chǎn)物對肝藥酶的抑制作用而導(dǎo)致的非線性藥動學(xué)現(xiàn)象；新技術(shù)在非線性藥動學(xué)研究中的應(yīng)用，如采用穩(wěn)定同位素標(biāo)記等；藥物的非線性結(jié)合研究：除了吸收和代謝外，近年發(fā)現(xiàn)蛋白結(jié)合也可引起的非線性代謝。第六章 非房室模型的統(tǒng)計矩方法一、非房室模型統(tǒng)計矩方法的定義和內(nèi)容。非房室模型的統(tǒng)計矩方法以概率論和數(shù)理統(tǒng)計學(xué)中的統(tǒng)計矩方法為理論基礎(chǔ)，對數(shù)據(jù)進行解析，包括零階矩、一階矩和二階矩，體現(xiàn)平均值、標(biāo)準差等概念，反映了隨機變量

21、的數(shù)字特征。在藥動學(xué)中，零階矩為AUC，和給藥劑量成正比，是一個反映量的函數(shù)；一階矩為MRT，反映藥物分子在體內(nèi)的平均停留時間，是反映速度的函數(shù)；二階矩為VRT，反映藥物分子在體內(nèi)的平均停留時間的差異大小。二、非房室模型和房室模型的優(yōu)缺點比較。非房室模型優(yōu)點：限制性假設(shè)較少，只要求藥時曲線的尾端符合指數(shù)消除，這一點易被實驗證實；解決了不能用相同房室模型擬合全部實驗數(shù)據(jù)的問題。例如，有的實驗對象其數(shù)據(jù)符合一房室模型，另有部分對象數(shù)據(jù)符合二房室模型，很難比較各參數(shù)。而用非房室模型分析，不管指數(shù)項有多少，都可以比較各組參數(shù)，如AUC、MRT、Cl等。缺點：不能提供藥時曲線的細節(jié)，只能提供總體參數(shù)。房

22、室模型理論：將整個機體視為一個系統(tǒng)， 將藥物轉(zhuǎn)運速率相近的組織歸類為一個房室，機體是由若干個房室組成的一個完整的系統(tǒng)，稱之為房室模型。優(yōu)點：能提供血藥濃度時間曲線的細節(jié)及局部參數(shù)；缺點：經(jīng)典的房室模型是依據(jù)藥物在其中的轉(zhuǎn)運速度的差異而劃分的，所謂的房室并不代表任何的生理和解剖上的組織器官，因此房室模型具有相對性抽象性主觀隨意性等缺陷，只適合于描述在體內(nèi)屬于線性動力學(xué)特征的藥物在使用房室模型時應(yīng)注意其前提假設(shè)。三、相關(guān)參數(shù)的計算1. 各階統(tǒng)計矩AUC：零階矩，血藥濃度-時間曲線下面積，是反映吸收程度的量，和給藥劑量成正比；AUC0-=(ci+Ci+1)(ti-ti-1)/2+ct*/kMRT：一

23、階矩，反映藥物分子在體內(nèi)的平均停留時間，稱為平均駐留時間；MRT=AUMC/AUC AUMC=0t*tctdt + t*c*/k + c*/k2對于線性藥物動力學(xué)過程，符合指數(shù)函數(shù)衰減，其停留時間遵從“對數(shù)正態(tài)分布”。理論上，正態(tài)分布的積累曲線，平均值在樣本總體的50%處；對數(shù)正態(tài)分布的累計曲線的平均值則在63.2%處。靜注后MRT就表示消除給藥量63.2%所需要的時間，但是如果存在吸收項，MRT大于消除給藥量63.2%所需要的時間。MRT和半衰期的的關(guān)系：MRT為所有分子在體內(nèi)停留的平均時間，全局參數(shù)；半衰期為藥物消除一辦所需的時間，為局部參數(shù)。一般情況下，t1/2<MRT對于二房室以

