心力衰竭生物標志物中國專家共識

1、心力衰竭生物標志物中國專家共識心力衰竭(以下簡稱"心衰")是所有心血管疾病的必然終點,心衰的早期診斷、療效評估對于患者的治療方案選情口預(yù)后有很大的意義.心衰涉及神經(jīng)內(nèi)分泌激素激活、心肌牽拉、心肌損傷、心臟基質(zhì)重構(gòu)、炎癥、氧化應(yīng)激及腎功能不全等病理生理學(xué)過程,其中每個方面均涉及相關(guān)生物標志物.早在20余年前,B型鈉尿肽(B-typenatriureticpeptides,BNP)已經(jīng)開始作為心衰診斷的標志物被廣泛應(yīng)用.近年來,一些新型生物標志物也開始應(yīng)用于心衰的診斷和療效監(jiān)測.本專家共識擬對目前已在臨床應(yīng)用的心衰生物標志物進行總結(jié),希望能夠為生物標志物的臨床應(yīng)用提供參考,為心

2、衰的預(yù)防、診斷和精準治療提供更多的依據(jù).為保持與現(xiàn)行臨床指南的一致性,本專家共識做出的推薦基于近年來各大醫(yī)學(xué)協(xié)會公布的基于循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的臨床指南或共識口一句,對于尚未經(jīng)過指南推薦但存在較高價值的議題,本共識也將列出作為參考.本專家共識證據(jù)推薦分為以下四個等級：I類推薦指經(jīng)過多項指南或共識推薦或多項大型研究證實存在可靠的檢驗價值的證據(jù)；Ha類推薦指經(jīng)過指南或共識推薦或多項研究證實存在一定的檢驗價值的證據(jù)；nb類推薦指研究證實存在一定的檢驗價值,但未得到指南或共識推薦的證據(jù)；田類推薦指指南或共識不推薦或大型研究未能證實其檢驗價值的證據(jù).既往指南或共識中對心衰標志物的臨床應(yīng)用和推薦等級見表10表1A

3、CC/AHA/HFSA2021年心衰指南對心衰生物標志物臨床應(yīng)用的推薦出院后預(yù)后na標志物臨床應(yīng)用推薦等級證據(jù)等級BNP/NTproBNP診斷IA住院期間預(yù)后IA預(yù)防naB指導(dǎo)治療nbTnl/TnT住院期間預(yù)后IAsST-2,Gal-3慢性心衰預(yù)后nbB注：BNP示B型鈉尿肽,NT-proBNP示N末端前體BNP,Tnl示肌鈣蛋白I,TnT示肌鈣蛋白T,sST-2示可溶由中瘤生成抑制因子2;Gal-3示半乳糖凝集素3;ACC示美國心臟病學(xué)院；AHA示美國心臟協(xié)會；HFSA示美國心衰學(xué)會一、常用心衰生物標志物的病理生理學(xué)作用生物標志物可以指導(dǎo)D衰的診斷、預(yù)后以及療效的監(jiān)測.臨床應(yīng)用的生物標志物應(yīng)

4、符合以下特點：可重復(fù)、準確地測量,生化結(jié)構(gòu)穩(wěn)定,測試時間短,價格合理,能夠在常規(guī)檢查的根底上提供額外的信息,可反映診斷、預(yù)后或指導(dǎo)治療,有較高的敏感度或特異度.本共識所討論的心衰生物標志物均符合以上特點,根據(jù)其病理生理學(xué)機制分類如下.(一)心肌損傷和心肌負荷標志物由于心輸出量下降,心衰患者可能出現(xiàn)氧供失衡,心臟前負荷的逐步增加會使氧供失衡進一步惡化,進而發(fā)生心肌缺血及心肌損傷.因此,心肌損傷標志物肌鈣蛋白T(troponinT,TnT)和肌鈣蛋白(troponinI,Tnl仔心衰的髓進展有很大相關(guān)性,兩者均為特異性的心肌肌鈣蛋白(cardiactroponin,cTn)0盡管很多心衰患者同時患

5、有冠/心病,但是,Tnl/TnT的動態(tài)變化仍然是心衰患者預(yù)后不良的重要表達,在無冠/心病的患者中,這些提示作用更為顯著乳然而,僅有6%10%的心衰患者會出現(xiàn)cTn陽性,具敏感度較低.高敏肌鈣蛋白(highsensitivecTn,hs-cTn)問世后,90%以上的患者都可以檢測到hs-cTn的表達,有效提升了cTn在心衰診療過程中的敏感度,使得hs-cTn能在更多的心衰患者中發(fā)揮評估作用.鈉尿肽(natriureticpeptides,NP)是反映心肌容量負荷最經(jīng)典的標志物,反映室壁壓力變化情況.心房鈉尿肽(atrialnatriureticpeptide,ANP)主要由心房肌細胞分泌,儲存在

