他汀類藥物與肝臟安全性的評價

1、正確看待他汀肝臟安全性正確看待他汀肝臟安全性 他汀肝臟安全性的評價他汀肝臟安全性的評價陳宏偉陳宏偉朝陽區(qū)十八里店社區(qū)衛(wèi)生服務中心朝陽區(qū)十八里店社區(qū)衛(wèi)生服務中心他汀與肝臟他汀與肝臟 他汀治療期間出現(xiàn)肝酶異常? 慢性肝病患者能否安全使用他??？ NAFLD患者使用他汀有無益處？1987年起用于臨床，目前至少6個品種，處方量很大，旨在防范心腦血管事件肝功能化驗單肝功能化驗單代號代號檢驗項目檢驗項目結果結果參考值參考值ALT*谷丙轉氨酶谷丙轉氨酶805-40 U/LAST*谷草轉氨酶谷草轉氨酶708-40 U/LS/L谷草谷草/谷丙谷丙1.07TBIL總膽紅素總膽紅素22.65-20 mmol/LDBI

2、L直接膽紅素直接膽紅素4.71.7-10 mmol/LD/TD/T0.21TP總蛋白總蛋白75.356-82 g/LALB白蛋白白蛋白50.136-55 g/LGLO球蛋白球蛋白25.220-35 g/LA/G白球比白球比1.991.1-2.5GGT*谷氨酰氨基轉移酶谷氨酰氨基轉移酶17.010-50 U/LALP*堿性磷酸酶堿性磷酸酶101.035-115 U/LPALB前白蛋白前白蛋白216200-400 mg/LTBA總膽汁酸總膽汁酸9.10-10 mmol/LCHE膽堿脂酶膽堿脂酶66544000-13000 U/L診斷策略診斷策略病情評估病情評估 是否一過性轉氨酶升高? 是否肝源性轉

3、氨酶異常? 是否合并肝功能不全癥象?原因分析原因分析他汀藥物相關肝臟損害？肥胖癥、糖尿病及其相關脂肪肝？膽胰疾病急性發(fā)作？病毒性肝炎？酒精濫用？其他更有可能的損肝藥物？非肝源性轉氨酶升高非肝源性轉氨酶升高 心肌損害、肺栓塞心肌損害、肺栓塞 溶血、再障溶血、再障 肌肉疾病肌肉疾病 皮肌炎、進行性肌營養(yǎng)不良、多發(fā)性肌炎皮肌炎、進行性肌營養(yǎng)不良、多發(fā)性肌炎 甲狀腺疾病甲狀腺疾病 劇烈運動劇烈運動 巨巨-AST血癥血癥 特點：特點：AST升高為主，升高為主，AST/ALT1，通常，通常5xULN，否則考慮肝臟累及，否則考慮肝臟累及， 通常合并通常合并LDH、CK等酶學改變等酶學改變孤立性肝源性轉氨酶升

4、高孤立性肝源性轉氨酶升高肝臟損害肝臟損害Isolated elevations of aminotransferases in the absence of increased bilirubin levels have not been linked clinically or histologically with evidence of acute or chronic liver injury.Am J Cardiol 2006;97suppl:77C81C)肝炎和肝功能不全癥象肝炎和肝功能不全癥象 臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)：納差、乏力、腹脹、惡心、吐瀉，黃疸、肝臟：納差、乏力、腹脹、惡心、吐

5、瀉，黃疸、肝臟腫大，甚至出現(xiàn)神經(jīng)精神癥狀腫大，甚至出現(xiàn)神經(jīng)精神癥狀 實驗室檢查實驗室檢查：肝臟貯備功能改變，如：肝臟貯備功能改變，如總膽紅素增高總膽紅素增高、凝血、凝血酶原時間延長、前白蛋白酶原時間延長、前白蛋白/ /白蛋白下降白蛋白下降 發(fā)熱、皮疹、嗜酸性粒細胞增多提示可能存在變態(tài)反應性發(fā)熱、皮疹、嗜酸性粒細胞增多提示可能存在變態(tài)反應性肝損害（藥物？）肝損害（藥物？）他汀誘導的肝酶異常的特點他汀誘導的肝酶異常的特點 他汀治療的共性特征：劑量依賴性他汀治療的共性特征：劑量依賴性 絕大多數(shù)轉氨酶升高絕大多數(shù)轉氨酶升高20%3xULN5xULN（PPP）0.5%ALT9xULN（PPP）0.2%他

6、汀引起肝酶升高的劑量依賴性他汀引起肝酶升高的劑量依賴性持續(xù)持續(xù)*ALT3xULN（%）00.51.01.52.02.53.0304050607020LDL-C降低幅度，降低幅度，(%)Atorvastatin(10-80mg/日日)Simvastatin(40-80mg/日日)Lovastatin(20-80mg/日日)* *持續(xù)：連續(xù)持續(xù)：連續(xù)2 2次次降低同樣幅度的LDL-C 水平，立普妥所用的劑量最小，導致肝酶升高的風險最低發(fā)生率發(fā)生率 10% , 18例例 10%)No Weight LossBefore Weight ReductionAfter Weight ReductionPr

7、esentationFollow-upALTPalmer,1990不明原因轉氨酶升高原因分析不明原因轉氨酶升高原因分析16%16%28%36%4%其他其他單純性脂肪肝單純性脂肪肝非特異性炎癥非特異性炎癥非酒精性脂肪性肝炎非酒精性脂肪性肝炎正常肝組織正常肝組織n=57高脂血癥患者肝酶異常的對策高脂血癥患者肝酶異常的對策 正確對待轉氨酶升高 警惕重癥肝炎/肝衰竭 加強代謝紊亂的控制 避免增加肝臟負擔，如戒酒、減肥 聯(lián)合使用保肝藥物，如易善復、水林佳、甘利欣 停用可疑損肝藥物他汀相關轉氨酶異常的處理他汀相關轉氨酶異常的處理 他汀所致無癥狀性轉氨酶增高他汀所致無癥狀性轉氨酶增高 輕度增加，無需停藥輕度

8、增加，無需停藥 半月內(nèi)持續(xù)兩次半月內(nèi)持續(xù)兩次 3xULN，減量或換藥，減量或換藥 出現(xiàn)肝功能不全癥象者出現(xiàn)肝功能不全癥象者 不管轉氨酶高低及其成因，均應立即停藥并轉肝病科處理不管轉氨酶高低及其成因，均應立即停藥并轉肝病科處理 其他原因所致肝酶異?；蚵曰顒有愿尾】衫^續(xù)使用他汀其他原因所致肝酶異?；蚵曰顒有愿尾】衫^續(xù)使用他汀 聯(lián)合使用保肝藥物可能有助于醫(yī)患溝通和減少醫(yī)療糾紛聯(lián)合使用保肝藥物可能有助于醫(yī)患溝通和減少醫(yī)療糾紛肝酶異?；颊吣芊袷褂盟「蚊府惓；颊吣芊袷褂盟〔幻髟蚋蚊府惓；颊咚“踩栽u估不明原因肝酶異?；颊咚“踩栽u估肝酶正常者服用他肝酶正常者服用他汀汀 (n=1437)肝酶升

9、高者服用他汀肝酶升高者服用他汀 (n=342)肝酶升高者未用他汀肝酶升高者未用他汀 (n=2245)肝酶輕中度升高肝酶輕中度升高1.7%4.7%6.4%P=0.002 P=0.2 肝酶嚴重升高肝酶嚴重升高0.2%0.6%0.4%P=0.6 P=0.6Chalasani N. Hepatology, 2005;41:690-695美國脂質協(xié)會他汀安全性評估建議美國脂質協(xié)會他汀安全性評估建議 下列哪些疾病為他汀治療的禁忌癥？下列哪些疾病為他汀治療的禁忌癥？ 慢性肝??？慢性肝??？ No, 2B； 代償期肝硬化？代償期肝硬化？ No, 3D； 失代償期肝硬化或急性肝衰？失代償期肝硬化或急性肝衰？Yes

10、, 2D NAFLD/NASH？ No,1B 代償期肝病患者服用他汀并不增加橫紋肌溶解的代償期肝病患者服用他汀并不增加橫紋肌溶解的危險性危險性Am J Cardiol 2006;97(suppl):77C-81C他汀在他汀在NAFLD治療中的應用治療中的應用NAFLD-當代醫(yī)學領域的新挑戰(zhàn)患病率高，新發(fā)病例不斷增加且呈低齡化趨勢，已成為慢患病率高，新發(fā)病例不斷增加且呈低齡化趨勢，已成為慢性肝病和肝酶異常的首要病因。性肝病和肝酶異常的首要病因。單純性脂肪肝可促進慢性肝炎進展；導致移植肝無功能；單純性脂肪肝可促進慢性肝炎進展；導致移植肝無功能；影響膽汁生成和膽囊動力。影響膽汁生成和膽囊動力。脂肪性

11、肝炎可致肝硬化、肝癌、肝衰和移植肝復發(fā)。脂肪性肝炎可致肝硬化、肝癌、肝衰和移植肝復發(fā)。脂肪肝可通過成脂性改變、加劇脂肪肝可通過成脂性改變、加劇IR，促進糖尿病和動脈粥，促進糖尿病和動脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展。樣硬化的發(fā)生和發(fā)展。NAFLD可使可使50歲以下患者壽命縮短歲以下患者壽命縮短4歲，歲，50歲以上者縮短歲以上者縮短10歲，死因主要為心腦血管事件而非肝硬化。歲，死因主要為心腦血管事件而非肝硬化。NAFLD的治療目標的治療目標 -中國脂肪肝防治指南中國脂肪肝防治指南2006鑒于NAFLD的主要死因為動脈硬化性血管事件和2型糖尿病，而肝病殘疾和死亡幾乎僅見于NASH并發(fā)肝硬化的患者。為此， 首

12、要目標：控制代謝紊亂，防治2型糖尿病和血管事件； 次要目標：逆轉肝細胞脂肪變，減少膽囊炎和膽結石的發(fā)生； 附加要求：防治NASH，阻止肝纖維化進展，減少肝硬化的發(fā)生。亞太地區(qū)亞太地區(qū)NAFLD的處理原則的處理原則2007年年 尋找并治療代謝紊亂，具體措施包括有效尋找并治療代謝紊亂，具體措施包括有效控制控制2型糖尿病患者的血糖和血脂，以及治型糖尿病患者的血糖和血脂，以及治療血脂紊亂。療血脂紊亂。 NAFLD患者使用他汀類藥物是安全的，患者使用他汀類藥物是安全的， 根根據(jù)需要可正常用于代謝綜合征患者的防治，據(jù)需要可正常用于代謝綜合征患者的防治，通常無需加強肝酶監(jiān)測。通常無需加強肝酶監(jiān)測。Chala

13、sani et al., Hepatology 2005APP-NAFLD，JGH，2007中國中國NAFLD診療指南：調脂藥物診療指南：調脂藥物參照參照IDF2005推薦代謝綜合癥的治療目標推薦代謝綜合癥的治療目標用藥目的用藥目的 ：防治心腦血管事件而非促進肝脂肪消退和降酶？：防治心腦血管事件而非促進肝脂肪消退和降酶？在治療原發(fā)疾病，控制飲食、增加運動在治療原發(fā)疾病，控制飲食、增加運動36月后月后 TC6.46mmol/L LDL-C4.16mmol/L HDL-C0.90mmol/L TG 2.26mmol/L 藥物選擇藥物選擇 他汀類（他汀類（II-2)：高：高LDL-C、低、低HDL-

14、C，如立普妥，如立普妥 貝特類（貝特類（II-2）：）：TG增高為主的混合性高脂血癥，如吉非羅齊增高為主的混合性高脂血癥，如吉非羅齊 普羅布考（普羅布考（II-1）：降脂兼胰島素增敏及抗氧化特性）：降脂兼胰島素增敏及抗氧化特性美國脂質協(xié)會他汀安全性評估建議美國脂質協(xié)會他汀安全性評估建議 Am J Cardiol 2006;97(suppl):77C-81C無需監(jiān)測肝功能，但是無需監(jiān)測肝功能，但是 需監(jiān)測肝炎的臨床癥狀：黃疸、不適、疲乏、無力等需監(jiān)測肝炎的臨床癥狀：黃疸、不適、疲乏、無力等 考慮用總膽紅素及其分類，而非單純轉氨酶反映肝功能考慮用總膽紅素及其分類，而非單純轉氨酶反映肝功能 如發(fā)現(xiàn)明

15、顯肝臟損傷的客觀證據(jù)，立即停用他汀如發(fā)現(xiàn)明顯肝臟損傷的客觀證據(jù)，立即停用他汀 如果治療期間，如果治療期間， ALT 或或 AST 在在 1-3倍倍ULN之間，不必停之間，不必停用他汀用他汀 如果治療期間，如果治療期間，ALT或或 AST 超過超過3 倍倍ULN (120U/L)，隨，隨訪病人并重復這種測試，如仍持續(xù)高于此值且無其他原因訪病人并重復這種測試，如仍持續(xù)高于此值且無其他原因可供解釋可供解釋,需停用他汀需停用他汀 慢性肝病、慢性肝病、NAFLD/NASH以及代償期肝硬化患者，可安以及代償期肝硬化患者，可安全的接受他汀治療全的接受他汀治療McKenney JM et al. Am J C

16、ardiol. 2006;97:89C-94C他汀治療過程中的監(jiān)測他汀治療過程中的監(jiān)測-國外國外n 肝臟安全性檢查：肝臟安全性檢查：基線檢查：開始治療前復查：開始治療后12周或劑量增加后12周沒有科學依據(jù)支持長期監(jiān)測的沒有科學依據(jù)支持長期監(jiān)測的必要性，因為肝酶監(jiān)測并不能必要性，因為肝酶監(jiān)測并不能提供臨床益處，反而有可能造提供臨床益處，反而有可能造成不適當?shù)耐Ｋ幉⒃黾淤M用成不適當?shù)耐Ｋ幉⒃黾淤M用Am J Cardiol 2006;97suppl:77C81CAm J Cardiol 2006;97suppl:89C94C1.開始藥物治療時開始藥物治療時 血脂、安全性檢查血脂、安全性檢查(肌酶、肝酶等肌酶、肝酶等)達標、安全達標、安全未達標未達標6-12月復查月復查調整劑量調整劑量 達標、安全達標、安全2. 48周復查周復查 6-12月復查月復查中國成人血脂異常防治指南（2006修訂版草案）他汀治療過程中的監(jiān)測他汀治療過程中的監(jiān)測-中國中國總總 結結 目前市場上的他汀，總體是安全的，且耐受性良好。綜合目前市場上的他汀，總體是安全的，且耐受性良好。綜合已有證據(jù)，支持他汀是對肝臟安全的