從PKPD談舒普深的給藥方案

1、從從PK/PD談舒普深的給藥方案談舒普深的給藥方案寧波大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院金海英一、背景介紹一、背景介紹CHINET耐藥監(jiān)測革蘭陰性菌菌種分布（2013） 細(xì)菌株數(shù) 細(xì)菌株數(shù)大腸埃希菌1679427.21其他嗜血桿菌1770.29克雷伯菌屬1212119.64拉烏爾菌屬1140.18不動(dòng)桿菌屬1012016.40多源菌屬750.12銅綠假單胞菌825713.38志賀菌屬770.12腸桿菌屬38166.18產(chǎn)堿桿菌520.08嗜麥芽窄食單胞菌24443.96奈瑟菌屬300.05變形桿菌屬18352.97羅爾斯頓菌屬280.05沙雷菌屬10591.71叢毛單胞菌250.04流感嗜血桿菌9681.57

2、普羅威登菌屬210.03沙門菌屬8771.42氣單胞菌屬210.03檸檬酸桿菌屬7891.28黃桿菌屬150.02伯克霍爾德菌屬7701.25金桿菌屬150.02其他假單胞菌5230.85博特菌屬60.01摩根菌屬2980.48其他910.15莫拉菌屬2910.47合計(jì)61709100.0 藥代動(dòng)力（藥代動(dòng)力（PKPK）學(xué)參數(shù)）學(xué)參數(shù) 生物利用度(F) 峰濃度(Cmax，Cpeak) 達(dá)峰時(shí)間(Tmax 或Tpeak) 表觀分布容積(Vd) 半衰期(T12) 清除率(CL) 消除速率常數(shù)(Ke) 血藥濃度時(shí)間曲線下面積(AUC)藥效學(xué)藥效學(xué)(PD)(PD)參數(shù)參數(shù) 體 外： 1.MIC/MBC

3、 2.殺菌曲線 3.聯(lián)合藥敏試驗(yàn) 4.PAE,PA SME,PALE體 內(nèi)： 1.ED50（動(dòng)物） 2.人體有效（率）體內(nèi)外綜合：血清殺菌滴度PK/PDPK/PD綜合參數(shù)綜合參數(shù)藥代動(dòng)力學(xué)藥代動(dòng)力學(xué)與藥效學(xué)關(guān)與藥效學(xué)關(guān)系圖系圖二、給藥頻次計(jì)算方法二、給藥頻次計(jì)算方法時(shí)間時(shí)間CmaxMICTMIC：時(shí)間依賴型：時(shí)間依賴型血藥濃度簡單示意圖血藥濃度簡單示意圖濃度濃度同樣的同樣的AUC下，如果下，如果MIC比較大比較大呢？呢？MIC TMIC：血藥濃度超過MIC的維持時(shí)間 TMIC%：血藥濃度超過MIC的時(shí)間與給藥間隔時(shí)間的比值TMIC給藥間隔給藥間隔TMIC給藥間隔給藥間隔MIC90時(shí)間時(shí)間濃度濃

4、度時(shí)間時(shí)間MIC濃度濃度TMICTime Above MIC Predicts Time Above MIC Predicts -lactam Efficacy-lactam Efficacy Bacteriostatic and bactericidal activity of -lactams depend on duration of time that free drug levels exceed MIC1 Carbapenems have shortest % time MIC requirement compared to penicillins and cephalospori

5、ns11. Drusano GL. Nat Rev Microbiol. 2004;2:289-300.% Time MICStatic (%)Bactericidal* (%)Cephalosporins35 - 4060 - 70Penicillins3050Carbapenems2040*3 log reduction in colony-forming units.MIC = minimum inhibitory concentration每天有24h X 60%=14.4，需要至少維持14h頭孢哌酮頭孢哌酮/舒巴坦對產(chǎn)舒巴坦對產(chǎn)ESBLs菌株菌株MIC分布分布PK/PD參數(shù)模擬（頭孢

6、哌酮參數(shù)模擬（頭孢哌酮2g）MIC90（64ug/ml)MIC（8ug/ml)MIC（32ug/ml） 不同的濃度直線和藥時(shí)曲線交叉，MIC=8時(shí)，維持時(shí)間約為7h,14.47=2次。結(jié)合前面一張幻燈，每天至少給藥2次，才能抑制50%。腸桿菌科頭孢哌酮的折點(diǎn)腸桿菌科頭孢哌酮的折點(diǎn) (MIC g/ml)紙片法： S：21 I：16-20 R:15微量肉湯法：S：16 I：32 R:64浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院頭孢哌酮頭孢哌酮/舒巴坦對產(chǎn)舒巴坦對產(chǎn)ESBLs菌株菌株MIC分布分布柱狀圖如果累計(jì)相加柱狀圖如果累計(jì)相加,60%產(chǎn)產(chǎn)ESBLs的腸桿菌科被抑制，的腸桿菌科被抑制，MIC需要到需要到16

