三合一清洗驗證方案

1、2006年新車間桿菌肽洗滌過濾干燥機清洗驗證方案2006年新車間桿菌肽洗滌過濾干燥機清洗驗證方案文件編號：三合一清洗AmB-PV-F1 目的通過清洗驗證，驗證桿菌肽洗滌過濾干燥機清洗操作的適用性及有效性，確認按照清洗操作規(guī)程操作，設備上的桿菌肽的殘留達到了規(guī)定的清潔限度要求，不會對下批或更換品種后的生產(chǎn)造成交叉污染。2 系統(tǒng)簡介2.1 設備簡圖排水廢乙醇或丙酮A物料B排氣氮氣純蒸汽乙醇丙酮濾器真空捕集器注射水電機平衡管真空管出料口取樣口C取樣閥氮氣閥排氣閥物料閥上清液抽取閥物料精濾器DMF三乙胺丙酮注射用水純蒸汽去三合一設備注：為取樣點2.2 概述：洗滌過濾干燥機是將桿菌肽結(jié)晶液進行最后精處理

2、的主要設備。結(jié)晶液壓入洗滌過濾干燥機進行過濾，收集濾液到廢乙醇貯罐。過濾完畢，氮氣吹凈液相，將攪拌槳下降至與濾餅剛好接觸，通過攪拌槳位置讀出濾餅厚度。并據(jù)此計算出工業(yè)乙醇、工業(yè)丙酮洗滌用量，按每次洗滌加量90140L工業(yè)乙醇、工業(yè)丙酮分次洗滌。洗滌液通過精濾器進入洗滌過濾干燥機。先用工業(yè)乙醇洗滌，再用工業(yè)丙酮洗滌，浸泡一定時間后將液相過濾至廢溶媒貯罐，用氮氣吹凈液相。每次洗滌前將攪拌槳慢下到最低位置，疏松并攪拌濾餅。在加洗滌液的同時，將攪拌槳上升至最高位置。最后用氮氣吹干60120分鐘。開洗滌過濾干燥機攪拌，確認攪拌轉(zhuǎn)速為最小值，將攪拌槳慢下至最低位置。打開平衡閥、真空閥，保持一定的真空度。打

3、開夾套熱水閥門，調(diào)節(jié)水溫在所需范圍內(nèi)，待洗滌過濾干燥機溫度（下部溫度計）升到40以上時，開始進行真空干燥。控制洗滌過濾干燥機溫度，干燥3637小時。本系統(tǒng)為溫州亞光機械制造有限公司生產(chǎn)的集過濾、洗滌、干燥為一體的三合一設備。該設備為不銹鋼制立式容器，由罐體裝置、攪拌裝置、軸端密封裝置、升降機構(gòu)、液壓裝置、罐底座（可拆卸）、加熱裝置、傳動裝置、過濾裝置、卸料裝置、取樣裝置、洗滌滅菌裝置、行程指示裝置、觸摸屏與手動操作控制裝置等部件組成。可在同一容器內(nèi)完成濾、洗滌、干燥全過程連續(xù)操作。設備在真空狀態(tài)下操作，實現(xiàn)固液分離；其內(nèi)側(cè)裝有兩個360°旋轉(zhuǎn)的噴淋球，使清洗液均勻分布于容器內(nèi)，通過升

4、降槳葉攪拌將濾餅和清洗液混合，使?jié){狀結(jié)晶及濾餅得到充分洗滌；濾餅被攪拌槳葉逐層刮松，均勻?qū)V餅加熱，同時用熱水對濕物料加熱，加速蒸發(fā)干燥。排氣口安裝有過濾精度為0.2µm的呼吸器，進罐溶媒經(jīng)過0.2m的過濾器。管路全部使用衛(wèi)生級不銹鋼管道連接，設計和安裝時避免了死角、盲端。桿菌肽在生產(chǎn)過程中容易附著在洗滌過濾干燥機的內(nèi)壁、攪拌槳等部位上。在批號結(jié)束時，需要將這些殘留在設備上的桿菌肽清洗干凈才能進行下一批的生產(chǎn)，以避免對下一批產(chǎn)品產(chǎn)生污染。兩性霉素B不易溶于水，所以采用人工擦拭與三乙胺的乙醇溶液浸泡的方法，用注射用水進行最后的沖洗。洗滌過濾干燥機每批清洗一次。3 范圍本驗證是對桿菌肽洗