6、心房顆粒中；不同于ANP,BNP由心室肌細胞分泌后即入血,因此更適合作為心衰的生物標志物.BNP前體形成后被水解為BNP和無活性的N末端前體BNP(N-terminalproBNP,NT-proBNP),BNP由血清中的鈉尿肽受體C和中性內(nèi)肽酶降解,NT-proBNP在肌肉、肝臟等組織器官中降解.BNP與NT-proBNP的應(yīng)用價值相當,但NT-proBNP的半衰期長于BNP(120min比20min),此外,NT-proBNP含量受腦啡肽酶抑制劑等藥物的影響更小,因此更適合心衰藥物治療期間,監(jiān)測療效.(二)炎癥介質(zhì)及心肌纖維化標志物組織損傷通常可以引發(fā)自身炎癥反響,炎癥反響的組分(包括促炎因

7、子、細胞黏附因子、趨化因子)能夠參與應(yīng)激反響和組織修復(fù)過程,但長期的慢性炎癥反響同樣導(dǎo)致心肌纖維化和心衰的進展.細胞外表受體可以被蛋白酶降解并分泌入血,與其他入血的炎癥因子一起可以作為心衰的潛在生物標志物.近些年來,這些生物標志物得到大量研究,已被證實與心衰病程顯著相關(guān)的標志物包括：C反響蛋白(Creactiveprotein,CRP)、腫瘤壞死因子a(tumornecrosisfactor-a,TNF-a)、白介素l(interleukin-lJL-1)、白介素6(interleukin-6,IL-6)等經(jīng)典炎癥因子冏.此外,一些新型的炎癥標志物同時能夠直接參與心肌纖維化W心肌重構(gòu)的病理生理

8、過程,也被證實能夠作為心衰生物標志物.生長分化因子15(growthdifferentiationfactor15,GDF-15)是一種跨膜蛋白,能夠作為細胞損傷和炎癥反響的標志物；腫瘤生成抑制因子2(suppressionoftumorigenicity2,ST2)是IL-1家族中的一員,膜結(jié)合ST2與IL-33的結(jié)合能夠發(fā)揮抗心肌肥厚和抗纖維化作用,而可溶性ST2(solubleST2,sST2)那么發(fā)揮相反作用;半孚廉凝集素3(glactin-3,Gal-3)能夠激活巨噬細胞和促進纖維增殖口乩這些新型的標志物均與心衰病程有顯著相關(guān)性.(三)心肌重構(gòu)標志物心肌重構(gòu)表現(xiàn)為心臟的大小、形狀和收

9、縮力隨著心衰病程逐步改變的過程,是心衰病程中最主要的解剖學(xué)特點.在組織學(xué)方面,心肌重構(gòu)涉及心肌細胞的肥大、凋亡和心臟間質(zhì)細胞的增殖,后者還會引起心肌細胞外間質(zhì)(如膠原纖維)的堆積.因此,心肌重構(gòu)可以通過檢測分泌到血液中的細胞外間質(zhì)的表達量和活性來反映,這些分泌物包括膠原的代謝產(chǎn)物和影響基質(zhì)代謝的基質(zhì)金屬蛋白酶(matrixmetalloproteinprotein,MMP)及其抑制劑.近年來,MMP在評估心肌重構(gòu)中的應(yīng)用得到了廣泛研究,MMP及其抑制劑的水平以及二者之間的比值被認為與心肌重構(gòu)的進程存在較大的相關(guān)性,對心衰患者的預(yù)后有一定的指導(dǎo)價值.(四)神經(jīng)內(nèi)分泌激素系統(tǒng)性的神經(jīng)內(nèi)分泌激活是心

10、衰發(fā)病過程中的重要病理生理機制.心功能不全發(fā)生時,腎素-血管緊張素-醛固酶系統(tǒng)(renin-angiotensin-aldosteronesystem,RAAS)和交感神經(jīng)系統(tǒng)相繼激活,其引起的血管收縮和水鈉潴留在短期內(nèi)可以提升心輸出量,但其持續(xù)升高會導(dǎo)致心臟負荷增加和心肌重構(gòu),導(dǎo)致心功能惡化心衰進展.血清中神經(jīng)內(nèi)分泌激素的含量能夠反映心衰患者病情的嚴重程度,能夠作為心衰的生物標志物.無論是否存在病癥,心衰患者血清中去甲腎上腺素和醛固酶的含量均顯著增加口21,并隨著病情的進展進一步升高口叫然而,神經(jīng)內(nèi)分泌激素的測量存在一定難度,客觀上限制了其作為心衰生物標志物的臨床應(yīng)用.(五)其他標志物微小R

