腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)特點(diǎn)

1、腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)特點(diǎn)細(xì)胞生長(zhǎng)失控是腫瘤最基本的生物學(xué)行為,就這點(diǎn)而言,良性腫瘤與惡性腫瘤并無(wú)不同。但良性腫瘤失控的程度輕,在一定程度上還受機(jī)體或細(xì)胞本身的控制;惡性腫瘤則不然,其生長(zhǎng)呈現(xiàn)相對(duì)無(wú)限制性,晚期腫瘤患者出現(xiàn)嚴(yán)重的惡病質(zhì),全身營(yíng)養(yǎng)狀況極差,但腫瘤細(xì)胞照樣生長(zhǎng)不誤。可以這樣說(shuō),腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的失控是腫瘤一切惡性行為的生物學(xué)基礎(chǔ),因此研究腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)生物學(xué)在腫瘤防治中具有極其重要的意義。癌變是細(xì)胞發(fā)生多次遺傳性狀改變的過(guò)程,細(xì)胞癌變后,癌細(xì)胞分裂增殖產(chǎn)生的后代仍然是癌細(xì)胞,一個(gè)細(xì)胞從癌變后進(jìn)行克隆性增殖到形成一個(gè)腫瘤瘤體是相當(dāng)復(fù)雜的過(guò)程,受很多因素的影響。如果不考慮血供、腫瘤細(xì)胞丟失等因素,

2、從理論上推算,一個(gè)直徑10pm的腫瘤細(xì)胞需要分裂20次才能形成直徑1am的腫瘤實(shí)體,要形成直徑1ca的瘤體,需要分裂30次,分裂40次后可達(dá)到重1kg 的瘤體。一、血管形成對(duì)腫瘤生長(zhǎng)的影響除了腫瘤細(xì)胞本身的增殖動(dòng)力學(xué)外,腫瘤血供是影響腫瘤生長(zhǎng)最重要的因素。如果沒有腫瘤血管形成,腫瘤的直徑或厚度至多小會(huì)超過(guò)12mm。另外腫瘤血管形成也是腫瘤惡性行為如腫瘤轉(zhuǎn)移所必需的。腫瘤血管形成的機(jī)制非常復(fù)雜,目前認(rèn)為一系列的促進(jìn)血管生長(zhǎng)的因子參與其中,這些因子由腫瘤細(xì)胞本身產(chǎn)生或由浸潤(rùn)在腫瘤組織中的炎癥細(xì)胞(如巨噬細(xì)胞分泌。其中最重要是堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子和血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子(VEGF,其次由巨噬細(xì)胞分泌

3、的TNF 也起重要作用。近來(lái)研究發(fā)現(xiàn),腫瘤血管的形成是促進(jìn)和抑制腫瘤血管生長(zhǎng)的因子之間平衡失調(diào)的結(jié)果。抑制腫瘤血管生成的因子中以血小板反應(yīng)蛋白和血管抑素最引人注意。前者又受p53基因的調(diào)節(jié),p53基因如有丟失,腫瘤細(xì)胞會(huì)降低血小板反應(yīng)蛋白的產(chǎn)生,使平衡向血管生成傾斜。如前所述,血管形成不僅對(duì)腫瘤生長(zhǎng)是必要的,而且與腫瘤轉(zhuǎn)移關(guān)系密切,腫瘤內(nèi)新形成的血管有利于腫瘤細(xì)胞進(jìn)入血循環(huán)。有報(bào)道,乳腺癌內(nèi)微血管的密度與患者的預(yù)后有關(guān),血管密度高往往預(yù)示患者預(yù)后差。二、腫瘤進(jìn)展和異質(zhì)性對(duì)腫瘤生長(zhǎng)的影響臨床上經(jīng)常遇到有些腫瘤隨著時(shí)間的延長(zhǎng),其侵襲性更強(qiáng)、惡性程度更高,這種情況是腫瘤又一次質(zhì)變,不同于腫瘤細(xì)胞數(shù)目

