線粒體與疾病

1、.線粒體與疾病線粒體與疾病.u18571857年，瑞士解剖學家及生理學家阿爾伯特年，瑞士解剖學家及生理學家阿爾伯特馮馮科立科立克在肌肉細胞中發(fā)現了顆粒狀結構?？嗽诩∪饧毎邪l(fā)現了顆粒狀結構。u18901890年，德國病理學家及組織學家理查德年，德國病理學家及組織學家理查德阿爾特曼將阿爾特曼將這些顆粒命名為這些顆粒命名為“原生粒原生?！保╞ioblastbioblast）。）。 阿爾伯特阿爾伯特馮馮科立克科立克理查德理查德阿爾特曼阿爾特曼.u 1897年，德國科學家卡爾年，德國科學家卡爾本達因這些結構時而呈線狀時本達因這些結構時而呈線狀時而呈顆粒狀，所以用希臘語中而呈顆粒狀，所以用希臘語中“線線

2、”和和“顆粒顆?！睂膬蓚€對應的兩個詞詞-“mitos”和和“chondros” -組成組成“mitochondrion”來為這種結來為這種結構命名。構命名。u1900年，美國化學家萊昂諾爾年，美國化學家萊昂諾爾米歇利斯開發(fā)出用具有還原米歇利斯開發(fā)出用具有還原性的健那綠染液為線粒體染色的方法，并推斷線粒體參與某性的健那綠染液為線粒體染色的方法，并推斷線粒體參與某些氧化反應。些氧化反應。.u1904年年, Friedrich Meves第一次記錄了植物中的線粒體。第一次記錄了植物中的線粒體。u英國生物學家大衛(wèi)英國生物學家大衛(wèi)基林在基林在1923年至年至1933年這十年間對線年這十年間對線粒體內

3、的氧化還原鏈的物質基礎進行探索，辨別出反應中粒體內的氧化還原鏈的物質基礎進行探索，辨別出反應中的電子載體的電子載體-細胞色素。細胞色素。.u1931年，奧托年，奧托.海因里希海因里希.瓦爾伯因瓦爾伯因“發(fā)現呼吸酶的性質發(fā)現呼吸酶的性質及作用方式及作用方式”被授予諾貝爾生理學或醫(yī)學獎。被授予諾貝爾生理學或醫(yī)學獎。u1937年，漢斯年，漢斯阿道夫阿道夫克雷布斯發(fā)現了三羧酸循環(huán)，于克雷布斯發(fā)現了三羧酸循環(huán)，于1953年獲諾貝爾生理學醫(yī)學獎。年獲諾貝爾生理學醫(yī)學獎。Otto Heinrich Warburg Hans Adolf Krebs .u1946年，阿爾伯特年，阿爾伯特克勞德推斷負責呼吸鏈的細

4、胞色素氧化酶克勞德推斷負責呼吸鏈的細胞色素氧化酶和呼吸鏈中的其他酶位于線粒體。和呼吸鏈中的其他酶位于線粒體。 u1967年，年，OBrien和和Kalf等在大鼠肝臟細胞的線粒體中發(fā)現核等在大鼠肝臟細胞的線粒體中發(fā)現核糖體。糖體。u1968年，年， Nass等通過電鏡確認了線粒體等通過電鏡確認了線粒體DNA(mtDNA)的存在。的存在。u1976年，完成酵母線粒體的遺傳和物理圖譜。年，完成酵母線粒體的遺傳和物理圖譜。 Albert Claude .線粒體一般均勻分布。但有些細胞分布有一定線粒體一般均勻分布。但有些細胞分布有一定的規(guī)律，通常分布在功能旺盛，需能較多的部位。的規(guī)律，通常分布在功能旺盛

5、，需能較多的部位。心肌細胞心肌細胞精子尾部精子尾部鞭毛髓部鞭毛髓部線粒體線粒體.塑塑. 由兩層單位膜圍成的封閉的囊狀結構由兩層單位膜圍成的封閉的囊狀結構.線粒體基因組線粒體基因組u每個細胞含每個細胞含2100個線粒體，每個線粒體中含有個線粒體，每個線粒體中含有210個環(huán)狀個環(huán)狀 DNA-mitochondrial DNA (mtDNA), 位于內膜附位于內膜附近或基質中。近或基質中。25號染色體號染色體.幾種模式生物幾種模式生物mtDNAmtDNA的長度的長度 生物生物 學名學名mtDNAmtDNA長度（長度（bpbp）芽殖酵母芽殖酵母Saccharomyces cerevisiaeSacch

6、aromyces cerevisiae85779 85779 裂殖酵母裂殖酵母Schizosaccharomyces pombe Schizosaccharomyces pombe 1943119431擬南芥擬南芥 Arabidopsis thalianaArabidopsis thaliana366924366924水稻水稻Oryza sativaOryza sativa490520490520秀麗隱桿線蟲秀麗隱桿線蟲Caenorhabditis elegansCaenorhabditis elegans1379413794黑腹果蠅黑腹果蠅Drosophila melanogasterDro