11、NA和其他非編碼RNA在心衰的調(diào)節(jié)過程中也發(fā)揮重要作用,在血清中較為穩(wěn)定口用,也可以作為心衰的生物標志物.二、心衰生物標志物在臨床中的應(yīng)用(一)預(yù)測心衰的發(fā)生心衰的發(fā)病率與年齡呈正相關(guān),50歲以下人口心衰的發(fā)病率1%,80歲以上人口可高達30%.心衰的根底疾病異質(zhì)性很高,因此,心衰的發(fā)生很難預(yù)測.過相十年來,一些研究對心衰預(yù)測的標志物進行探討,結(jié)果說明,一些生物標志物在單獨使用或聯(lián)合使用時可以預(yù)測心衰的發(fā)生,但是,對于射血分數(shù)下降的心衰(heartfailurewithreducedejectionfraction,HFrEF)和射血分數(shù)保存的心衰(heartfailurewithpreser

12、vedejectionfraction,HFpEF),其區(qū)分水平有限.1 .心臟負荷標志物和損傷標志物：年齡、身高體重指數(shù)(bodymassindex,BMI),合并高血壓、糖魂、高脂血癥、瓣膜病及冠心、病等是心衰發(fā)病的危險因素,在此根底上,多項大型前瞧性研究證實了NP在預(yù)測心衰發(fā)生中的作用.在NP的預(yù)測水平方面,研究提示BNP/NT-proBNP優(yōu)于ANP/NT-proANP".在心衰病程的早期階段,NT-proBNP尤其能發(fā)揮重要的預(yù)測作用.同時,伴有要出危險因素的患者可出現(xiàn)TnT/Tnl表達量升高,應(yīng)用高敏TnT/Tnl方法進行檢測時,心肌損傷標志物升高的患者比例出現(xiàn)進一步上升

13、,心肌損傷標志物的動態(tài)升高與心衰的發(fā)生率呈顯著相關(guān)性【16叫2 .腎功能不全標志物：腎功能不全是心衰的重要危險因素,多項研究證實,腎功能不全標志物,包括肌醉、胱抑素C等也能在心衰的預(yù)測中發(fā)揮作用口叫此外,尿白蛋白肌肝比(urinaryalbumintocreatineratio,UACR)也可以發(fā)揮一定的預(yù)測作用囤.不過,上述幾項指標的優(yōu)劣需要更多的研究進行探討.3 .炎癥標志物：傳統(tǒng)的炎癥標志物TNF-a、IL-6和CRP能夠在一定程度上預(yù)測新發(fā)心衰事件,其中IL-6的預(yù)測作用最強也在Framingham研究中,Gal-3與心衰的發(fā)生有較弱的相關(guān)性,在另一項PREVEND研究中,Gal-3在

14、全人群中并不能預(yù)測心衰的發(fā)生,但在高危患者中有較弱的預(yù)測作用di.單獨應(yīng)用sST2也不能預(yù)測心衰的發(fā)生【2%4 .多種標志物結(jié)合對心衰的預(yù)測作用：多個指標相結(jié)合的方法對心衰發(fā)生的預(yù)測水平可進一步提升.Framingham心臟病研究中,BNP與UACR聯(lián)合可預(yù)測心衰的發(fā)生已叱在另外一項研究中,屢次測量BNP/NT-proBNP較基線值上升25%,同時cTn較基線值上升50%,也是預(yù)測心衰發(fā)生的重要指標PG.此外,其他研究也證實,BNP/NT-proBNP聯(lián)合TnT/Tnl及腎功能不全的標志物胱抑素-C、UACR等也能夠預(yù)測心衰的發(fā)生二.同時,BNP、hsTnl和炎癥指標sST2,GDF-15結(jié)合

