DPP-4抑制劑的分子結(jié)構(gòu)差異及PKPD特點 (1)

1、DPP-4抑制劑的分子結(jié)構(gòu)差異及PK/PD特點目錄2DPP-4抑制劑的藥代動力學(xué)特點DPP-4抑制劑的藥效學(xué)特點 Deacon CF, et al. Diabetes Obes Metab. 2011 Jan;13(1):7-18.利格列汀阿格列汀不同DPP-4抑制劑的分子結(jié)構(gòu)西格列汀維格列汀沙格列汀擬肽類：基于DPP-4的天然底物GLP-1的N端結(jié)構(gòu)片段為化學(xué)模擬對象來進(jìn)行藥物設(shè)計非擬肽類：不專門針對DPP-4的天然底物GLP-1的N端結(jié)構(gòu)片段為化學(xué)模擬對象來進(jìn)行藥物設(shè)計阿格列?。夯赟BDD技術(shù)的化學(xué)結(jié)構(gòu)優(yōu)化過程Feng J. J Med Chem. 2007 May 17;50(10):

2、2297-300. 氟衍生物阿格列汀鹵代反應(yīng)替換母核喹唑酮衍生物利用高通量篩選和骨架遷越技術(shù)得到喹唑酮衍生物喹唑酮骨架產(chǎn)生的活性DPP4抑 制 劑 極 低 濃 度 即 會 抑 制CYP3A4和阻斷hERG通道鹵代反應(yīng)生成氟衍生物，延長半衰期換用尿嘧啶為母核，簡化結(jié)構(gòu)得到阿格列汀PK/PD改善：實現(xiàn)低nmol的結(jié)合親和力，IC501400010000選擇性抑制DPP4超過FAP的倍數(shù)5550300140001400087857575NA口服生物利用度8785757030tmax(h)1-41-2Sax:2活性產(chǎn)物:41-21.5Vss(L)198711513001110蛋白結(jié)合率（%）389.3

3、102070t1/2(h)8-14(12.4)2-3Sax:2.5活性產(chǎn)物:3.121.4120腎臟排泄(%)87(80%原型)85(21-33%原型)75(24%原型;36%活性產(chǎn)物)76(95%原型)5阿格列汀藥代動力學(xué)特點1.Baetta R, et al. Drugs 2011; 71 (11): 1441-1467.2.阿格列汀說明書參數(shù)阿格列汀吸收百分?jǐn)?shù)（%）75達(dá)最大血藥濃度時間(h)1-2平均穩(wěn)態(tài)分布容積(L)300血漿蛋白結(jié)合率(%)20CYP代謝很少t1/2(h)21.4腎清除率(L/hr)9.6糞便排泄(%)13(88%原型)肝臟排泄(%)13腎臟排泄(%)76(95%原

4、型)西格列汀維格列汀沙格列汀阿格列汀利格列汀CYP代謝少量（CYP3A4和CYP2C8）少量（約55%經(jīng)非CYP途徑水解代謝，LAY151）CYP3A4/5很少代謝很少代謝藥物相互作用無無與強(qiáng)效CYP3A4/5抑制劑合用時2.5mg/d無不建議與CYP3A4或P-gp*誘導(dǎo)劑合用DPP-4抑制劑的藥物相互作用少各產(chǎn)品說明書*P-gp：P-糖蛋白,是一類能量依賴性的轉(zhuǎn)運蛋白，參與藥物和內(nèi)、外源毒素的吸收、分布和排泄，行使解毒和防御保護(hù)的功能西格列汀維格列汀沙格列汀阿格列汀利格列汀肝功能不全患者中暴露量（。，*）輕度降低20%升高1.1倍降低25%中度升高21%降低8%升高1.4倍降低10%降低1

5、4%重度升高22%升高1.8倍降低23%肝功能不全輕度不推薦中度不推薦重度不推薦不推薦不推薦不推薦肝功能不全患者不推薦使用維格列汀各產(chǎn)品說明書維格列汀，有研究顯示100mg QD給藥時轉(zhuǎn)氨酶升高（ALT或AST正常值上限3倍）*AUC：血藥濃度-時間曲線下面積，反映進(jìn)入人體循環(huán)藥物的相對量。腎功能不全患者可安全使用DPP-4抑制劑1. Baetta R, et al. Drugs.2011; 71 (11): 1441-1467.2. 各產(chǎn)品說明書西格列汀維格列汀沙格列汀阿格列汀利格列汀腎排泄(%)878575765%原型80%21-33%24%95%腎功能不全輕度中度不推薦重度不推薦調(diào)整劑量