7、sophila melanogaster1951719517非洲爪蟾非洲爪蟾Xenopus laevisXenopus laevis1755317553小鼠小鼠Mus musculusMus musculus16300 16300 .林恩林恩馬古利斯（馬古利斯（Lynn Margulis）內共生學說內共生學說.線粒體線粒體DNADNA的遺傳學特點的遺傳學特點v線粒體線粒體DNA能獨立地復制、轉能獨立地復制、轉錄和翻譯。錄和翻譯。v核核DNA編碼了大量維持線粒體編碼了大量維持線粒體結構和功能的大分子復合物以及結構和功能的大分子復合物以及大多數氧化磷酸化酶的蛋白質亞大多數氧化磷酸化酶的蛋白質亞單位

8、，所以線粒體單位，所以線粒體DNA的功能又的功能又受核受核DNA的影響。的影響。1. mtDNA具有半自主性。具有半自主性。.2. 線粒體基因組所用的遺傳密碼和通用密碼線粒體基因組所用的遺傳密碼和通用密碼不同。不同。l1979年，年，Barrell 報道了人線粒體報道了人線粒體DNA所用的遺傳密碼。所用的遺傳密碼。 通用遺傳密碼和線粒體遺傳密碼的差異通用遺傳密碼和線粒體遺傳密碼的差異密碼子密碼子線粒體線粒體DNADNA編碼編碼核核DNADNA編碼編碼UGAUGA色氨酸色氨酸終止終止AUAAUA甲硫氨酸甲硫氨酸異亮氨酸異亮氨酸AGGAGG終止終止精氨酸精氨酸.3. mtDNA為母系遺傳。為母系遺

9、傳。u人類受精卵中的線粒體絕大部分來自卵母細胞。母親人類受精卵中的線粒體絕大部分來自卵母細胞。母親把線粒體把線粒體DNA傳遞給所有的子女，但是只有她的女兒們傳遞給所有的子女，但是只有她的女兒們將其線粒體將其線粒體DNA傳給下一代。這種傳遞方式被稱為母系傳給下一代。這種傳遞方式被稱為母系遺傳。遺傳。 .4. mtDNA的突變率極高。的突變率極高。 u線粒體線粒體DNA的突變率極高，約比核的突變率極高，約比核DNA高高10-20倍。倍。 線粒體線粒體DNA排列緊湊，沒有內含子，任何排列緊湊，沒有內含子，任何mtDNA的的突變都可能影響其基因組的重要功能；突變都可能影響其基因組的重要功能；線粒體線粒

10、體DNA缺少組蛋白的保護；缺少組蛋白的保護；線粒體線粒體DNA容易被呼吸鏈生成自由基氧化損傷；容易被呼吸鏈生成自由基氧化損傷；線粒體中沒有線粒體中沒有DNA損傷的修復系統(tǒng)；損傷的修復系統(tǒng)；.5. mtDNA具有閾值效應的特性具有閾值效應的特性n同質性（同質性（homoplasmy） ：在一個細胞或組織中，所有：在一個細胞或組織中，所有的線粒體都具有相同的基因組，或者全都是野生型序列，或的線粒體都具有相同的基因組，或者全都是野生型序列，或者都是攜帶有同樣一個基因突變的序列。者都是攜帶有同樣一個基因突變的序列。n異質性（異質性（heteroplasmy）：一個細胞或組織中同時具有）：一個細胞或組織

11、中同時具有突變型和野生型線粒體突變型和野生型線粒體DNA。l線粒體的異質性是普遍存在的。線粒體的異質性是普遍存在的。l突變型和野生型線粒體突變型和野生型線粒體DNA的比例在不同個體、在個的比例在不同個體、在個體的不同組織器官中是不同的。體的不同組織器官中是不同的。.n線粒體病存在著表型表達的閾值線粒體病存在著表型表達的閾值: 當突變型線粒體當突變型線粒體DNA達到一定的比例時，才會導致異常性狀的出現。達到一定的比例時，才會導致異常性狀的出現。有體外實驗證實，細胞中最多可含有有體外實驗證實，細胞中最多可含有7090的突變的突變型線粒體型線粒體DNA 仍不出現呼吸鏈功能的異常。仍不出現呼吸鏈功能的

