線粒體與疾病

1、.線粒體與疾病線粒體與疾病.u18571857年，瑞士解剖學(xué)家及生理學(xué)家阿爾伯特年，瑞士解剖學(xué)家及生理學(xué)家阿爾伯特馮馮科立科立克在肌肉細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了顆粒狀結(jié)構(gòu)?？嗽诩∪饧?xì)胞中發(fā)現(xiàn)了顆粒狀結(jié)構(gòu)。u18901890年，德國(guó)病理學(xué)家及組織學(xué)家理查德年，德國(guó)病理學(xué)家及組織學(xué)家理查德阿爾特曼將阿爾特曼將這些顆粒命名為這些顆粒命名為“原生粒原生?！保╞ioblastbioblast）。）。 阿爾伯特阿爾伯特馮馮科立克科立克理查德理查德阿爾特曼阿爾特曼.u 1897年，德國(guó)科學(xué)家卡爾年，德國(guó)科學(xué)家卡爾本達(dá)因這些結(jié)構(gòu)時(shí)而呈線狀時(shí)本達(dá)因這些結(jié)構(gòu)時(shí)而呈線狀時(shí)而呈顆粒狀，所以用希臘語(yǔ)中而呈顆粒狀，所以用希臘語(yǔ)中“線線

2、”和和“顆粒顆?！睂?duì)應(yīng)的兩個(gè)對(duì)應(yīng)的兩個(gè)詞詞-“mitos”和和“chondros” -組成組成“mitochondrion”來(lái)為這種結(jié)來(lái)為這種結(jié)構(gòu)命名。構(gòu)命名。u1900年，美國(guó)化學(xué)家萊昂諾爾年，美國(guó)化學(xué)家萊昂諾爾米歇利斯開發(fā)出用具有還原米歇利斯開發(fā)出用具有還原性的健那綠染液為線粒體染色的方法，并推斷線粒體參與某性的健那綠染液為線粒體染色的方法，并推斷線粒體參與某些氧化反應(yīng)。些氧化反應(yīng)。.u1904年年, Friedrich Meves第一次記錄了植物中的線粒體。第一次記錄了植物中的線粒體。u英國(guó)生物學(xué)家大衛(wèi)英國(guó)生物學(xué)家大衛(wèi)基林在基林在1923年至年至1933年這十年間對(duì)線年這十年間對(duì)線粒體內(nèi)

3、的氧化還原鏈的物質(zhì)基礎(chǔ)進(jìn)行探索，辨別出反應(yīng)中粒體內(nèi)的氧化還原鏈的物質(zhì)基礎(chǔ)進(jìn)行探索，辨別出反應(yīng)中的電子載體的電子載體-細(xì)胞色素。細(xì)胞色素。.u1931年，奧托年，奧托.海因里希海因里希.瓦爾伯因瓦爾伯因“發(fā)現(xiàn)呼吸酶的性質(zhì)發(fā)現(xiàn)呼吸酶的性質(zhì)及作用方式及作用方式”被授予諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。被授予諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。u1937年，漢斯年，漢斯阿道夫阿道夫克雷布斯發(fā)現(xiàn)了三羧酸循環(huán)，于克雷布斯發(fā)現(xiàn)了三羧酸循環(huán)，于1953年獲諾貝爾生理學(xué)醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。年獲諾貝爾生理學(xué)醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。Otto Heinrich Warburg Hans Adolf Krebs .u1946年，阿爾伯特年，阿爾伯特克勞德推斷負(fù)責(zé)呼吸鏈的細(xì)

4、胞色素氧化酶克勞德推斷負(fù)責(zé)呼吸鏈的細(xì)胞色素氧化酶和呼吸鏈中的其他酶位于線粒體。和呼吸鏈中的其他酶位于線粒體。 u1967年，年，OBrien和和Kalf等在大鼠肝臟細(xì)胞的線粒體中發(fā)現(xiàn)核等在大鼠肝臟細(xì)胞的線粒體中發(fā)現(xiàn)核糖體。糖體。u1968年，年， Nass等通過(guò)電鏡確認(rèn)了線粒體等通過(guò)電鏡確認(rèn)了線粒體DNA(mtDNA)的存在。的存在。u1976年，完成酵母線粒體的遺傳和物理圖譜。年，完成酵母線粒體的遺傳和物理圖譜。 Albert Claude .線粒體一般均勻分布。但有些細(xì)胞分布有一定線粒體一般均勻分布。但有些細(xì)胞分布有一定的規(guī)律，通常分布在功能旺盛，需能較多的部位。的規(guī)律，通常分布在功能旺盛