24、上的模型，末端相的t1/2的增加可以大于MRT的增加，所以有可能MRT<二房室以上模型的末端相的t1/2。目前有看法用MRT代替半衰期，不可行。因為MRT是總體的參數(shù)，末端相半衰期是局部參數(shù)，不能替換。VRT：二階矩，反映藥物分子在體內(nèi)的平均停留時間的差異大小，是MRT的方差。為高階矩，誤差較大，結(jié)果難以肯定，應(yīng)用價值很小。1. 清除率靜脈給藥：CL=Div/AUC；血管外給藥：CL/F=D/AUC；靜脈滴注：CL=k0/css3. 穩(wěn)態(tài)表觀分布容積Vss 可在藥物單劑量靜注后通過CL與MRT的簡單相乘進行計算，即靜注給藥：Vss=CL*MRT4. 穩(wěn)態(tài)“坪”濃度當(dāng)藥物以某一劑量、以相等

25、的時間間隔多劑量給藥后，在穩(wěn)態(tài)時一個劑量間期內(nèi)血藥濃度-時間曲線下的面積等于單劑量給藥時藥-時曲線下的總面積。穩(wěn)態(tài)坪濃度=AUC/t 第七章 藥物制劑生物利用度即生物等效性評價生物利用度：藥物的活性成分從制劑中釋放吸收進入體循環(huán)的相對速度和程度（以AUC表示）。絕對生物利用度：F=(AUCext/AUCiv)×(Div/Dext)×100% 以靜脈給藥為標(biāo)準，比較兩種給藥途徑的吸收差異； 相對生物利用度：F=(AUCT/AUCR)×(DR/DT)×100% 以其他給藥途徑為標(biāo)準，比較兩種制劑的吸收差異。生物等效性：指藥學(xué)等效制劑或可替換藥物在相同實驗條件

26、下，服用相同劑量，其活性成分吸收程度和速度的差異，無統(tǒng)計學(xué)意義。一、藥學(xué)等效、生物等效和臨床等效之間的關(guān)系。藥學(xué)等效是指如果兩藥品含有相同量的同一活性成分，具有相同的劑型，符合同樣的或可比較的質(zhì)量標(biāo)準（具有相同的溶出等效），則可以認為他們是藥學(xué)等效的。生物等效是指在人體內(nèi)藥物的吸收速度和程度等效。臨床等效是指在臨床實驗中藥物的響應(yīng)，包括臨床療效和不良反應(yīng)等效。藥學(xué)等效制劑不一定意味著生物等效，因為輔料的不同或生產(chǎn)工藝差異可能會導(dǎo)致藥物溶出或吸收加快或減慢。生物等效用于替代臨床實驗，前提是藥物經(jīng)血液循環(huán)到達效應(yīng)部位。隨著溶出等效，生物的等效，臨床等效的順序，花費的金錢和時間增加，所得結(jié)論可靠性也

27、遞增。二、人體生物等效性試驗中對參比制劑和受試制劑的要求。對參比制劑的要求：進行絕對生物利用度研究時，選靜脈注射劑作為參比制劑；進行相對生物利用度研究時，首先考慮選擇國內(nèi)已上市的相同劑型的市場主導(dǎo)制劑或背仿制的制劑作為標(biāo)準參比制劑。只有在國外沒有相應(yīng)制劑時，才考慮用其他類型的制劑作為參比制劑。對受試制劑的要求：體外釋放度、穩(wěn)定性和含量合格；安全性符合要求；必須有主管部門的批文；受試制劑應(yīng)為中試放大產(chǎn)品，經(jīng)穩(wěn)定性檢查合格，報送生產(chǎn)的同批制劑。三、生物利用度及生物等效性試驗設(shè)計。1. 試驗方法的比較雙交叉實驗設(shè)計：是在同一受試者中不同時期服用受試制劑和標(biāo)準參比制劑。清洗期：交叉實驗設(shè)計中兩個周期的