15、也是新發(fā)心衰的預(yù)測因子田.結(jié)合多項研究結(jié)果,預(yù)測心衰的最正確標志物組合是BNP/NT-proBNP.TnT/Tnl及UACR12L25-28.推薦：測量心肌負荷標志物BNP、心肌損傷標志物cTn、腎功能不全標志物能有效預(yù)測心衰的發(fā)生,聯(lián)合測量能顯著提升預(yù)測價值.I類推薦BNP/NT-proBNP單獨應(yīng)用或聯(lián)合TnT/Tnl或聯(lián)合UACR對新發(fā)心衰有一定的預(yù)測作用.I類推薦BNP/NT-proBNP,TnT/Tnl聯(lián)合炎癥指標sST2,GDF-15對新發(fā)心衰有一定的預(yù)測作用.Ha類推薦5 單獨應(yīng)用腎功能不全標志物胱抑素-C,UACR、炎癥因子TNF-a,IL-6,CRP或Gal-3對新發(fā)心衰的預(yù)

16、測作用較弱.Hb類推薦二心衰的診斷生物標志物聯(lián)合臨床表現(xiàn)可以極大t雌高心衰診斷的準確性.BNP/NT-proBNP是目前最有價值的心衰診斷生物標志物,可用于多種類型的心衰診斷,包括無病癥性心衰、慢性失代償性心衰和急性失代償性心衰1冽.1 .急性失代償性心衰的診斷：包括BNP/NT-proBNP和sST2oBNP/NT-proBNP:NP是急性心衰最重要的生物標志物,其價值在于極高的敏感性和明性預(yù)測值,因此BNP低于100pg/ml網(wǎng)和NT-proBNP低于各年齡層界值冏見下文是排除急性失代償性心衰的可靠標準,但同時應(yīng)注意,也有一小局部心衰患者BNP升高水平有限,如過度肥胖、心包炎/心包填塞、終

17、末期心肌病以及某些遺傳因素等.但是,多種臨床情境均可導(dǎo)致NP的上升,包括高齡、急性冠脈綜合征、腎功能不全、房顫、肺高壓、急悵市栓塞、貧血、膿毒血癥、二尖瓣反流以及應(yīng)用特定藥物如重組鈉尿肽、腦啡肽酶抑制劑等1321,因此其特異性較差,這也導(dǎo)致NP診斷心衰的界值較難確定,尤其是在伴有以上混雜因素時,其診斷界值相應(yīng)提升.但是,不管彳可種情境的BNP升高,均提示心臟的容量負荷出現(xiàn)升高,即使當時不能診斷為心衰,也提示未來心衰的發(fā)病風(fēng)險提升.目前多推薦BNP大于400pg/ml或NT-proBNP大于各年齡層界值應(yīng)考慮心衰的診斷目前推薦對BNP/NT-proBNP的診斷界值推薦見表2.表2BNP/NT-p

18、roBNP應(yīng)用于排除和診斷急性心衰時的推薦界值】組界值敏感度特異度陽性預(yù)測值陰性預(yù)測值排除急性心衰BNP<3050pg/ml97%-96%NT-proBNP<300pg/ml99%-99%診斷急性心衰單一界值法BNP>100pg/ml90%76%79%89%NT-proBNP復(fù)合界值法>900pg/ml90%85%76%94%BNP<100pg/ml排除90%73%75%90%100400pg/ml灰區(qū)>400pg/ml診斷63%91%86%74%NT-proBNP<450pg/ml<50歲90%84%88%66%<900pg/ml5075

19、歲90%84%88%66%<1800pg/ml>75歲90%84%88%66%注：BNP示B型鈉尿肽；NT-proBNP示N末端前體BNP;示無相關(guān)數(shù)據(jù)SST2:SST2在急性心衰的診斷中有重要的輔助作用.與BNP不同,sST2的表達量不受年齡、BMI、房顫、冠心病等因素的影響,具有較高特異度.對于同時伴有心衰病癥和BNP/NT-proBNP升高的患者,sST2可進一步輔助急性心衰的診斷.假設(shè)sST2<35ng/ml,僅有10%以內(nèi)的患者發(fā)生了急性心衰,應(yīng)考慮是否存在其他混雜因素,SST2介于3570ng/ml時,急性心衰的可能性到達40%左右,但病情嚴重程度較低rsST2大

20、于70mg/ml時,提示急性心衰可能性較大,且患者的炎癥反響和心肌纖維化機制已被過度激活,需要加強抗心肌重構(gòu)治療【35-36.需要注意的是,SST2作為炎癥指標,在并發(fā)感染性疾病或自身免疫疾病時,特異度會受到較大影響.推薦：BNP和NT-proBNP可用作急性心衰的診斷標志物,尤其在臨床情況不明了的情況下,具有很高的陽性預(yù)測值.I類推薦BNP<100pg/ml可用于排除急性失代償性心衰的診斷,有較高的陽性預(yù)測值.1類推薦NT-proBNP可用作急性心衰標志物,界值450pg/ml<50歲,900pg/mlS075歲,1800pg/ml伏于75歲,有較高陰性預(yù)測值.I類推薦BNP&g