4、增多、體積增大等量方面的改變。這種現(xiàn)象就是所謂的腫瘤進(jìn)展。腫瘤惡性程度增加(包括加速生長(zhǎng)、侵襲及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等行為的生物學(xué)基礎(chǔ)就是腫瘤內(nèi)部不斷出現(xiàn)具有不同表型的亞群,有的亞群有較快的生長(zhǎng)速度,有的具有更強(qiáng)的侵襲性,有的具有更高的轉(zhuǎn)移潛力,有的具有更弱的抗原性以逃避人體的免疫機(jī)制,有的亞群對(duì)激素和藥物的敏感性以及對(duì)生長(zhǎng)因子的依賴性都發(fā)生改變。由此可見,雖然多數(shù)腫瘤是單克隆(單中心起源的,但腫瘤到了能被臨床上發(fā)現(xiàn)時(shí),其后裔細(xì)胞已出現(xiàn)明顯的異質(zhì)性。癌變細(xì)胞由于其遺傳的不穩(wěn)定性,可由p53基因的丟失、先天或獲得的DNA修復(fù)酶基因的突變等原因,使該細(xì)胞在克隆性擴(kuò)增時(shí)很容易自發(fā)地產(chǎn)生突變。這些突變積累到一定程

5、度,就會(huì)獲得新的生物學(xué)特性,這種細(xì)胞增殖后即形成新的亞群。在腫瘤的隱伏期,癌變細(xì)胞已經(jīng)過(guò)多次分裂增殖,因此遠(yuǎn)在臨床發(fā)現(xiàn)以前,腫瘤細(xì)胞的異質(zhì)性就已經(jīng)開始形成。不同的腫瘤,突變亞群發(fā)生率不同,有些腫瘤如骨肉瘤,當(dāng)患者就診時(shí),其具有轉(zhuǎn)移潛力的亞群就已產(chǎn)生;而另一些腫瘤如混合唾腺瘤,其具有侵襲性的亞群很少產(chǎn)生,即使有也是到了晚期才出現(xiàn)。三、惡性腫瘤細(xì)胞的特性惡性腫瘤細(xì)胞表型被包含在“腫瘤性轉(zhuǎn)化”(neoplastic transformation的含義之中,“腫瘤性轉(zhuǎn)化”在許多方面與正常細(xì)胞不同。腫瘤性轉(zhuǎn)化特有的主要表型變化分述如下:(1對(duì)生長(zhǎng)控制反應(yīng)的喪失(loss of response to g

6、rowth controls:所有腫瘤細(xì)胞包括良性和惡性腫瘤細(xì)胞,其基本特性之一為增殖失控。腫瘤細(xì)胞好似寄生于宿主體內(nèi)的微生物,它不受宿主的神經(jīng)體液所控制,亦不受其周圍環(huán)境的影響,表現(xiàn)為所謂自主(autonomy性生長(zhǎng),即使宿主體內(nèi)多種組織細(xì)胞處于消耗性萎縮狀態(tài),腫瘤細(xì)胞也能攝取宿主體內(nèi)的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)而不斷增殖。這種自主性生長(zhǎng)的機(jī)制尚不十分清楚,一般認(rèn)為是由于腫瘤細(xì)胞質(zhì)膜的變化,如膜表面糖蛋白分子發(fā)生改變,從而使轉(zhuǎn)化細(xì)胞失去對(duì)神經(jīng)內(nèi)分泌的正常調(diào)節(jié)作用或逃避機(jī)體的免疫監(jiān)視作用。(2接觸抑制的喪失(loss of contact inhibition:當(dāng)體外培養(yǎng)時(shí),正常細(xì)胞在培養(yǎng)基的表面形成一單層細(xì)胞

7、群;當(dāng)它們相互接觸時(shí),細(xì)胞分裂和運(yùn)動(dòng)即行停止,這就是接觸制(contact inhibition。惡性腫瘤細(xì)胞則不同,即使相互接觸仍能無(wú)序地生長(zhǎng)、堆集,在培養(yǎng)基上形成多層細(xì)胞群。因此細(xì)胞與細(xì)胞間信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的調(diào)節(jié)作用喪失。以往對(duì)這種現(xiàn)象的解釋,認(rèn)為正常細(xì)胞相互接觸后產(chǎn)生一種所謂“抑素”的物質(zhì),但該物質(zhì)至今未能被提純。近年來(lái)有學(xué)者提出,腫瘤細(xì)胞除膜脂發(fā)生變化外,膜蛋白也有變化。某些正常細(xì)胞的增殖,不僅受其本身基因的調(diào)控,而且產(chǎn)生一種謂之大三轉(zhuǎn)化敏感蛋白。LETS蛋白是一種高分子量糖蛋白。實(shí)驗(yàn)證明,當(dāng)細(xì)胞發(fā)生接觸抑制時(shí),這種蛋白明顯增加,由此認(rèn)為它是一種“終止細(xì)胞增殖的信號(hào)”。腫瘤性表型最有意義的變化