28、間隔稱為清洗期，至少間隔藥物的79個清除半衰期。如果清洗期不夠長，第一輪服藥在血液中的殘留對第二輪產(chǎn)生干擾。存在不等性殘留效應(yīng)，第二輪數(shù)據(jù)就無效了。后遺效應(yīng)：在生物等效性試驗交叉設(shè)計中，由于清洗期不夠長，第一輪服藥在血液中的殘留對第二輪產(chǎn)生的干擾稱為后遺效應(yīng)。優(yōu)點：由于采用自身對照，能降低實驗個體間差異，凸顯實驗?zāi)康?。缺點：受試者順應(yīng)性低；數(shù)據(jù)丟失對數(shù)據(jù)處理麻煩；試驗周期延長；可能會有后遺效應(yīng)平行試驗設(shè)計：優(yōu)點：受試者順應(yīng)性相對較高；數(shù)據(jù)缺失處理方便；試驗周期短；沒有后遺效應(yīng)。缺點：試驗變異大。2. 取樣點的設(shè)計一個完整的血藥濃度-時間曲線應(yīng)包括吸收相、平衡相和消除相。一般在吸收相和平衡相各有

29、2-3個點，消除相內(nèi)有4-5個點，對于血藥濃度-時間曲線變化規(guī)律不明顯的制劑，如緩釋制劑、控釋制劑，取樣點應(yīng)相應(yīng)增加。整個采樣時間至少應(yīng)為3-5個半衰期，或采樣持續(xù)至峰濃度的1/10-1/20。3. 給藥方案和給藥劑量：給藥劑量一般與臨床劑量一致；受試制劑最好和參比制劑等劑量。四、生物等效性評價的統(tǒng)計學(xué)方法，如何判斷兩制劑生物等效。常用的統(tǒng)計學(xué)方法有方差分析、雙單側(cè)t檢驗法、(1-2)%置信區(qū)間法和Wilcoxon方法。1. AUC0t的等效性評價雙單側(cè)t檢驗：t1、t2>t1-均成立；90%置信區(qū)間在規(guī)定的80%-125%之間。2. cmax等效性評價雙單側(cè)t檢驗：t1、t2>t

30、1-均成立；90%置信區(qū)間在規(guī)定的70%-143%之間。3. tmax等效性評價：用Wilcoxon方法得到S>S。第八章 臨床藥物動力學(xué) 一、何謂臨床藥物動力學(xué)？其研究目的是什么？定義：臨床藥物動力學(xué)是藥物動力學(xué)原理在臨床治療中的應(yīng)用，具體的講是利用血藥濃度監(jiān)測數(shù)據(jù)對個體病人給藥劑量進行調(diào)整，使臨床用藥更加安全有效。這一工作有時也稱為治療藥物監(jiān)測（TDM）。研究目的：某種藥物的藥動學(xué)參數(shù)是在正常人體或一般病人得到的，但在臨床上由于每個病人的生理、病理情況有所不同，對藥物在體內(nèi)的ADME會產(chǎn)生一定影響。所以有可能藥品說明書上推薦的劑量對一部分人是適用的，但對一部分人來說，由于吸

31、收或代謝等方面的原因，血藥濃度達不到有效的濃度；而對于另一部分病人來說，由于藥物在體內(nèi)消除較慢，血藥濃度超過中毒濃度而出現(xiàn)毒副反應(yīng)。二、哪些類型的藥物需要進行血藥濃度檢測？通常適用于治療指數(shù)較窄的藥物。某些藥物的毒性較小，最小中毒濃度遠高于有效濃度，在臨床上應(yīng)用時通常采用較大的劑量，不需考慮毒性問題。而對一些毒性較大的藥物，且影響其吸收或消除的因素較多的情況下，則必須進行血藥濃度監(jiān)測和劑量調(diào)整。三、影響血藥濃度變化的因素有哪些？藥物：化學(xué)結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)、劑型因素等決定了藥物的吸收速度和吸收程度，也決定了其在體內(nèi)的分布和消除特征；患者：患者的種族、性別、年齡、身高、體重及病理因素、遺傳因素、營養(yǎng)