21、t;400pg/ml或NT-proBNP>450pg/ml<50歲,900pg/ml5075歲,1800pg/ml大于75歲應(yīng)考慮心衰的診斷.Ha類推薦房顫或膿毒血癥時BNP對心衰的診斷價值有限.Kb類推薦sST2對急性失代償性心衰的診斷有重要的輔助作用,具有較高的陰性預(yù)測值.Ha類推薦2 .HFpEF的診斷包括心肌負荷標志物、心肌負荷標志物以及多種標志物結(jié)合對HFpEF的診斷.HFpEF的診斷尚缺乏公認的可靠標準,目前將之定義為出現(xiàn)心衰病癥但射血分數(shù)ejectionfraction,EF未出現(xiàn)顯著降低的臨床情況,具有很強的主觀性.因此,結(jié)合生物標志物對HFpEF的診解艮有意義,目

22、前這一領(lǐng)域正在進行廣泛的研究口探索.心肌負荷標志物：HFpEF患者多表現(xiàn)為心室肌的增厚、心室容量降彳麻口室壁張力的輕度增高.因此,其NP水平較正常人升高,但低于HFrEF患者.目前推薦將BNP>35100pg/ml或NT-proBNP>125800pg/ml不同指南定義界值存在差異定為HFpEF的診斷界值因.然而,如果同時存在使BNP升高或降低的混雜因素,應(yīng)對這一界值進行調(diào)整,但具體調(diào)整幅度尚無定論.其他可能有診斷價值的標志物：包括舒張功能不全標志物、心肌重構(gòu)標志物、炎癥標志物和微小RNA.舒張功能不全標志物：大局部HFpEF患者伴有心室舒張功能障礙.胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白-7被

23、證實能夠反映心室的舒張功能,研究提示,其水平與心臟彩超測得的E/E'E/A比值和左房容積指數(shù)等指標相關(guān)38-3叫因此該標志物可能為HFpEF的診斷提供參考,但目前尚缺乏可靠的臨床試驗.心肌重構(gòu)標志物：HFpEF患者常伴有心肌重構(gòu)和細胞外基質(zhì)的堆積,因此,心肌重構(gòu)標志物也能在一定程度上為HFpEF的診斷提供線索,包括膠原代謝產(chǎn)物、MMP等4.-41但目前尚缺乏可靠的界值和證據(jù).炎癥標志物：炎癥標志物sST2被證實與左室舒張末壓有相關(guān)性,能夠指導(dǎo)HFpEF的診斷Ha,Gal-3也被證實有一定的診斷價值4引,尚待進一步研究證實.微小RNA:研究說明,HFpEF患者的血清中,微小RNA29a、

24、1、21和133a可能與心肌重構(gòu)有關(guān)陽,未來也有可能指導(dǎo)HFpEF的診斷,但目前其快速檢測手段尚不成熟.多種標志物結(jié)合對HFpEF的診斷：多種標志物結(jié)合能夠增加HFpEF的診斷效能,有研究顯示,結(jié)合心肌重構(gòu)標志物MMP2、MMP8、MMP4抑制劑,N末端前體膠原蛋白m和BNP能夠提升HFpEF的診斷效能曲線下面積0.79X40.多種標志物結(jié)合也是未來HFpEF診斷手段的一個研究方向.推薦：BNP>100pg/ml或NT-proBNP>800pg/ml可作為HFpEF的診斷界值,合并肺疾病、腎功能不全、肥胖等臨床情況時,BNP的界值應(yīng)上下微調(diào).Ha類推薦BNP聯(lián)合舒張功能標志物、心肌

25、重構(gòu)標志物、炎癥標志物等可以提升HFpEF的診斷效能.Ub類推薦三心衰的預(yù)后評估1 .慢性心衰的預(yù)后評估：包括BNP/NT-proBNP、TnT/Tnl、炎癥和心肌纖維化標志物和神經(jīng)內(nèi)分泌激素.心衰患者的預(yù)后與心衰的進程和進展速度有很大關(guān)系,這些信息不能通過常規(guī)檢查獲得.心衰生物標志物能夠表達心肌負荷狀態(tài)、心肌損傷、心肌重構(gòu)及誘發(fā)重構(gòu)的慢性炎癥水平,因此對預(yù)后的評估有很大的意義"I.BNP/NT-proBNP:BNP/NT-proBNP的水平與心衰的嚴重程度呈正相關(guān),患者的紐約心功能分級、舒張末壓、血流動力學(xué)紊亂程度均與BNP/NT-proBNP水平密切相關(guān)14%因此,BNP/NT-