5、，需能較多的部位。心肌細(xì)胞心肌細(xì)胞精子尾部精子尾部鞭毛髓部鞭毛髓部線粒體線粒體.塑塑. 由兩層單位膜圍成的封閉的囊狀結(jié)構(gòu)由兩層單位膜圍成的封閉的囊狀結(jié)構(gòu).線粒體基因組線粒體基因組u每個(gè)細(xì)胞含每個(gè)細(xì)胞含2100個(gè)線粒體，每個(gè)線粒體中含有個(gè)線粒體，每個(gè)線粒體中含有210個(gè)環(huán)狀個(gè)環(huán)狀 DNA-mitochondrial DNA (mtDNA), 位于內(nèi)膜附位于內(nèi)膜附近或基質(zhì)中。近或基質(zhì)中。25號(hào)染色體號(hào)染色體.幾種模式生物幾種模式生物mtDNAmtDNA的長(zhǎng)度的長(zhǎng)度 生物生物 學(xué)名學(xué)名mtDNAmtDNA長(zhǎng)度（長(zhǎng)度（bpbp）芽殖酵母芽殖酵母Saccharomyces cerevisiaeSacch

6、aromyces cerevisiae85779 85779 裂殖酵母裂殖酵母Schizosaccharomyces pombe Schizosaccharomyces pombe 1943119431擬南芥擬南芥 Arabidopsis thalianaArabidopsis thaliana366924366924水稻水稻Oryza sativaOryza sativa490520490520秀麗隱桿線蟲秀麗隱桿線蟲Caenorhabditis elegansCaenorhabditis elegans1379413794黑腹果蠅黑腹果蠅Drosophila melanogasterDro

7、sophila melanogaster1951719517非洲爪蟾非洲爪蟾Xenopus laevisXenopus laevis1755317553小鼠小鼠Mus musculusMus musculus16300 16300 .林恩林恩馬古利斯（馬古利斯（Lynn Margulis）內(nèi)共生學(xué)說(shuō)內(nèi)共生學(xué)說(shuō).線粒體線粒體DNADNA的遺傳學(xué)特點(diǎn)的遺傳學(xué)特點(diǎn)v線粒體線粒體DNA能獨(dú)立地復(fù)制、轉(zhuǎn)能獨(dú)立地復(fù)制、轉(zhuǎn)錄和翻譯。錄和翻譯。v核核DNA編碼了大量維持線粒體編碼了大量維持線粒體結(jié)構(gòu)和功能的大分子復(fù)合物以及結(jié)構(gòu)和功能的大分子復(fù)合物以及大多數(shù)氧化磷酸化酶的蛋白質(zhì)亞大多數(shù)氧化磷酸化酶的蛋白質(zhì)亞單位

8、，所以線粒體單位，所以線粒體DNA的功能又的功能又受核受核DNA的影響。的影響。1. mtDNA具有半自主性。具有半自主性。.2. 線粒體基因組所用的遺傳密碼和通用密碼線粒體基因組所用的遺傳密碼和通用密碼不同。不同。l1979年，年，Barrell 報(bào)道了人線粒體報(bào)道了人線粒體DNA所用的遺傳密碼。所用的遺傳密碼。 通用遺傳密碼和線粒體遺傳密碼的差異通用遺傳密碼和線粒體遺傳密碼的差異密碼子密碼子線粒體線粒體DNADNA編碼編碼核核DNADNA編碼編碼UGAUGA色氨酸色氨酸終止終止AUAAUA甲硫氨酸甲硫氨酸異亮氨酸異亮氨酸AGGAGG終止終止精氨酸精氨酸.3. mtDNA為母系遺傳。為母系遺

9、傳。u人類受精卵中的線粒體絕大部分來(lái)自卵母細(xì)胞。母親人類受精卵中的線粒體絕大部分來(lái)自卵母細(xì)胞。母親把線粒體把線粒體DNA傳遞給所有的子女，但是只有她的女兒們傳遞給所有的子女，但是只有她的女兒們將其線粒體將其線粒體DNA傳給下一代。這種傳遞方式被稱為母系傳給下一代。這種傳遞方式被稱為母系遺傳。遺傳。 .4. mtDNA的突變率極高。的突變率極高。 u線粒體線粒體DNA的突變率極高，約比核的突變率極高，約比核DNA高高10-20倍。倍。 線粒體線粒體DNA排列緊湊，沒(méi)有內(nèi)含子，任何排列緊湊，沒(méi)有內(nèi)含子，任何mtDNA的的突變都可能影響其基因組的重要功能；突變都可能影響其基因組的重要功能；線粒體線粒