32、狀況等。四、試從藥物吸收、分布、代謝、排泄的角度分析老年人對藥物代謝能力的變化。吸收：胃液分泌機能下降，胃內(nèi)pH上升，消化道的運動性能降低，腸粘膜上皮細胞有減少趨勢；全身血液循環(huán)速度的減慢，消化道的血流量隨之下降。分布：人血漿蛋白的濃度值呈下降趨勢，藥物血漿蛋白結(jié)合率下降，游離藥物所占比例增大，藥物向組織分布的程度也會隨之增加，使藥物的分布容積增大。這種作用對本身血漿蛋白結(jié)合率比較高的藥物的影響會比較明顯；體內(nèi)脂肪所占比例也會上升。對油-水分配系數(shù)較小的藥物，分布容積會下降，而脂溶性藥物的分布容積會有所增加；年齡增加使大多數(shù)藥物消除速度變慢，老年人的體重呈減少趨勢，使單位體重的投藥量增加，在加

33、上人體內(nèi)水分所占比例也隨年齡增加而下降，所以大多數(shù)藥物在老年人組織中的濃度是增加的。代謝： P450酶的活性逐漸下降，使機體對藥物的代謝能力降低，藥物在體內(nèi)的半衰期延長。年齡增加對不同種類的肝P450酶活性的影響有所不同；年齡增加可能會導(dǎo)致藥物脫氫酶活性增加，結(jié)合酶活性降低。排泄：年齡增加會引起腎血流量的減少，導(dǎo)致腎小球濾過率降低，從而使腎消除減慢，藥物在機體的半衰期延長；腎小管對藥物分泌能力下降；血漿蛋白結(jié)合率隨年齡增加而下降，游離性藥物濃度增加會引起藥物腎小球濾過量增加，從而產(chǎn)生排泄加快的影響。五、肝、腎疾患對藥物代謝分別會產(chǎn)生哪些影響？肝功能不全：肝藥酶活性會有所降低，使藥物代謝速度變慢

34、，這與肝臟受損的程度有很大關(guān)系；肝功能不全時血漿蛋白的濃度降低，會導(dǎo)致游離藥物濃度的增加，此外肝病有時會引起膽管閉塞癥，對藥物的膽排泄會產(chǎn)生影響。腎功能不全時：大多數(shù)水溶性藥物可經(jīng)腎臟直接排出體外，腎功不全使這類藥物的半衰期延長。一些脂溶性藥物在肝臟經(jīng)I相代謝后水溶性增加，再通過腎臟排泄，由于某些代謝產(chǎn)物仍具有活性作用，腎功能不全時這樣的代謝物就會在體內(nèi)蓄積，并可能導(dǎo)致毒副作用。腎病病人的血漿蛋白濃度通常會有所降低，這對血漿蛋白結(jié)合率高的藥物的體內(nèi)過程會有較大影響，由于游離藥物所占比例增加，會促進藥物的代謝、排泄，并使藥物在體內(nèi)的分布容積增大。六、群體藥物動力學(xué)是將藥物動力學(xué)理論與統(tǒng)計模型結(jié)合

35、起來而提出的一種藥動學(xué)理論。群體藥物動力學(xué)可以將病人的個體特征與藥物動力學(xué)參數(shù)聯(lián)系起來，并作為病人臨床個體化給藥的依據(jù)。群體藥代動力學(xué)參數(shù)是在群體藥物動力學(xué)的研究中，所算出的一些基本的藥動學(xué)參數(shù)的平均值。七、試述腎衰病人給藥劑量調(diào)整的方法肌酐是肌肉在正常的能量代謝過程中所產(chǎn)生的一種代謝產(chǎn)物，它在體內(nèi)的清除過程主要在腎臟進行，近曲小管和遠曲小管基本不對它吸收和分泌，所以肌酐的清除率等于腎小球濾過率，其數(shù)值與藥物的腎消除速率常數(shù)成正比。k=aCLcr+knr 肌酐清除率的計算：CLcr=體重×(114-年齡）71Ccr (ccr為肌酐的血清濃度)1. 速率常數(shù)比較法：計算出病人消除速率k