6、輕度無需調(diào)整無需調(diào)整無需調(diào)整無需調(diào)整無需調(diào)整中度50mg qd2.5mg qd12.5mg qd重度25mg qd2.5mg qd6.25mg qd目錄17DPP-4抑制劑的分子結(jié)構(gòu)和特點DPP-4抑制劑的藥代動力學(xué)特點RA DeFronzo, et al. Clin Ther.2008;30:499-512.081624324048566472-20020406080100給藥后時間 (h)血漿DPP-4的抑制(%)一項隨機(jī)、雙盲、平行、安慰劑對照、多劑量研究, 54例T2DM患者隨機(jī)接受安慰劑(n=11)或阿格列汀25 mg(n=15), 100 mg(n=14), 400 mg(n=14

7、) QD, 治療14天后, 評價阿格列汀的藥代動力學(xué)、藥效學(xué)和耐受性。阿格列汀能夠在24小時內(nèi)達(dá)到并且維持80%的DPP4抑制作用安慰劑25mg100mg400mgDeacon CF. et al. Diabetes Obes Metab. 2011 Jan;13(1):7-18.He YL,et al. J Clin Pharmacol. 2007 May;47(5):633-41.Boulton DW, et al. Diabetes 2007; 56(Suppl. 1): A161.一項隨機(jī)、開放、安慰劑對照、7階段交叉研究，在16名2型糖尿病患者中給予維格列汀(10400mg)QD后進(jìn)

8、行口服糖耐量試驗，觀察維格列汀的劑量依賴性作用維格列汀100mg QD給藥后24小時DPP-4活性抑制率達(dá)35%一項隨機(jī)、雙盲、連續(xù)、多劑量研究，T2DM(A1C: 6.5-9.5%)接受沙格列汀2.5, 5, 15, 30, 50 mg或安慰劑QD治療(每劑量組n=8)，治療14天評估沙格列汀的安全性與耐受性沙格列汀5mg QD給藥后24小時DPP-4活性抑制率接近80%維格列汀和沙格列汀對DPP-4的抑制100806040200-2004812162024給藥后時間(h)血漿DPP-4抑制(%)安慰劑維格列汀50mg維格列汀100mg100806040200-2004812162024給藥

9、后時間(h)血漿DPP-4抑制(%)安慰劑沙格列汀5mgDeacon CF. et al. Diabetes Obes Metab. 2011 Jan;13(1):7-18. Bergman AJ,et al. Clin Ther. 2006 Jan;28(1):55-72.Heise T,et al. Diabetes Obes Metab. 2009 Aug;11(8):786-94. 一項隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照研究，70例健康志愿者接受多種劑量西格列汀或安慰劑，評估西格列汀的藥代動力學(xué)、藥效學(xué)和安全性。西格列汀100mg QD給藥后24小時DPP-4抑制率為88.6%一項隨機(jī)、雙盲、安慰

10、劑對照研究。47例T2DM患者接受利格列汀1mg、2.5mg、5mg、10mg或安慰劑治療28天，評估利格列汀的藥代藥動特性等利格列汀10mg QD給藥后24小時DPP-4抑制率為88%西格列汀和利格列汀對DPP-4的抑制100806040200-2004812162024給藥后時間(h)血漿DPP-4抑制(%)10080604020001224100 300 5007008009001000血漿DPP-4抑制(%)給藥后時間(h)安慰劑利格列汀2.5mg利格列汀5mg利格列汀10mg安慰劑西格列汀100mgKapoor S, et al. Diabetalogia 2012;55(4);91

11、5-925.*p0.05 *p0.01 *p0.001 與安慰劑比較阿格列汀25mg n=25安慰劑 n=24-101234567802468101214時間（h）GLP-1 (pmol/L)*-10123456780510152025胰高糖素（ng/L）時間（h）*一項為期16周的隨機(jī)雙盲安慰劑對照研究，共70例T2DM患者接受阿格列汀吡格列酮或安慰劑治療，患者分為三組：阿格列?。∟=25），阿格列汀+吡格列酮（N=21），安慰劑（N=24），評估阿格列汀對血脂等參數(shù)的改變情況。阿格列汀顯著增加餐后GLP-1水平的同時顯著降低胰高糖素水平Balas B, et al. J Clin Endo

12、crinol Metab. 2007; 92: 12491255Henry RR,et al. Diabetes Obes Metab. 2011 Sep;13(9):850-8.一項隨機(jī)、雙盲研究。入選16名2型糖尿病患者，在不同日給予單劑口服維格列汀100 mg或安慰劑，監(jiān)測GLP-1 水平。一項為期12周的隨機(jī)、雙盲、安慰劑平行對照研究，36例T2DM患者，隨機(jī)接受沙格列汀5mg或安慰劑治療，評估胰島素等分泌情況。維格列汀和沙格列汀增加餐后GLP-1水平沙格列汀5mg安慰劑543210180 210 240 270 300360420480時間（min）GLP-1(pmol/L)治療12