10、體DNA缺少組蛋白的保護(hù)；缺少組蛋白的保護(hù)；線粒體線粒體DNA容易被呼吸鏈生成自由基氧化損傷；容易被呼吸鏈生成自由基氧化損傷；線粒體中沒(méi)有線粒體中沒(méi)有DNA損傷的修復(fù)系統(tǒng)；損傷的修復(fù)系統(tǒng)；.5. mtDNA具有閾值效應(yīng)的特性具有閾值效應(yīng)的特性n同質(zhì)性（同質(zhì)性（homoplasmy） ：在一個(gè)細(xì)胞或組織中，所有：在一個(gè)細(xì)胞或組織中，所有的線粒體都具有相同的基因組，或者全都是野生型序列，或的線粒體都具有相同的基因組，或者全都是野生型序列，或者都是攜帶有同樣一個(gè)基因突變的序列。者都是攜帶有同樣一個(gè)基因突變的序列。n異質(zhì)性（異質(zhì)性（heteroplasmy）：一個(gè)細(xì)胞或組織中同時(shí)具有）：一個(gè)細(xì)胞或組織

11、中同時(shí)具有突變型和野生型線粒體突變型和野生型線粒體DNA。l線粒體的異質(zhì)性是普遍存在的。線粒體的異質(zhì)性是普遍存在的。l突變型和野生型線粒體突變型和野生型線粒體DNA的比例在不同個(gè)體、在個(gè)的比例在不同個(gè)體、在個(gè)體的不同組織器官中是不同的。體的不同組織器官中是不同的。.n線粒體病存在著表型表達(dá)的閾值線粒體病存在著表型表達(dá)的閾值: 當(dāng)突變型線粒體當(dāng)突變型線粒體DNA達(dá)到一定的比例時(shí)，才會(huì)導(dǎo)致異常性狀的出現(xiàn)。達(dá)到一定的比例時(shí)，才會(huì)導(dǎo)致異常性狀的出現(xiàn)。有體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)，細(xì)胞中最多可含有有體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)，細(xì)胞中最多可含有7090的突變的突變型線粒體型線粒體DNA 仍不出現(xiàn)呼吸鏈功能的異常。仍不出現(xiàn)呼吸鏈功能的

12、異常。閾值取決于不同細(xì)胞或組織對(duì)能量的依賴性。閾值取決于不同細(xì)胞或組織對(duì)能量的依賴性。大量的臨床研究證實(shí)，當(dāng)突變型線粒體大量的臨床研究證實(shí)，當(dāng)突變型線粒體DNA超過(guò)閾值超過(guò)閾值導(dǎo)致個(gè)體發(fā)病時(shí)，相應(yīng)組織中突變型線粒體導(dǎo)致個(gè)體發(fā)病時(shí)，相應(yīng)組織中突變型線粒體DNA的比例的比例越高，臨床癥狀就越嚴(yán)重。越高，臨床癥狀就越嚴(yán)重。高需能（高需能（eg. 肌肉、大腦）又含有同質(zhì)性線粒體肌肉、大腦）又含有同質(zhì)性線粒體DNA突突變的細(xì)胞將會(huì)遭受更為嚴(yán)重的損害。變的細(xì)胞將會(huì)遭受更為嚴(yán)重的損害。.6.6.線粒體線粒體DNADNA在有絲分裂和減數(shù)分裂期間都要在有絲分裂和減數(shù)分裂期間都要經(jīng)過(guò)復(fù)制分離經(jīng)過(guò)復(fù)制分離v在卵母細(xì)

13、胞經(jīng)過(guò)減數(shù)分裂而逐漸成熟時(shí)，絕大部在卵母細(xì)胞經(jīng)過(guò)減數(shù)分裂而逐漸成熟時(shí)，絕大部分的線粒體會(huì)隨機(jī)喪失，線粒體數(shù)目急劇減少，只分的線粒體會(huì)隨機(jī)喪失，線粒體數(shù)目急劇減少，只有有限的線粒體會(huì)保留下來(lái)。有有限的線粒體會(huì)保留下來(lái)。 .u自自1987年發(fā)現(xiàn)第一個(gè)年發(fā)現(xiàn)第一個(gè)mtDNA突變以來(lái)，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)突變以來(lái)，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)100多個(gè)與疾病相關(guān)的點(diǎn)突變、多個(gè)與疾病相關(guān)的點(diǎn)突變、200多種缺失和重排。多種缺失和重排。分子病理學(xué)的研究證實(shí)分子病理學(xué)的研究證實(shí)mtDNA突變?cè)谠S多疾病中存突變?cè)谠S多疾病中存在，包括具有母系遺傳特征的疾病，中老年時(shí)發(fā)病的在，包括具有母系遺傳特征的疾病，中老年時(shí)發(fā)病的一些退化性疾病，甚至衰老本

14、身。一些退化性疾病，甚至衰老本身。umtDNA突變類型主要包括點(diǎn)突變、片段缺失插入突變類型主要包括點(diǎn)突變、片段缺失插入和和mtDNA拷貝數(shù)目減少?？截悢?shù)目減少。.人類線粒體遺傳病人類線粒體遺傳病 線粒體病（線粒體?。╩itochondrial disease）:以線粒體以線粒體結(jié)構(gòu)或功能異常為主要病因的一大類疾病。結(jié)構(gòu)或功能異常為主要病因的一大類疾病。.線粒體?。ň€粒體?。╩itochondrial diseasesmitochondrial diseases，MDMD） 特點(diǎn)：特點(diǎn)： 1.MD1.MD多數(shù)由于線粒體多數(shù)由于線粒體DNADNA改變而引起。改變而引起。 2.MD2.MD具有母系遺

15、傳的特點(diǎn)。具有母系遺傳的特點(diǎn)。 3.MD3.MD多為神經(jīng)、肌肉系統(tǒng)疾病。多為神經(jīng)、肌肉系統(tǒng)疾病。.線粒體病涉及組織.LeberLeber遺傳性視神經(jīng)病遺傳性視神經(jīng)病.視神經(jīng)與視網(wǎng)膜神經(jīng)元退化，發(fā)病較早，表視神經(jīng)與視網(wǎng)膜神經(jīng)元退化，發(fā)病較早，表現(xiàn)急性亞急性視力減退，現(xiàn)急性亞急性視力減退，中心視野喪失明顯，中心視野喪失明顯，導(dǎo)導(dǎo)致失明。致失明。.11778 GA. 11778GA 11778GA 90. 9%,3460GA ,3460GA 1. 8%, , 14484TC 14484TC 7. 3% 是目前公認(rèn)的致病性是目前公認(rèn)的致病性最強(qiáng)的三種原發(fā)性突變最強(qiáng)的三種原發(fā)性突變 11778GA117

16、78GA發(fā)病時(shí)視力多低于發(fā)病時(shí)視力多低于0.10.1，視力，視力預(yù)后也最差；預(yù)后也最差；14484TC14484TC發(fā)病時(shí)視力及視發(fā)病時(shí)視力及視力恢復(fù)情況明顯好于力恢復(fù)情況明顯好于11778GA11778GA患者患者 .LeberLeber遺傳性視神經(jīng)病家系遺傳性視神經(jīng)病家系.線粒體線粒體DNADNA突變導(dǎo)致的人類疾病突變導(dǎo)致的人類疾病.u母系遺傳、缺乏重組和進(jìn)化速率高是母系遺傳、缺乏重組和進(jìn)化速率高是mtDNA比較比較特異的遺傳特性。因此，其可作為研究人類系統(tǒng)進(jìn)化、特異的遺傳特性。因此，其可作為研究人類系統(tǒng)進(jìn)化、人群遷移歷史的一個(gè)很有用的遺傳標(biāo)記。人群遷移歷史的一個(gè)很有用的遺傳標(biāo)記。母系遺傳

17、、缺乏重組使得從母系遺傳、缺乏重組使得從mtDNA構(gòu)建的系統(tǒng)樹可構(gòu)建的系統(tǒng)樹可以很好地反映人類的母系遷移歷史。以很好地反映人類的母系遷移歷史。高進(jìn)化速率高進(jìn)化速率(約是核基因組的約是核基因組的l020倍倍)使得使得mtDNA可可以區(qū)分開一些親緣關(guān)系很近的人群。以區(qū)分開一些親緣關(guān)系很近的人群。群體遺傳學(xué)群體遺傳學(xué).Nature 325, 31 - 36 (01 January 1987); doi:10.1038/325031a0Mitochondrial DNA and human evolutionREBECCA L. CANN*, MARK STONEKING & ALLAN C.

18、 WILSONDepartment of Biochemistry, University of California, Berkeley, California 94720, USA* Present address: Department of Genetics, University of Hawaii, Honolulu, Hawaii 96822.Mitochondrial DNAs from 147 people, drawn from five geographic populations have been analysed by restriction mapping. All these mitochondrial DNAs stem from