36、后，可與正常人相比得出要調(diào)整的劑量。(X0)病人=k病人k正常(X0)正常2. Ritschel一點法病人給予一受試劑量X(試驗)后，經(jīng)時間t取血分別測定血藥濃度c*和肌酐濃度ccr。根據(jù)病人的肌酐濃度求出肌酐清除率，再進一步計算出病人的消除速率常數(shù)k。根據(jù)k計算該試驗劑量下的穩(wěn)態(tài)最小血藥濃度cminss(試驗)。根據(jù)希望的穩(wěn)態(tài)最小血藥濃度cminss(希望)計算出要調(diào)整的劑量X(調(diào))。X(調(diào))=cminss(希望)cminss(試驗)X(試驗)八、試述新藥I期臨床研究中人體藥物動力學(xué)試驗的設(shè)計要點。 應(yīng)由有經(jīng)驗的臨床藥理研究人員和有經(jīng)驗的醫(yī)師根據(jù)臨床前研究結(jié)果進行設(shè)計和試驗。1. 受試者：以

37、正常成年人進行試驗，試驗前和試驗后進行體格檢查，受試者最好男女相等；例數(shù)一般為10-30例。2. 受試劑量的確定：從小劑量到大劑量進行。參考動物的試驗劑量如ED50、LD50、慢毒劑量和藥代動力學(xué)參數(shù)共同討論預(yù)測劑量，然后以這個預(yù)測劑量的分數(shù)劑量（<1/10預(yù)測劑量）作為人體試驗的初試劑量，試驗前還必須確定試驗的最大劑量，一般等于臨床應(yīng)用該類藥物的最大劑量。根據(jù)藥物的安全范圍大小，根據(jù)需要，從起始劑量到最大劑量間分成幾個劑量級別，若達到最大劑量仍未出現(xiàn)毒性反應(yīng)即可終止試驗。如在劑量遞增過程中出現(xiàn)了某種不良反應(yīng)，雖未達到規(guī)定的最大劑量，也應(yīng)終止。同一受試者只能接受一個劑量試驗，不得參加劑量

38、遞增和累積試驗。3. 給藥途徑：按臨床推薦的給藥途徑。根據(jù)新藥的藥物動力學(xué)、藥效學(xué)性質(zhì)和用藥目的選擇給藥途徑，無論選擇何種給藥途徑，均須準備好搶救措施。4. 取血時間：包括藥物的吸收相、分布相、消除相等，可參考動物的藥物動力學(xué)試驗結(jié)果，也可根據(jù)預(yù)實驗數(shù)據(jù)進行設(shè)計。5. 血藥濃度測定：血藥濃度測定方法的建立和考核標(biāo)準同生物利用度實驗。6. 數(shù)據(jù)處理：藥物的消除動力學(xué)性質(zhì)，即屬于線性還是非線性動力學(xué)，一般以藥物的消除特征及AUC與劑量的關(guān)系進行判斷；模型判別，即判斷藥物體內(nèi)過程屬于何種房室模型；藥物的消除途徑，可通過尿藥排泄量得出尿排泄分數(shù)和腎清除率、肝清除率；主要藥物動力學(xué)參數(shù)，包括t1/2、c

39、max、tmax、Ka、K、V等。第九章 藥代動力學(xué)與藥效動力學(xué)結(jié)合模型藥代-藥效結(jié)合模型：是通過將傳統(tǒng)的藥動學(xué)和藥效學(xué)模型有機結(jié)合而成，用于揭示藥效學(xué)和藥動學(xué)之間內(nèi)在聯(lián)系的模型。一、藥物在體內(nèi)所產(chǎn)生作用的特點大多數(shù)藥物在體內(nèi)所產(chǎn)生的作用是直接和可逆的，這種作用類型的主要特點：1. 一旦藥物到達作用部位即可產(chǎn)生相應(yīng)的藥理效應(yīng)；2. 一旦藥物從作用部位消除，其所產(chǎn)生的相應(yīng)的藥理效應(yīng)也隨之消失；3. 藥物的作用強度與作用部位的藥量存在一定的量效關(guān)系。此外，所選擇的效應(yīng)指標(biāo)還應(yīng)具有可連續(xù)定量測定、對濃度相對敏感和可重復(fù)性等特點。二、血藥濃度-效應(yīng)曲線的類型及含義1. 血藥濃度-效應(yīng)的S形曲線形狀與體

