設(shè)備清潔驗(yàn)證殘留物限度標(biāo)準(zhǔn)的確定方法

1、| 維普資訊 h ttp:/步將原料藥的生產(chǎn)轉(zhuǎn)到中國等發(fā)展中國家， 我們在國家市場的岀口量也會不斷增長。B 前國內(nèi)幾家犬型的制藥企業(yè)的年岀口額都在 向1億美元的水平接近*但競爭也愈演愈烈。 面對日益嚴(yán)峻的競爭形靜,供應(yīng)商們發(fā)現(xiàn)，僅 憑組織內(nèi)部的局部變革已經(jīng)無法適應(yīng)市場的 需要口這時(shí)，一批有前瞻眼光的供應(yīng)商試圖 越過傳統(tǒng)的組織界限，與他們的客戶以合作 求競爭共同將利益蛋糕做得更大。本著共 同發(fā)展、雙除的原則建立起穩(wěn)定髙效的戰(zhàn)略 性聯(lián)盟對中國制藥企業(yè)進(jìn)一歩走向世界更顯 得尤為重要。選擇一個(gè)長期、可幕的銷售代 理會使他們的市場營銷活動起到事半功倍的 效果。但有一點(diǎn)需要明確的是，從某種意義 上講,代理

2、商永遠(yuǎn)是買家的代理商，他們總是 從買家的立場來與供應(yīng)商商討與之相關(guān)的商 務(wù)活動。* 19 *| 維普資訊 h ttp:/* 19 *| 維普資訊 h ttp:/設(shè)備清潔驗(yàn)證殘留物限度標(biāo)準(zhǔn)的確定方法沈陽津昌制藥有限公司(110003)李洪沈陽恩世制藥有限公司(H0136)尚泰梅* 19 *| 維普資訊 h ttp:/* 19 *| 維普資訊 h ttp:/設(shè)備灣潔是防止藥物交叉污染的有效措 施,也是生產(chǎn)轡理的主要組成部分之一它包 括同品種的換批清洗和換品種的清St清洗 效果應(yīng)經(jīng)驗(yàn)證考察所采用的清洗方法呈否達(dá) 到清洗目的，同品種不同批次之間的清洗驗(yàn) 證主要是考慮清洗后的直硯效果和微生物情 迅.檢咼

3、種漕濫躺證應(yīng)主要考慮前-品種對 后一品種的殘留污染情況.而殘留污染的合 格標(biāo)準(zhǔn)的制定則是設(shè)備清潔驗(yàn)證過程中十分 關(guān)會的一步。中目前企業(yè)界普遍接受的殘留量限度標(biāo)準(zhǔn) 基于以下原則：分析方法客觀能達(dá)到的能力，如灌度 限度為 1/100.000;生物活性的限度，如正常治療劑量的 1/1000;一以目檢為依據(jù)的限度，如不得有可見 的殘留物。最后一項(xiàng)系定性標(biāo)準(zhǔn)，是定量標(biāo)準(zhǔn)的補(bǔ) 充P下面是確定殘留量限度標(biāo)準(zhǔn)的具休步 ' 18 .1列出該車間設(shè)備)所生產(chǎn)各品種的有關(guān) 參數(shù)：產(chǎn)品書數(shù)產(chǎn)品盤產(chǎn)品h產(chǎn)品t產(chǎn)品d產(chǎn)品V產(chǎn)品I水中椿芽度S0.0010.30.000812 0.000513第低日治療5015753

4、1020批址B3000湖20009000 36007000雖備日眼用量C10020150515402列出各產(chǎn)品在生產(chǎn)過程中與慕他產(chǎn)品共用設(shè)備&與設(shè)備接觸面積。-當(dāng)生產(chǎn)產(chǎn)品迪吋與其他產(chǎn)品共用設(shè)餐及 接觸面積：設(shè)備創(chuàng)為料摟融面積(cmJ)產(chǎn)品h產(chǎn)品Q產(chǎn)晶d產(chǎn)品亡產(chǎn)品f設(shè)芻12000XX設(shè)備21000XXX設(shè)齡33000XXXX設(shè)備J1500XXX設(shè)備32000XX累HUMSI和D2500MOO450060008500(表中“X”表示共用設(shè)備)依上表再分別理出當(dāng)生產(chǎn)產(chǎn)品b.c.d.ej時(shí)，與其他產(chǎn)品共用設(shè)備及累計(jì)接觸面積D 3選擇最不利清洗條件的參數(shù)：A小一各產(chǎn)品最低日治療劑量的最小值， 上