8、之一就是細(xì)胞膜上蛋白含量減低甚至缺失,以致細(xì)胞喪失接觸抑制。(3生長(zhǎng)的錨著依賴性喪失:正常細(xì)胞必須依附于適宜的表面才能生長(zhǎng),懸浮在液體或半固體狀態(tài)中培養(yǎng)則難以很好地生長(zhǎng),此現(xiàn)象稱為生長(zhǎng)的錨著依賴性。轉(zhuǎn)化細(xì)胞失去的這一特點(diǎn),能混懸于液體或半固體(特別是軟瓊脂中生長(zhǎng),不再依賴于錨著。對(duì)轉(zhuǎn)化細(xì)胞的各種生長(zhǎng)特點(diǎn)逐一對(duì)比研究,發(fā)現(xiàn)許多特點(diǎn)均不與植人體內(nèi)的成瘤性相關(guān),唯獨(dú)錨著依賴性和轉(zhuǎn)化細(xì)胞的體內(nèi)成瘤性及轉(zhuǎn)移力相關(guān),因此它是據(jù)以判斷體內(nèi)成瘤性的可靠指征。(4細(xì)胞生長(zhǎng)的密度依賴性抑制作用降低(diminished densitydependent inhibition of cell growth:培養(yǎng)基中

9、的正常細(xì)胞增殖到一定密度后即停止生長(zhǎng),這種現(xiàn)象稱為細(xì)胞生長(zhǎng)的密度依賴抑制作用。細(xì)胞培養(yǎng)過(guò)程中有賴于培養(yǎng)基中血清所含的許多成分,諸如蛋白質(zhì),維生素、激素和礦物質(zhì)等,當(dāng)培養(yǎng)基中缺乏細(xì)胞生長(zhǎng)的必需成分,則培養(yǎng)基變成“密度抑制性”。腫瘤性轉(zhuǎn)化細(xì)胞一個(gè)顯著的特點(diǎn)是對(duì)血清成分的需求降低了,這樣便降低了細(xì)胞生長(zhǎng)的密度依賴抑制作用,表現(xiàn)在一定容積內(nèi)細(xì)胞生長(zhǎng)的飽和密度增加。(5惡性腫瘤細(xì)胞的“永生性”(immortality of malignant tumor cells:正常細(xì)胞在體外傳代培養(yǎng)中,分裂增殖到一定的次數(shù),比如連續(xù)傳代30-50次,終于到達(dá)一個(gè)臨界點(diǎn)(point of crisis,此時(shí)它們雖仍

10、保持存活力但停止增殖,可停滯于非增殖狀態(tài)一個(gè)較長(zhǎng)時(shí)間,這一現(xiàn)象稱為“增殖衰減”(proliferative senescence,于1965年由某人所描述。惡性腫瘤細(xì)胞則不同,細(xì)胞增殖衰減過(guò)程喪失,能不斷增殖。這種無(wú)限增殖能力,稱為“永生性”(immortality。實(shí)驗(yàn)所用不斷繁殖的細(xì)胞,謂之“細(xì)胞系”,如人們熟知的一種標(biāo)準(zhǔn)瘤細(xì)胞系腹水癌從1932年建立至今已保存了數(shù)十年之久,仍被廣泛用于實(shí)驗(yàn)研究。(6可移植性:正常細(xì)胞除纖維母細(xì)胞外,當(dāng)將其移植于異體后,由于宿主的排異反應(yīng),多不容易生存;而惡性轉(zhuǎn)化細(xì)胞被移植于宿主體內(nèi)可以不斷地生長(zhǎng)繁殖,形成移植瘤。自從某人首次將人結(jié)腸癌癌細(xì)胞在裸鼠(無(wú)胸腺小鼠移植成功,迄今大多數(shù)人惡性腫瘤均已在裸鼠建立了移植瘤。(7惡性腫瘤細(xì)胞表型的不可逆性(irreversibility of the malignant cell phenotype:現(xiàn)普遍認(rèn)為當(dāng)某種細(xì)胞一旦獲得惡性轉(zhuǎn)化表型,其過(guò)程即具有遺傳性及不