40、外的量效曲線的形狀基本一致，給藥后每一時間點上的濃度和效應(yīng)都是嚴格的一一對應(yīng)關(guān)系，這表明效應(yīng)藥量的變化平行于血藥濃度的變化。2. 血藥濃度-效應(yīng)的逆時針滯后曲線某些藥物的血藥濃度-效應(yīng)的曲線呈現(xiàn)明顯的逆時針滯后環(huán)。給藥后每一時間點上的濃度和效應(yīng)不是嚴格的一一對應(yīng)關(guān)系，效應(yīng)的峰值明顯滯后于血藥濃度峰值，這表明效應(yīng)室不在血液室，因而出現(xiàn)效應(yīng)滯后與血藥濃度的現(xiàn)象。3. 血藥濃度-效應(yīng)的順時針曲線某些藥物的血藥濃度-效應(yīng)的曲線呈現(xiàn)明顯的順時針環(huán)，給藥后每一時間點上的濃度和效應(yīng)也不是嚴格的一一對應(yīng)關(guān)系，與血藥濃度上升期相比，下降期內(nèi)同樣的血藥濃度所對應(yīng)的效應(yīng)明顯減弱，這表明藥物在體內(nèi)可能出現(xiàn)了快速耐受性

41、。三、藥效學(xué)模型的類型及表述方程，藥效學(xué)參數(shù)的意義1. 線性模型如藥物的效應(yīng)與濃度之間呈直線關(guān)系，則可用線性模型來描述兩者之間的關(guān)系，其表達式為E=Sc+E0 E為效應(yīng)強度；S為直線斜率；E0為給藥前的基礎(chǔ)效應(yīng)。該模型能預(yù)報給藥前的基礎(chǔ)效應(yīng)，但不能預(yù)報藥物最大效應(yīng)。2. 對數(shù)線性模型是線性模型的另一種形式，其特征為藥物效應(yīng)強度與對數(shù)濃度或?qū)?shù)效應(yīng)強度與對數(shù)濃度之間呈直線關(guān)系： E=Slgc+I 或者lgE=Slgc+I。其中I為無生理意義的一種經(jīng)驗的常數(shù)，該模型能夠預(yù)報最大效應(yīng)的20%-80%之間的藥物效應(yīng)強度，但不能預(yù)報藥物的基礎(chǔ)效應(yīng)和最大效應(yīng)。3. Emax模型：E=EmaxCEC50+C

42、 該模型可預(yù)報最大效應(yīng)。適用于藥物效應(yīng)隨濃度呈拋物線遞增。4. Hill模型E=EmaxCsEC50s+Cs 式中s為影響曲線斜率的一種陡度參數(shù)，當(dāng)s=1時，簡化為Emax模型；當(dāng)s小于1時，曲線較為平坦；當(dāng)s大于1時，曲線變陡，且更趨向S形，同時最大效應(yīng)增大。四、PK-PD模型中效應(yīng)室的含義Sheiner在血藥濃度與效應(yīng)之間的關(guān)系時首次提出應(yīng)在原PK模型中增設(shè)一個效應(yīng)室，即把效應(yīng)室看成一個獨立的房室，而不是歸屬在哪一個房室中，效應(yīng)室與中央室按一級過程相連。五、藥效學(xué)參數(shù)Keo的意義為藥物從效應(yīng)室中的消除速率常數(shù)，單位為時間的倒數(shù)。用以反映藥物從效應(yīng)室中消除的速率。表示當(dāng)Keo時，無明顯的滯后現(xiàn)象；當(dāng)Keo時，在