12、異常。閾值取決于不同細胞或組織對能量的依賴性。閾值取決于不同細胞或組織對能量的依賴性。大量的臨床研究證實，當突變型線粒體大量的臨床研究證實，當突變型線粒體DNA超過閾值超過閾值導致個體發(fā)病時，相應組織中突變型線粒體導致個體發(fā)病時，相應組織中突變型線粒體DNA的比例的比例越高，臨床癥狀就越嚴重。越高，臨床癥狀就越嚴重。高需能（高需能（eg. 肌肉、大腦）又含有同質性線粒體肌肉、大腦）又含有同質性線粒體DNA突突變的細胞將會遭受更為嚴重的損害。變的細胞將會遭受更為嚴重的損害。.6.6.線粒體線粒體DNADNA在有絲分裂和減數分裂期間都要在有絲分裂和減數分裂期間都要經過復制分離經過復制分離v在卵母細

13、胞經過減數分裂而逐漸成熟時，絕大部在卵母細胞經過減數分裂而逐漸成熟時，絕大部分的線粒體會隨機喪失，線粒體數目急劇減少，只分的線粒體會隨機喪失，線粒體數目急劇減少，只有有限的線粒體會保留下來。有有限的線粒體會保留下來。 .u自自1987年發(fā)現第一個年發(fā)現第一個mtDNA突變以來，現已發(fā)現突變以來，現已發(fā)現100多個與疾病相關的點突變、多個與疾病相關的點突變、200多種缺失和重排。多種缺失和重排。分子病理學的研究證實分子病理學的研究證實mtDNA突變在許多疾病中存突變在許多疾病中存在，包括具有母系遺傳特征的疾病，中老年時發(fā)病的在，包括具有母系遺傳特征的疾病，中老年時發(fā)病的一些退化性疾病，甚至衰老本

14、身。一些退化性疾病，甚至衰老本身。umtDNA突變類型主要包括點突變、片段缺失插入突變類型主要包括點突變、片段缺失插入和和mtDNA拷貝數目減少?？截悢的繙p少。.人類線粒體遺傳病人類線粒體遺傳病 線粒體?。ň€粒體病（mitochondrial disease）:以線粒體以線粒體結構或功能異常為主要病因的一大類疾病。結構或功能異常為主要病因的一大類疾病。.線粒體?。ň€粒體病（mitochondrial diseasesmitochondrial diseases，MDMD） 特點：特點： 1.MD1.MD多數由于線粒體多數由于線粒體DNADNA改變而引起。改變而引起。 2.MD2.MD具有母系遺

15、傳的特點。具有母系遺傳的特點。 3.MD3.MD多為神經、肌肉系統(tǒng)疾病。多為神經、肌肉系統(tǒng)疾病。.線粒體病涉及組織.LeberLeber遺傳性視神經病遺傳性視神經病.視神經與視網膜神經元退化，發(fā)病較早，表視神經與視網膜神經元退化，發(fā)病較早，表現急性亞急性視力減退，現急性亞急性視力減退，中心視野喪失明顯，中心視野喪失明顯，導導致失明。致失明。.11778 GA. 11778GA 11778GA 90. 9%,3460GA ,3460GA 1. 8%, , 14484TC 14484TC 7. 3% 是目前公認的致病性是目前公認的致病性最強的三種原發(fā)性突變最強的三種原發(fā)性突變 11778GA117

16、78GA發(fā)病時視力多低于發(fā)病時視力多低于0.10.1，視力，視力預后也最差；預后也最差；14484TC14484TC發(fā)病時視力及視發(fā)病時視力及視力恢復情況明顯好于力恢復情況明顯好于11778GA11778GA患者患者 .LeberLeber遺傳性視神經病家系遺傳性視神經病家系.線粒體線粒體DNADNA突變導致的人類疾病突變導致的人類疾病.u母系遺傳、缺乏重組和進化速率高是母系遺傳、缺乏重組和進化速率高是mtDNA比較比較特異的遺傳特性。因此，其可作為研究人類系統(tǒng)進化、特異的遺傳特性。因此，其可作為研究人類系統(tǒng)進化、人群遷移歷史的一個很有用的遺傳標記。人群遷移歷史的一個很有用的遺傳標記。母系遺傳

17、、缺乏重組使得從母系遺傳、缺乏重組使得從mtDNA構建的系統(tǒng)樹可構建的系統(tǒng)樹可以很好地反映人類的母系遷移歷史。以很好地反映人類的母系遷移歷史。高進化速率高進化速率(約是核基因組的約是核基因組的l020倍倍)使得使得mtDNA可可以區(qū)分開一些親緣關系很近的人群。以區(qū)分開一些親緣關系很近的人群。群體遺傳學群體遺傳學.Nature 325, 31 - 36 (01 January 1987); doi:10.1038/325031a0Mitochondrial DNA and human evolutionREBECCA L. CANN*, MARK STONEKING & ALLAN C.

18、 WILSONDepartment of Biochemistry, University of California, Berkeley, California 94720, USA* Present address: Department of Genetics, University of Hawaii, Honolulu, Hawaii 96822.Mitochondrial DNAs from 147 people, drawn from five geographic populations have been analysed by restriction mapping. All these mitochondrial DNAs stem from