7、2014年年1.112.31舒普深對鮑曼不動(dòng)舒普深對鮑曼不動(dòng)耐藥率（紙片法）耐藥率（紙片法）21mm(相當(dāng)于相當(dāng)于16ug/l)，柱狀圖如果累計(jì)相加，柱狀圖如果累計(jì)相加，累積抑菌率累積抑菌率70%PK/PDPK/PD參數(shù)模擬參數(shù)模擬（頭孢哌酮頭孢哌酮2g2g不同腎功能下的藥時(shí)曲線不同腎功能下的藥時(shí)曲線） TMICs 60%以上以上MIC（8ug/ml)MIC（32ug/ml)16ug/ml不到不到6小時(shí)小時(shí)由此得出：由此得出： MIC=16時(shí)，維持時(shí)間約為5-6h,14.45=3次。 每天至少給藥3次，才能抑制60%。 如果抑制80-90%呢？用用PK/PD參數(shù)確定細(xì)菌對藥物敏感限參數(shù)確定細(xì)菌

8、對藥物敏感限1. 涉及的參數(shù)：單次靜脈給藥某劑量時(shí)的Cmax ，T1/2 ， Time over MIC =40%2. 涉及的公式：一級(jí)動(dòng)力學(xué)過程有公式： A=A0（1/2）n3. 計(jì)算結(jié)果：q8h 給藥比q12h給藥的敏感限低 對于時(shí)間依賴的抗菌藥，適當(dāng)增加給藥次數(shù)或縮短給藥間隔（如果可能的話），有時(shí)可使處于中介的細(xì)菌變?yōu)槊舾?3藥效學(xué)藥效學(xué)/藥動(dòng)學(xué)（藥動(dòng)學(xué)（PK/PD）原則）原則頭孢哌酮頭孢哌酮-舒巴坦舒巴坦PK/PD參數(shù)參數(shù)不動(dòng)桿菌屬大腸埃希菌銅綠假單胞菌產(chǎn)氣腸桿菌TMIC90(%)頭孢哌酮-舒巴坦2g q8h和3克q12h在難治的革蘭陰性耐藥菌中TMIC90%均達(dá)到50以上嗜麥芽窄食單

9、胞菌陰溝腸桿菌頭孢哌酮頭孢哌酮-舒巴坦舒巴坦不同給藥間隔下療效比較不同給藥間隔下療效比較TMIC90(%)3gQ81.5 Q126gQ121.5gQ83gQ63gQ12舒普深推薦劑量3g Q8h，細(xì)菌清除率在中介時(shí)也可保證療效舒普深推薦劑量3g Q6h，細(xì)菌清除率在耐藥時(shí)也可取得療效二、給藥劑量的計(jì)算FDA最新版（最新版（2015年年3月）頭孢哌酮說明書月）頭孢哌酮說明書FDA頭孢哌酮說明書舒普深國內(nèi)說明書格蘭陰性目標(biāo)菌群：非產(chǎn)酶格蘭陰性目標(biāo)菌群：非產(chǎn)酶6小時(shí)后，血清濃度大約小時(shí)后，血清濃度大約8ug/ml霍普金斯抗菌指南（2015-2016）氨芐西林舒巴坦（0.5/0.25），3.0 q4h

10、 相當(dāng)于舒巴坦6g每日浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院CRAB治療治療- -含舒巴坦制劑含舒巴坦制劑 對不動(dòng)桿菌具有固有的抗菌活性對不動(dòng)桿菌具有固有的抗菌活性. . 根據(jù)體外藥敏實(shí)驗(yàn)結(jié)果選擇用藥根據(jù)體外藥敏實(shí)驗(yàn)結(jié)果選擇用藥. 降低感染死亡率降低感染死亡率. 國外報(bào)道對于嚴(yán)重感染者國外報(bào)道對于嚴(yán)重感染者,舒巴坦的推薦舒巴坦的推薦劑量為劑量為6g/d,甚至在甚至在12g/d時(shí)仍有較好的時(shí)仍有較好的安全性安全性,但在治療效果上與但在治療效果上與9g/d組并無統(tǒng)組并無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異計(jì)學(xué)差異.Clin Microbiol Rev 2008: 21: 538-582.Lancet In

11、fect Dis 2008: 8: 751-762.Scand J Infect Dis 2007: 39: 38-43.被抑抑制制不不動(dòng)動(dòng)桿桿菌菌累累計(jì)計(jì)%舒巴坦的濃度舒巴坦的濃度g/mlFASS RJ, et al. Antimicrobial agents and chemotherapy 1990; 34(11): 2256-2259.舒巴坦對不動(dòng)桿菌有內(nèi)源性抗菌活性舒巴坦對不動(dòng)桿菌有內(nèi)源性抗菌活性按照舒巴坦計(jì)算按照舒巴坦計(jì)算MIC分分布布醋酸鈣不動(dòng)桿菌對頭孢菌素的通透性比銅綠假單胞菌低2-7倍；碳青霉烯類、頭孢菌素類抗生素在其外膜脂質(zhì)中的擴(kuò)散速率僅為大腸埃希菌的1-3；鮑曼不動(dòng)桿菌極可能