5、表中為3;場、_各產(chǎn)品批量的最小值，上表中為 2000；C犬一各產(chǎn)品最高日服用量的最大值，上 表中為150;D大一各產(chǎn)品共用設(shè)備累計(jì)接觸面積中 最大值，列出所有D值，其中最大者即是。其中產(chǎn)品參數(shù)表中水中溶解度一項(xiàng)是用 來確定最難清洗物質(zhì)，如表中的產(chǎn)品亡溶解 度最小，在驗(yàn)證時(shí)應(yīng)以e為驗(yàn)證用產(chǎn)品，考察 已的清潔效果是否達(dá)到殘留量限度標(biāo)準(zhǔn)，如 果已能達(dá)到，那么用該清潔程序進(jìn)存設(shè)備清 潔時(shí)，其他產(chǎn)品就更能夠達(dá)到清潔合格標(biāo)準(zhǔn)， 選擇最不利清洗條件參數(shù)進(jìn)行殘留限度標(biāo)準(zhǔn) 的計(jì)算，其道理也在于此口4殘留限度標(biāo)準(zhǔn)的計(jì)算：4.1以殘留物濃度限度10mg/kg（10ppm 來計(jì)算；4丄1將殘留物誡度限度定為10mg

6、/kg是 發(fā)達(dá)國家很據(jù)食品法規(guī)的習(xí)慣要求，對有毒 物質(zhì)都以這種指標(biāo)規(guī)定其許可范圍。藥品清 潔驗(yàn)證時(shí)規(guī)定由上一批產(chǎn)品殘留在設(shè)備中的 恬性物質(zhì)全部溶解到下一批產(chǎn)品中所致的蒸 度不得髙于lOmg/kg.即下一批產(chǎn)品中含上 一批產(chǎn)品活性物質(zhì)的童應(yīng)低于10mg/kgf多 用于液休制劑設(shè)備的清潔驗(yàn)證標(biāo)準(zhǔn)確定。設(shè)下批產(chǎn)品的生產(chǎn)批量為BR&因殘留 物族度為lOmg/kg,則允許殘留物總量為 BkgX 10mg/kgQ設(shè)上批產(chǎn)品與下批產(chǎn)品共用設(shè)備累計(jì)接 觸面積Dem2,則單位面積上殘留物限度為L = BkgX 10mg/kg/Dcm3為確保安全,一般應(yīng)除以安全因子F（可 取F=10）f即得L = Bkg

7、 X 10mg/kg/Dcm/F - 103B/D（pg/cm2）多品種于同一車間生產(chǎn)時(shí)，應(yīng)取最差條L= 10 陀小/D大（pg/w%4.1.2企業(yè)也可進(jìn)一步瘠其簡化咸堆終淋洗水樣品中的有關(guān)物質(zhì)的濃度限度定為 10mg/kgT驗(yàn)證時(shí)一般采用收集清潔程序最 后一步搟撫結(jié)束時(shí)的水樣，或耕洗完成后在 設(shè)備中加入一定量的水（小于最小生產(chǎn)批次 量），使其在系統(tǒng)內(nèi)循環(huán)后取樣測定相關(guān)物 質(zhì)的濃度，此方法用于所選定的最難溶物質(zhì) 在水中仍具良好溶解性的情況。it限度一盤低日治療劑*的1/moo來計(jì)算.下撇產(chǎn)品的薛高H冊用劑*中含有卜描 產(chǎn)品的量不應(yīng)超過上批產(chǎn)品的最低日治療劑 1/1000,1此批標(biāo)準(zhǔn)來確定殘留物

8、限度 是制藥企業(yè)普遍采用的方法.可U1認(rèn)曲即便 存在很大的個(gè)體差異，這個(gè)殘留量也不會使 人體產(chǎn)生藥理反應(yīng)。設(shè)上批產(chǎn)品的最低日治疔劑量為A下批產(chǎn)品的批量B下批產(chǎn)品的最髙日眼用劑冕為C上、下批產(chǎn)品共用設(shè)備累計(jì)接敝面積D安全因子F（ 觥取50%,用棉簽取樣 時(shí),假定棉簽所取樣品有50為的量被洗脫出 來）。根據(jù)殘留量限度的抵念一“下批產(chǎn)品的 最高日服用劑理量中含有上批產(chǎn)品的量不應(yīng) 超過上批產(chǎn)甜的最低日治療劑量的1/ 1000",可以算出下批產(chǎn)品中含有上批產(chǎn)品的 詼度是 WrR|CXW = AX!AOOOf WW=A/ 1000C那么，在下批產(chǎn)品中允許殘留的上批產(chǎn) 品總量為:BXW = AXB

9、/1000C單位面積上殘留物限度為L = A x B/ 1000C/D加上安全因子J4L = Axbxf/i oooc /* 19 *| 維普資訊 h ttp:/各品種于同一車間生產(chǎn)時(shí)，應(yīng)取最差務(wù) 件側(cè)L = A小 xb中 x F/1000C/D大4 3以無顯著齡響佰來計(jì)算如果某藥品的活性成分效力過強(qiáng)，即便 有日最低治療劑量的1/1000殘留眾混入其 他的藥品，對人體也有影響汶時(shí)歳來用活性 成分的無顯著影響值來計(jì)算殘留限度標(biāo)準(zhǔn),可4.2條的方式中A/1OOO換成恬性成分 竹無顯著影響值來計(jì)算殘留限度標(biāo)準(zhǔn)"參考文獻(xiàn)C1J藥品生產(chǎn)醴證掘南，中國醫(yī)藥科技出版社弼年4 月.P297P332&

10、#176;2鄧悔根，制藥企業(yè)GMPW®實(shí)用指南"中國計(jì)量出 脈社，2000年門月上448451。 =| 維普資訊 h ttp:/| 維普資訊 h ttp:/克拉維酸與耐藥菌憂陽施德藥業(yè)有限公司（110003）劉其英 徐 麗| 維普資訊 h ttp:/| 維普資訊 h ttp:/1嚴(yán)重的耐藥菌問題據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）報(bào)導(dǎo)，耐藥菌隊(duì) 伍正在不斷擴(kuò)大，目前已發(fā)現(xiàn)的耐藥細(xì)菌除 金色葡萄菌外還有:耐萬古霉素的腸球菌、耐 青霉素的肺炎球菌，耐多種抗瘠藥物的結(jié)核 桿菌和耐藥克萊伯氏菌，念珠菌和艱難核菌 等。0內(nèi)脫胺類藥物的調(diào)查研究報(bào)告提示, 4Q年代細(xì)菌對青霉素100堀敏感，現(xiàn)在只剩

11、 下加敏感，金葡菌耐甲鬣西林的已達(dá)10% 左右。在泰國革蘭氏陰性菌如克霉白桿菌、 摩根桿菌、腸桿菌及不動桿菌等對氨節(jié)青霉 素的耐藥已超過80%.常見的陰性桿菌感 染如大腸桿菌對頭抱曲松（菌必治耐藥性都 達(dá)60%以上。我國部分地區(qū)的調(diào)査亦表明， 革蘭氏陰性菌對第三代頭抱菌素的耐藥為 1750%。可見出一內(nèi)酰胺類抗菌素的耐藥 是全球性的問題,形勢十分嚴(yán)峻42細(xì)菌產(chǎn)生的耐藥的原因細(xì)菌產(chǎn)生耐藥現(xiàn)象是一復(fù)雜的問題、但 用藥不當(dāng)或?yàn)E用抗生素是造成細(xì)菌耐藥的主 要原因。國內(nèi)外專家呼吁，目前很多疾病根 本不需要使用抗生素來治療”如流感病毒、鼻 喉病毒等+而許多醫(yī)生喜歡用抗生素來治療。 其次，在使用抗生素治療某

12、些慢性?。ㄈ缃Y(jié)核 桿菌引起的瘠?。r(shí)+長期使用單一藥物易造 成細(xì)菌的耐藥性。另一個(gè)主要原因是，農(nóng)林 畜牧業(yè)亦在大量使用抗生素，（全球每年銷售 抗生素中約一半供農(nóng)業(yè)與畜牧業(yè)用）這樣做 的直接后果是，未被抗生素殺死的一些細(xì)菌 經(jīng)一代代遺傳輦終成為對抗生素耐藥的細(xì) 菌。此外也有醫(yī)生認(rèn)為患者服藥不及時(shí)和抗 生素樓用劑棗低易造成細(xì)菌耐藥等原因。 3細(xì)菌對抗生素的耐藥途徑細(xì)菌對抗生素的耐藥性是如何產(chǎn)生的 呢？可歸納為幾個(gè)途徑;細(xì)菌的外膜發(fā)生 改變，使藥物通透性降低，藥物不易進(jìn)人細(xì)菌 內(nèi)鄙發(fā)生作用，稱為”屏障作用花細(xì)菌內(nèi) 部與藥物結(jié)合的蛋白質(zhì)發(fā)生改變，與藥物結(jié) 合親和性降低或產(chǎn)生了新的蛋白質(zhì)發(fā)生改 變細(xì)菌仍能生