26、proBNP可作為評估心衰患者預(yù)后的標志物.研究顯示,BNP水平每升高100pg/ml,死亡風(fēng)險升高35%口刀.TnT/Tnl:在不伴有冠心病或急性冠脈綜合征的心衰患者中,TnT/TnI也可能輕度升高,提示心衰會造成心肌細胞損傷.心肌損傷標志物水平與心功能分級、血流動力學(xué)和死亡率呈獨立正相關(guān)口8-4叫在高敏cTn時代,幾乎所有心衰患者的血清中都可以檢測到cTn,因此,cTn作為心衰患者預(yù)后評估標志物的可行性得到了提升A.】.研究提示,無論心衰患者的基礎(chǔ)疾病是否存在缺血因素,當TnT水平>0.018ng/ml時,全因死亡、心源性死亡及住院率均上升2倍以上15叱炎癥和心肌纖維化標志物：血清s

27、ST2較為穩(wěn)定,與NP和心肌損傷標志物相比,其水平不受年齡、腎功能、BMI的影響,因此,sST2的特異度較高,尤其在心肌纖維化相關(guān)的疾病中,具有較高的預(yù)后評估價值.一些研究顯示,sST2的水平與慢性心衰患者的預(yù)后呈負相關(guān),sST2界值定為35pg/ml時,可以較好地區(qū)分高危和低?；颊呋?不過,單次測>sST2對心衰患者預(yù)后的評價效能在另外一些研究中并不令人滿意.重復(fù)測量sST2能夠獲得更高的預(yù)測效能,假設(shè)心衰患者的SST2水平呈動態(tài)上升那么提示預(yù)后不良53.研究顯示,首次測量sST2<35pg/ml的心衰患者,假設(shè)治療后再次測量上升至35pg/ml以上,提示預(yù)后不良(HR3.64后

28、0.001)5久Gal-3在一些研究中也被證實與心衰患者的死亡率存在一定聯(lián)系陽-56,但其預(yù)測效能較弱.并且,由于Gal-3水平與腎功能直接相關(guān),因此,在心衰合并腎功能不全的患者中,Gal-3對預(yù)后的評估效育繳弱5.神經(jīng)內(nèi)分泌激素：腎上腺髓質(zhì)素前體中段肽mid-regionpro-adrenomedullin,MR-proADM是腎上腺髓質(zhì)激素產(chǎn)生過程中的代謝產(chǎn)物,具升高意味著交感系統(tǒng)的激活.研究顯示,MR-proADM與心衰患者的死亡率獨立相關(guān)【581zMR-proADM升高的患者可能需要更多的抗交感治療.但是MR-proADM評估心衰預(yù)后具體界值和預(yù)測效能尚待進一步研究證實.推薦:BNP/

29、NT-proBNP可作為預(yù)后評估的有效手段,伴隨心功能分級、血流動力學(xué)婁的惡化,指導(dǎo)意義更大.I類推薦cTn也可作為預(yù)后評估的指標,hs-cTn具有更高的靈敏度,對心衰患者預(yù)后價值更大.I類推薦sST2可作為心衰患者預(yù)后評估的參考,重復(fù)測量出現(xiàn)動態(tài)升高者提示預(yù)后差.na)MR-proADM對評估心衰患者的短期預(yù)后有一定意義.Hb2 .急性心衰的預(yù)后評估：包括BNP/NT-proBNP、TnT/Tnl、炎癥和心肌纖維化標志物和MR-poADM.急性失代償性心衰患者的3個月死亡率約為10%tl年死亡率約為30%,3個月再住院率約為1/3.因此,對高?；颊叩淖R別和預(yù)后的評估以及早期的強化治療非常重要

30、.依靠病癥、體征和常規(guī)檢團寸預(yù)后的評估水平有限,因此,生物標志物對急性心衰患者的危險分層非常重要.這些標志物包括負荷標志物(NP),心肌損傷標志物(cTn),炎癥和心肌重構(gòu)標志物(CRP、sST2xGal3),神經(jīng)內(nèi)分泌標志物(MR-proADM、C末端前體血管加壓素CT-proAVP)等.BNP/NT-proBNP:急性心衰患者入院時的BNP/NT-proBNP水平與患者預(yù)后獨立相關(guān).研究顯示,入院時BNP水平大于480pg/ml急性心衰患者6個月內(nèi)再發(fā)心衰的風(fēng)險大于50%阿,>840ng/ml者機械通氣率和住院時間大幅上升133.NT-proBNP>986pg/ml的急性心衰患

31、者1年內(nèi)死亡率較界值以下患者提升接近3倍(P<0.001)16叱與入院時NP水平相比,出院前BNP/NT-proBNP水平和住院期間變化率與急性心衰患者預(yù)后的關(guān)系更為顯著.研究顯示,出院前BNP水平<430pg/ml的急性心衰患者,30d再入院率顯著下降國;住院期間NT-proBNP水平下降小于30%的患者,死亡率和再次住院率較其他患者升高1倍以上162-63.TnT/Tnl:急性心衰患者cTn的升高同樣反映預(yù)后變差,cTn陽性的患者1年內(nèi)死亡率較陰性患者升高3倍左右.cTn陰性可幫助識別急性心衰的低危患者Ml.同時,cTn的動態(tài)上升更加提示預(yù)后不良.hs-cTn為急性心衰預(yù)后評估

32、開啟了新的時代,急性心衰患者僅6%10%能檢測至IcTn的表達,但幾乎所有患者就能檢測到hs-cTn陽性,hs-cTn的鄲出水平、住院期間的變化均與急性心衰的預(yù)后密切相關(guān)Ml.炎癥和心肌纖維化標志物：sST2在急性心衰中也是特異性較高的一種標志物,其水平與心功能分級、射血分數(shù)獨立相關(guān),同時不受年齡、BMI、缺血因素、房顫等混雜因素的影響,具有很好的應(yīng)用前景.單次測量sST2大于35ng/ml及屢次測量動態(tài)升高均是預(yù)后不良的重要提示135,65-66.Gal-3能在一定程度上反映急性心衰患者的短期預(yù)后和長期預(yù)后167-68,與其他標志物不同,Gal-3的水平較為穩(wěn)定,受治療的影響不大,作為生物標

33、志物很有前景,但其具體界值還需要進一步研究.MR-proADM:MR-proADM在評估急性心衰的短期預(yù)前方面有重要作用.研究顯示,與BNP或cTn相比,MR-proADM對急性心衰患者90d死亡率的預(yù)測作用更強.對于通過BNP和cTn被分層為高危的急性心衰患者,約1/3在測量MR-proADM后被重新劃分為低?；颊?且其預(yù)測水平更準確.MR-proADM界值為1.985nmol/ml時,急性心衰患者90d死亡率差異可達3倍以上倒.推薦：BNP/NT-proBNP可作為急性心衰的預(yù)后評估指標,BNP大于480840ng/ml或NT-proBNP大于1000pg/ml的患者事件率顯著升高,出院前

34、BNP/NT-proBNP水平及住院期間變化率對于急性心衰預(yù)后評估更有意義.I類推薦cTn陰性可作為急性心衰高危患者的抖除標準之一.I類推薦sST2單次測量或?qū)掖螠y量動態(tài)升高提示急性心衰患者預(yù)后不良,可作為BNP/NT-proBNP的補充.Ua類推薦MR-proADM的升高對急性心衰短期預(yù)后有指導(dǎo)作用.11b類推薦3 .HFpEF的預(yù)后評估：包括BNP/NT-proBNP和炎癥和心肌纖維化標志物.HFpEF近些年來才被提出,其死亡率比HFrEF低1/3左右.盡管如此,對HFpEF患者的預(yù)后評估也很重要,一些生物標志物在其中發(fā)揮了一定作用.BNP/NT-proBNP:盡管BNP/NT-proBN

35、P在HFrEF中的作用被廣泛證實,但其在HFpEF預(yù)后評估中的證據(jù)相對較少17.-7叱有研究證實,雖然NT-proBNP在HFpEF中的上升程度低于HFrEF患者,但其對預(yù)后評估水平在兩種類型的心衰中類似72.同時,NT-proBNP的動態(tài)升高也提示HFpEF患者預(yù)后不良.炎癥和心肌纖維化標志物L(fēng)些研究提示Gal-3升高提示HFpEF患者預(yù)后不良,Gal-3<17.8ng/ml提示低危；Gal-3介于17.925.9ng/ml之間提示中危,Gal-3>25.9ng/ml提示高危5573.不過,伴有房顫、腎功能衰竭等疾病時,該界值是否需要調(diào)整尚需進一步研究.sST2在HFpEF患者中