5、滌過濾干燥機的清洗方法的驗證。4 可接受的標準4.1注射用水序號檢測項目名稱標 準1性狀無色澄明液體、無臭、無味2電導率1.1µs/cm3TOC500ppb4細菌內(nèi)毒素0.25EU/ml5微生物限度10CFU/100ml4.2清洗水樣序 號檢測項目名稱標 準1桿菌肽允許殘留濃度10ppm2乙醇允許殘留濃度10ppm3三乙胺允許殘留濃度10ppm4.3表面擦拭樣0.1%其中：3000g為試生產(chǎn)以來的最小投料量。5 驗證小組姓 名部 門職 責6 驗證方案6.1 儀器儀表檢測a） HPLC儀b） 氣相色譜儀6.2 清洗方法批號結(jié)束后，打開并卸下洗滌過濾干燥機底部濾板，1小時后操作人進入洗滌

6、過濾干燥機內(nèi)，用潔凈抹布擦拭內(nèi)壁、攪拌槳、波紋管、出料口等部位，直至目測無可見污物。擦拭完畢后上好濾板。拆洗真空捕集器。打開洗滌過濾干燥機注射用水閥及兩個清洗球閥，沖洗溶媒過濾器及洗滌過濾干燥機510分鐘。清洗過程中，開攪拌，打開洗滌過濾干燥機排水閥排水。清洗結(jié)束后，排干凈洗滌過濾干燥機中的水后關閉排水閥。檢查并確認結(jié)晶罐可以向洗滌過濾干燥機加三乙胺乙醇溶液。打開洗滌過濾干燥機進料閥，用氮氣將結(jié)晶罐內(nèi)三乙胺乙醇溶液壓到洗滌過濾干燥機中。溶液壓完后浸泡3060分鐘，浸泡時開著攪拌（攪拌槳處于最低位）。浸泡結(jié)束后，打開洗滌過濾干燥機排水閥，排干凈溶液。排干凈三乙胺乙醇溶液后從結(jié)晶罐向洗滌過濾干燥機

7、中壓注射用水，沖洗進料管道。打開洗滌過濾干燥機注射用水閥及兩個清洗球閥，沖洗溶媒過濾器及洗滌過濾干燥機1520分鐘。清洗過程中，開攪拌，打開洗滌過濾干燥機排水閥排水。清洗結(jié)束后，排干凈洗滌過濾干燥機中的水后關閉排水閥。6.3 取樣方法6.3.1清洗水樣在注射用水清洗過程中，取第5，10分鐘的清洗水樣各20ml；在清洗結(jié)束后，打開注射用水閥23分鐘，由罐底排水處取最終淋洗水樣20ml于潔凈取樣瓶中，標明名稱、編號及取樣日期。6.3.2 表面擦拭樣6.3.2.1清洗結(jié)束后，用DMSO潤濕棉簽，并將其靠在溶劑瓶上擠壓除去多余的DMSO，擦拭設備的指定部位A、B、C點（見設備簡圖）。6.3.2.2將棉

8、簽頭按在取樣表面上，用力使其稍彎曲，平穩(wěn)而緩慢地擦拭取樣表面。擦拭過程應覆蓋整個表面，翻轉(zhuǎn)棉簽，將棉簽的另一面也在取樣表面上擦拭，但與前次擦拭方向垂直（見下圖）。擦拭區(qū)域約為10cm×10cm，每擦拭一個區(qū)域，換一根棉簽。6.3.2.4擦拭完畢后將棉簽放入盛有5mlDMSO的試管中，加塞，標識次序。放置10min鐘使兩性霉素B溶出，擠干棉簽，用5mlDMSO潤洗三次，測定DMSO溶液中兩性霉素B的含量。6.3.2.5 制備對照樣品：按照6.3.2.2相關內(nèi)容，濕潤棉簽，將棉簽直接放入試管并加塞。6.3.2.6 在試管上標明名稱、位置、編號及取樣日期。6.3.3 取樣方法驗證6.3.3