13、周維格列汀100mg安慰劑2016128405PM8PM11PM2AM5AM8AMGLP-1(pmol/L)時間* * *p0.05進(jìn)餐口服75mg葡萄糖Bock G,et al. Clin Endocrinol (Oxf). 2010 Aug;73(2):189-96.Rauch T,et al. Diabetes Ther. 2012 Nov;3(1):10一項隨機(jī)、雙盲、安慰劑平行對照研究，22例IFG患者接受標(biāo)準(zhǔn)晚餐后于次日早餐前隨機(jī)接受西格列汀100mg或安慰劑治療，評估胰島素、GLP-1等變化情況。一項多中心、隨機(jī)、雙盲、IIA期研究，80例T2DM患者接受利格列汀5mg或安慰劑治

14、療，在糖耐量試驗后通過高糖鉗夾評估胰島素、GLP-1等變化情況西格列汀和利格列汀增加餐后GLP-1水平西格列汀100mg安慰劑840-60060120180240300360GLP-1(pmol/L)時間(分鐘)治療8周進(jìn)餐利格列汀5mg安慰劑30252015105000.51.01.52.02.53.0時間(小時)GLP-1(pmol/L)治療28天進(jìn)餐Baetta R, et al. Drugs 2011; 71 (11): 1441-1467DPP-4抑制劑藥效學(xué)特點的比較參數(shù)西格列汀維格列汀沙格列汀阿格列汀利格列汀給藥劑量100 mg od50 mg bid 5 mg od25 mg

15、od5mg od體外DPP4抑制濃度(nmol/L)IC50：19IC50：62IC50：50IC50：24IC50：1DPP4選擇性選擇性抑制DPP4超過DPP-8/9的倍數(shù)26001001001400010000選擇性抑制DPP4超過FAP的倍數(shù)5550300400014000100對血漿DPP4活性功效(多劑量給藥)在100mg od劑量下經(jīng)過24小時抑制率80%在50mg bid劑量下經(jīng)過24小時抑制率80%在5mg bid劑量下經(jīng)過24小時抑制率70%在25mg od劑量下經(jīng)過24小時抑制率80%在5mg od劑量下經(jīng)過24小時抑制率80%對活性GLP-1水平的功效100mg od增

16、加2倍50mg bid增加3倍2.5mg od增加1.5-3倍25mg (單劑口服)增加2-3倍25mg (單劑口服)增加4倍Messori A,et al. Diabetes Ther. 2014 Jun;5(1):341-4.一項基于系統(tǒng)性綜述進(jìn)行治療等效性分析的研究，旨在評估不同DPP-4抑制劑單藥或聯(lián)用二甲雙胍治療2型糖尿病的等效性。研究終點是HbA1c自基線改變值。阿格列汀利格列汀沙格列汀西格列汀維格列汀-1-0.25-0.75-1.500.25-1.250.75-0.50.51相對治療效果HbA1c(%)DPP-4抑制劑更好安慰劑更好單藥治療單藥治療，阿格列汀療效與利格列汀、西格列

17、汀和維格列汀等效，沙格列汀未滿足等效標(biāo)準(zhǔn)Messori A,et al. Diabetes Ther. 2014 Jun;5(1):341-4.一項基于系統(tǒng)性綜述進(jìn)行治療等效性分析的研究，旨在評估不同DPP-4抑制劑單藥或聯(lián)用二甲雙胍治療2型糖尿病的等效性。研究終點是HbA1c自基線改變值。阿格列汀利格列汀沙格列汀西格列汀維格列汀-1-0.25-0.75-1.500.25-1.250.75-0.50.51相對治療效果HbA1c(%)DPP-4抑制劑更好安慰劑更好與二甲雙胍聯(lián)合治療聯(lián)合二甲雙胍治療，阿格列汀的優(yōu)效性不能排除不同DPP-4抑制劑對于低血糖和體重作用相似1.Gooen K , et al. Diabetes Obes Metab.2012 Dec;14(12):1061-72. 2.Aroda VR , et al. Clin Ther.2012 Jun;34(6):1247-1258.e22.西格列汀維格列汀沙格列汀阿格列汀-1.0 -0.5 0.0 0.5-0.29-0.61,0.03-0.16-0.92,0.60-0.64-1.11,-0.16-0.30-0.90,0.30體重變化（kg）亞組試驗組事