36、升高與舒張功能障礙、室壁僵硬度相關(guān).sST2>32ng/ml提示預(yù)后不良Ml,但伴有混雜因素時是否需要調(diào)整尚不明確.另有研究顯示,在HFrEF和HFpEF中,SST2升高均提示不良預(yù)后,提示SST2對HFpEF的預(yù)后評估也有一定的價值百.推薦：NT-proBNP也可用作HFpEF預(yù)后的評估,但證據(jù)較少.NT-proBNP>300pg/ml提示預(yù)后不良.Ha類推薦Gal-3在HFpEF的預(yù)后評估和危險分層中有一定作用,但在腎功能不全患者中評估價值有限.nb類推薦sST2對HFpEF的預(yù)后評估有一定作用.11b類推薦四指導(dǎo)心衰治療1 .評估急性心衰的治療效果：急性心衰的主要誘因是心室容

37、量負荷的迅速增加以及后續(xù)的氧供失衡導(dǎo)致的心肌缺血和心肌損傷,在有效的減負荷治療后,BNP/NT-poBNP和cTn都能在一定程度上回落,BNP/NT-proBNP的回落水平可能到達25%40%.sST2主要反映心肌的炎癥水平和重構(gòu)情況,同時與室壁張力存在相關(guān)性,因此,減負荷治療后SST2也可以出現(xiàn)回落,治療有效的情況下,SST2的回落水平可到達20%以上.如果這些指標在治療后沒有到達應(yīng)有的回落水平或反而上升,那么提示治療效果不佳.但是,各項指標的理想回落水平目前并無定論,尚待進一步研究.Gal-3主要反映心肌的炎癥水平和纖維化情況,因此急性心衰期間即使接受了有效的治療,短期內(nèi)Gal-3水平也不

38、會出現(xiàn)大幅波動,不適宜指導(dǎo)急性心衰的治療.急性心衰可能引發(fā)心腎綜合征,影響腎功能.因此,腎功能的標志物包括血肌酊、尿素、胱抑素-C的波動也可以反映急性心衰的治療效果,但目前并無公認的評估界值.推薦：BNP/NT-proBNP、cTn和sST2在急性心衰治療期間的回落水平有助于評價治療效果,但其理想回落水平尚未確定.Ila類推薦Gal-3不適合急性心衰治療效果的評估.m類推薦腎功能標志物血肌肝、尿素、胱抑素-C對急性心衰的治療效果有一定的指導(dǎo)作用.11b類推薦2 .指導(dǎo)慢性心衰的治療：包括以BNP/NT-poBNP作為治療目標和其他生物標志物對心衰治療的指導(dǎo).目前慢性心衰的治療目標多基于患者心衰

39、病癥以及對改善預(yù)后治療的耐受程度,屬于經(jīng)驗性治療,而目前的指南對改善預(yù)后治療也僅僅做出了目標劑量的推薦,缺乏指導(dǎo)個體化治療的評估手段.自其誕生起,心衰的生物標志物是否能夠作為慢性心衰的治療靶點就一直是研究熱點.多項研究就以生物標志物為治療目標和經(jīng)驗性治療對慢性心衰患者的治療效果進行了評估.以BNP/NT-proBNP作為治療目標:BNP/NT-proBNP是迄今為止應(yīng)用最廣泛的心衰生物標志物,因此,以其為治療目標的研究最為豐富,其中,近年來研究多以NT-proBNP為靶點.各項研究制定的NT-proBNP靶點不盡相同,介于8501700pg/ml之間,或是以NT-proBNP較基線水平的降幅作為靶點.盡管一些研究取得了陽性結(jié)果,提示以BNP/NTproBNP指導(dǎo)治療能夠改善慢性心衰患者的預(yù)后D6-77,但更多的研究取得了中性結(jié)果【78-85.并且,以BNP/NT-proBNP指導(dǎo)治療多數(shù)應(yīng)用了更多的B受體抑制劑、RAAS抑制劑及利尿劑等藥物,具平安性終點結(jié)果也存在較大差異.有meta分析顯示以NT-proBNP為治療目標能夠為慢性心衰帶來獲益,但其入選的隨機對照試驗均未能取得統(tǒng)計學(xué)差異,僅通過統(tǒng)計學(xué)處理才得到顯著獲益的綜合結(jié)果.因此,BNP/NTproBNP指導(dǎo)治療能否獲益目前仍存在爭議,也未能確立適宜的BNP/NTproBN