9、.1 準備一塊500×500mm的不銹鋼板，平整即可。6.3.3.2 用鋼錐劃出400×400mm的區(qū)域，每擱100mm劃線，形成16個100×100mm的方塊。6.3.3.3 精密稱取0.0080g兩性霉素B，DMSO溶解后用乙醇定容至50ml。6.3.3.4 用微量移液器準確移取0.625ml上述溶液，分五次移至100×100mm的方塊中，使其均勻分布。6.3.3.5 根據(jù)實際轉(zhuǎn)移的溶液體積計算單位面積的兩性霉素B的含量（約1µg/cm2）。6.3.3.6 自然干燥或用電吹風溫和地吹干表面。6.3.3.7 按照6.3.2.2擦拭表面，每擦一

10、個方塊（100cm2）換一根擦拭棒，共擦6個方塊。6.3.3.8擦拭完成后，將棉簽放入盛有5mlDMSO的試管中，加塞。放置10min鐘使兩性霉素B溶出，擠干棉簽，用5mlDMSO潤洗三次，測定DMSO溶液中兩性霉素B的含量。6.3.3.9 計算回收率和回收率的RSD。6.3.3.10 可接受的標準取樣回收率大于70%，體現(xiàn)重現(xiàn)性多次取樣回收率的RSD小于20%。6.4 檢查方法6.4.1 污物目測人工擦拭后，檢查洗滌過濾干燥機罐壁、罐底、攪拌槳、波紋管及出料口處，無明顯的目測污物。6.4.2 HPLC法表面擦拭樣用HPLC法測定。6.4.2氣相色譜法清洗水樣用氣相色譜法測定。6.5 檢查頻率

11、全面檢查設備的清洗效果3次，連續(xù)檢查3批。7 驗證記錄8 數(shù)據(jù)分析對檢驗數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，記錄偏差及處理情況。9 偏差分析對驗證實施中出現(xiàn)的偏差及處理情況進行評價，確認偏差級別。10 驗證小結(jié)11 附錄回收率驗證記錄年 AmB-QX-01電子天平儀器型號: 儀器編號: 校驗有效期:1.0.016%兩性霉素B溶液的配制:兩性霉素B批號兩性霉素B用量g稱 量 人DMSO批號乙 醇 批 號配置體積ml配 置 日 期 月 日2.回收率驗證:微量移液器規(guī)格儀器編號擦 拭 時 間 月 日 :擦 拭 人取 樣 點123456取樣時間 月 日 : 月 日 : 月 日 :取 樣 人兩性霉素B含量(g/ml)回收率1.2.3.4.5.6.回收率的RSD洗滌過濾干燥機清洗檢查記錄年 AmB-QX-02上次生產(chǎn)產(chǎn)品批號 第 次驗證清洗步驟注射用水沖洗人工擦拭注射用水沖洗三乙胺的乙醇溶液注射用水沖洗開始清洗時間:結(jié)束清洗時間:清洗人污物目測檢查罐 壁罐 底攪拌槳波紋管出料口檢 查 人上次生產(chǎn)產(chǎn)品批號 第 次驗證清洗步驟注射用水沖洗人工擦拭注射用水沖洗三乙胺的乙醇溶液注射用水沖洗開始清洗時間:結(jié)束清洗時間:清洗人污物目測檢查罐 壁罐 底攪拌槳波紋管出料口檢 查 人上次生產(chǎn)產(chǎn)品批號 第 次驗證清洗步驟注射用水沖洗人工擦拭注射用水沖洗三乙胺的乙醇溶液注射用水沖洗開始清洗時間: